CC BY
76
УДК 616.858-092-056.7 КАРАБАНЬ Н.В.
ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева» НАМН Украины, г. Киев
РОЛЬ ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
Резюме. Обследовано 342 пациента с болезнью Паркинсона (БП) в возрасте 50—70лет с длительностью заболевания от 3 до 15 лет и 74 клинически здоровых родственника в возрасте до 45 лет. При клинико-генеалогическом анализе 52 семей больных БП установлены аутосомно-доминантный (76,6 % случаев) и аутосомно-рецессивный (23,4% случаев) типы наследования заболевания. Нейрофизиологическим критерием определения вероятности наследования БП от пробандов к родственникам 1-й степени родства является ЭМГ-диагностика, согласно которой происходит наследование экстрапирамидного типа нарушений центрального супраспинального контроля мышечного тонуса в 48% случаев, что может рассматриваться как фактор риска развития БП. У клинически здоровых соблизнецов регистрируются ЭМГ-признаки экстрапирамидной недостаточности, совпадающей со сторонностью гемисиндрома паркинсонизма у больного близнеца.
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ /ORIGINAL RESEARCHES/
Патогенез болезни Паркинсона (БП), как и других нейродегенеративных заболеваний, обусловлен комплексом патологических процессов, включающих митохондриальную дисфункцию, оксидативный и про-теолитический стрессы, локальное воспаление, апоптоз. Эти процессы могут быть детерминированы различными генетическими, внешнесредовыми, а также возрастными инволютивными факторами и их взаимодействием [12, 26].
В настоящее время существует несколько точек зрения относительно генетической предрасположенности к возникновению болезни Паркинсона. Эпидемиологические данные показали вдвое большую вероятность получить это заболевание у родственников первой степени родства по сравнению с контролем. В проспективном исследовании 211 пациентов с БП отмечено семейное наследование заболевания в 22 % случаев. Если наличие семейных кластеров можно объяснить проживанием родственников в одной и той же среде, то у некоторых из них прослеживается аутосомно-доминантный тип наследования заболевания с мутацией в гене а-синуклеина, вызывающей БП [1].
Для определения генетического вклада в БП были широко использованы исследования близнецов [2, 6], при этом W.J. Johnson и соавт. [2] отметили противоречивость результатов исследований генетической предрасположенности к БП. Так, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с применением поглощения меченой 18Б-флуородопы в путамене у 16 асимптомных близнецов с БП продемонстрировала уровни конкордантности дефицита дофамина в 45 % для монозиготных близнецов и в 29 % — для дизиготных близнецов, что значительно
выше показателей, определяемых при клиническом исследовании (8 и 5 % соответственно). У всех асимптомных близнецов отмечено достоверное снижение поглощения меченой флуородопы в стриатуме при ПЭТ-исследовании. Эти противоречивые результаты показывают необходимость дополнительных клинических обследований близнецов для сравнительного определения относительного вклада генов и факторов среды в развитие спорадической БП [3].
Близнецовые и семейные исследования основывались на определении связи заболевания с наследственностью лишь на основе анамнеза и не дифференцировали БП от симптоматического паркинсонизма. ПЭТ-исследование поглощения 18Б-флуородопы в семи генетически не связанных между собой семьях, в которых было двое больных БП, продемонстрировало снижение поглощения флуородопы в путамене у 8 из 32 (25 %) клинически бессимптомных членов семей [4]. Таким образом, снижение выраженности симптоматики при болезни с более поздним началом может маскировать существующую генетическую предрасположенность к БП.
При болезни Паркинсона положительный семейный анамнез выявляется у 10—15 % больных [5], однако абсолютное большинство случаев БП являются спорадическими. У этих больных заболевание имеет мультифакториальную природу и является результатом взаимодействия разнообразных генетических и средовых факторов. Имеющаяся генетическая предрасположенность к БП определяется совокупным действием ряда генов, контролирующих активность дофаминергической трансмиссии, процессы детоксикации и клеточной энергетики [6]. Вклад этих генов, детерминирующих опреде-
ленный метаболический фон у близких родственников, а также сходный характер разнообразных экзогенных воздействий у членов одной семьи лежат в основе нередко наблюдающегося накопления повторных случаев БП в обследуемых семьях. Подтверждением этому являются результаты эпидемиологических исследований, показавших, что родственники больных с данным заболеванием имеют увеличенный, в среднем в 2—7 раз, риск развития БП по сравнению с контрольной группой [7], причем более высокий риск выявлен для родственников больных с ранним началом болезни.
В литературе описано небольшое число семей, в которых классическая БП с тельцами Леви, подтвержденная на секции, наблюдалась у ряда родственников из нескольких поколений и наследовалась как моногенный менделевский признак. В большинстве таких описанных родословных отмечен аутосомно-доминантный тип наследования [5, 6, 8]. Несмотря на большую редкость таких наследственных случаев БП, именно они благодаря современным ДНК-технологиям стали основным объектом исследования, позволившим идентифицировать ключевые молекулярные механизмы патогенеза БП, применяемые как для семейных, так и для спорадических случаев заболевания.
Генетические локусы семейных форм БП весьма многообразны, но на сегодняшний день наиболее изученными являются 6 генетических вариантов первичного паркинсонизма (табл. 1).
РЛЯХ1 (а-синуклеин). Альфа-синуклеин представляет собой высококонсервативный компактный мономерный белок, практически не имеющий вторичной структуры. Он является пресинаптическим белком, который связан с везикулярными и мембранными структурами и, предположительно, играет роль в синаптическом везикулярном транспорте, хранении и компартаментализации нейро-трансмиттеров [10, 11]. В единичных семьях описаны 3 точковые миссенс-мутации в гене а-синуклеина, однако чаще при РЛКК1-форме БП (а также в части случаев болезни диффузных телец Леви) встречается полная мультипликация соответствующей области хромосомы 4q21 [9]. Белок а-синуклеин имеет повышенную склонность к агрегации, а в фибриллярном полимеризованном виде он является основным компонентом телец Леви [12, 13]. В настоящее время а-синуклеин рассматривается в качестве ключевого молекулярного маркера патологии нейронов и модулятора процессов нейродегенерации паркинсоновского типа.
РЛЯХ2 (паркин). Мутации в гене паркина являются наиболее частой причиной раннего (в том числе ювениль-ного) аутосомно-рецессивного паркинсонизма — более 50 % семейных и около 15 % спорадических случаев с ранним началом симптомов [10, 11]. Высказывается предположение, что носительство мутаций паркина даже в гетерозиготном состоянии может являться значимым (хотя и не абсолютным) фактором риска развития БП [11,
Таблица 1. Идентифицированные гены БП
Локус (форма семейной БП) Тип наследования Хромосома Ген Характеристика белка
PARK1 и PARK4* АД 4q21 а-синуклеин Пресинаптический белок, основной компонент телец Леви
PARK2 АР 6q25.2-27 Паркин Убиквитин-Е3-лигаза
PARK3 АД 2p13 ? ?
PARK5 АД 4p14 UCH-L1 Убиквитин-С-концевая гидролаза
PARK6 АР 1p35-36 PINK1 Митохондриальная киназа
PARK7 АР 1p36 DJ-1 Митохондриальный шаперон, антиоксидант
PARK8 АД 12p11.2 LRRK2 Протеинкиназа смешанного типа
PARK9 АР 1p36 ATP13A2 ?
PARK10 АД 1p32 ? ?
PARK11 АД 2q36-37 ? ?
PARK12 ХС Xq21-25 ? ?
PARK13 ? 2p12 HTRA2 Митохондриальная сериновая протеаза
GBA** ? 1q21 Глюкоцере-брозидаза Лизосомальный фермент
NURR1** ? 22q22-23 NR4A2 (NURR1) Ядерный рецептор
SNCAIP** ? 5q23 Синфилин-1 Взаимодействует с а-синуклеином, входит в состав телец Леви
Примечания: * — форма PARK1 обусловлена точковыми мутациями в гене a-синуклеина, а форма PARK4 — мультипликациями того же гена; ** — гены предрасположенности к поздней (спорадической) форме болезни; АД — аутосомно-доминантный тип наследования; АР — аутосомно-рецессивный; Хс — Х-сцепленный (цит. по: Молекулярные основы болезни Паркинсона //Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей, по материалам I Национального конгресса, Москва, 22-23 сентября, 2008. — С. 8-17).
14]. Паркин представляет собой убиквитин-протеинли-газу типа Е3, функция которой заключается в доставке аномально конформированных белков в протеасомный комплекс для последующего расщепления [12]. Именно с утратой убиквитин-лигазной активности связывают развитие аутосомно-рецессивной РЛКК2-формы первичного паркинсонизма.
PARK6 (PINK1). Данная форма аутосомно-рецессив-ного паркинсонизма обусловливает от 1 до 9 % всех случаев паркинсонизма с ранним началом симптомов [15].
PARK7(DJ-1). PARKJ-форма аутосомно-рецессивного паркинсонизма является редкостью: около 1—2 % случаев ранней БП вызваны мутациями данного гена [16]. Белок DJ-1 эволюционно консервативен, локализован в митохондриях и обладает предположительно активностью антиоксиданта (работающего по принципу «сборщика» реактивных форм кислорода), транскрипционного коак-тиватора и митохондриального шаперона [17].
PARK8 (LRRK2). Данный ген связан с аутосомно-до-минантной формой паркинсонизма, его пенетрантность составляет около 40 %. Ген LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) имеет чрезвычайно большое значение в развитии БП в общей популяции. Показано, что те или иные мутации в нем обусловливают 1—7 % всех спорадических и семейных случаев БП в европейских популяциях и 20—40 % — в некоторых популяциях ближневосточно-сре-диземноморского региона [18—20]. Спектр PARO-ассоци-ированных фенотипов весьма широк — от типичной поздней БП с тельцами Леви до атипичных вариантов синуклеин- и таупатологии.
Ген GBA. Данный ген кодирует лизосомальный фермент глюкоцереброзидазу и традиционно связывается с развитием хорошо известной аутосомно-рецессивной формы лизосомной болезни накопления — болезни Гоше. Однако значительно позже было установлено, что в семьях, отягощенных болезнью Гоше, достоверно чаще по сравнению с общей популяцией обнаруживаются случаи БП [21]. Дальнейший анализ подтвердил связь гетерозиготного носительства мутаций в гене GBA с высоким риском развития различных вариантов синуклеинопа-тий — классической БП и деменции с тельцами Леви [11].
Если близнецовые исследования не ответили на вопросы об относительном влиянии генов и среды на развитие спорадической БП, то некоторое увеличение риска заболеваемости в семьях указывает на сложное полигенное наследование. Трудно быть уверенным в генетическом влиянии на развитие БП у больных с поздним началом, однако возможно, что несколько функциональных полиморфных генов, действующих совместно, создают предрасположенность к этому заболеванию. Роль средовых и генетических влияний в патогенезе БП заключается в том, что в результате первичного воздействия определенных средовых токсинов изменения нескольких полиморфных генов вторично повышают риск дегенерации ДА-нейронов [8, 22].
В молекулярных механизмах БП значительную роль играет нарушение системы контроля за биогенезом, пространственной организацией и биодеградацией ней-рональных белков [12]. При этом ключевая роль отво-
дится а-синуклеину, патологическая агрегация которого в виде фибриллярных структур является первым этапом формирования в дегенерирующих нейронах телец Леви.
Согласно современным представлениям, агрегированный а-синуклеин является прямым медиатором нейротоксичности в дофаминергических нейронах [23].
Эта нейротоксичность реализуется за счет различных механизмов: индукции свободнорадикальных реакций, блока везикулярного транспорта из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи, активации стрессовых протеинкиназ и процессов апоптоза, микроглии, нарушения взаимодействия аномального а-синуклеина с его естественными белковыми «партнерами» — синфили-ном-1, актином, тубулином, ГФДГ и др. [24].
Понимая всю сложность проблемы изучения роли наследственного фактора в генезе БП, мы ограничили свои исследования клинико-генеалогическим и ЭМГ-анализом типов наследования БП у больных среднего и пожилого возраста, находящихся на диспансерном наблюдении в Отделе клинической физиологии патологии экстрапирамидной нервной системы Института геронтологии НАМН Украины.
Для этого были поставлены следующие задачи: 1) уточнить наличие наследственного фактора в возникновении БП; 2) установить тип наследования в семейных случаях заболевания; 3) провести анализ внутрисемейных клинических особенностей БП; 4) показать диагностические возможности ЭМГ у лиц из группы риска.
Обследуемые и методы. Проведено клинико-электро-миографическое обследование 342 пациентов с БП в возрасте 50—70 лет с длительностью заболевания от 3 до 15 лет и 74 клинически здоровых родственников в возрасте от 23 до 45 лет, а также клинико-генеалогическое наследование БП в 52 семьях больных и у 67 их родственников.
Биоэлектрическая активность мышц регистрировалась на 4-канальном электромиографе Medicor MG 440 при полосе пропускания 10 Гц — 10 кГц. Через анало-гово-цифровой преобразователь сигналы поступали в компьютер IBM PC и записывались на жесткий диск при частоте выборки по каждому каналу 1000 Гц и длительности каждой записи 10 с. Записывали поверхностную ЭМГ m. biceps brachii и m. triceps brachii с помощью биполярных электродов (0,5 х 1,0 см2) с постоянным межэлектродным расстоянием 1,5 с. Регистрировали состояние мышц в покое, при синергических изменениях мышечного тонуса, произвольных максимальных по силе сокращениях исследуемых мышц в пробах со сгибанием и разгибанием. Определялись тип ЭМГ, частота (Гц) и амплитуда (мкВ) колебаний. При оценке типологических особенностей общей структуры ЭМГ использовали классификацию Ю.С. Юсевич (1972). Повышение амплитуды токов в покое выше 10,5 мкВ и появление залповой активности на ЭМГ (III тип по Юсевич) относили к признакам экстрапирамидной недостаточности.
Результаты и обсуждение. Проведено клинико-генеалогическое обследование 52 семей, в которых обнаружена БП у пробандов, что позволило составить их общую характеристику (табл. 2). Установлено, что у пробандов равномерно встречаются случаи аутосомно-
Таблица 2. Распределение больных БП и их родственников по возрасту
Обследованные Возраст, годы Всего
< 45 лет 51-60 61-70 > 70
Пробанды 8 11 21 12 52
Родственники 38 17 12 - 67
доминантного наследования и спорадических случаев возникновения заболевания.
У больных с аутосомно-доминантным типом наследования БП, как правило, отмечалось более молодое начало болезни, преобладание акинетико-ригидного синдрома, что считается клинически и прогностически более неблагоприятным. У родственников больных БП при обоих типах наследования клинически определялись отдельные признаки ЭПН и в нескольких случаях — болезнь Паркинсона.
ЭМГ-диагностика выявила преобладание I—III типа биоэлектрической активности мышц, который в нейрофизиологической литературе рассматривается как условно-экстрапирамидный [25, 26].
Большинство обследованных больных были в возрасте от 50 до 70 лет (табл. 2). Длительность заболевания у пробандов колебалась от 3 до 15 лет, в то время как преобладающее количество обследованных родственников (38 чел., 56,7 %) было в возрасте до 45 лет, т.е. моложе возраста типичного начала БП.
При аутосомно-доминантном типе наследования БП наследовалась пробандом-мужчиной от матери, а у про-банда-женщины — от отца.
Под нашим наблюдением находились 4 семьи, в которых муж и жена независимо друг от друга заболели БП в пожилом возрасте. При клинико-генеалогическом обследовании их детей в 42 % наблюдений отмечены отдельные симптомы экстрапирамидной недостаточности, такие как мелкоамплитудный гемитремор покоя и легкая ригидность, совпадающие по сторонности проявления с подобными симптомами у больных родителей-пробандов.
Особый интерес представляют генетически детерминированные случаи БП у близнецов. Впервые на эти признаки обратил внимание D. Brooks [3], который показал, что ПЭТ, проведенная у 16 асимптомных соблизнецов больных БП, выявила уменьшение поглощения меченой 18Б-флуородопы в путамене на 45 % в группе монозиготных и на 29 % — в группе дизиготных близнецов. Эти данные с высокой степенью доказательности свидетельствуют о значении генетического фактора в генезе БП.
Мы имели уникальную возможность наблюдать клинические проявления БП у 2 пар монозиготных близнецов. В качестве иллюстрации приводим клинические описания этих случаев и записи ЭМГ у больных БП и практически здоровых соблизнецов.
Сестры-близнецы К., 1931 г.р., история болезни № 37471. Анамнез заболевания у сестры Л.Д. в течение 9 лет. В неврологическом статусе преобладает дрожательно-аки-нетико-ригидный синдром 2,0 ст. (по Хен — Яру), правосторонний гемитип. Заболевание медленно прогрессировало, ввиду чего заместительную терапию леводопасодержащими
а б
m.biceps dextr. wwn^wW ».■■ ■>■■-.
т.triceps dextr. ¿WtfMfiNbtf^ ЯЛШШШШ
5 мсек =|'J мкВ
m.biceps sin. //fi !| fli Ц fr |n H......
ЭМГ покоя
б
» 41И
|5мсек| J300 мкВ ......
ЭМГ активного мышечного усилия
Рисунок 1. ЭМГ сестер-близнецов К., 1931 года рождения, ист. болезни № 37471: а — больная БП; б — асимптомная соблизнец
препаратами больная стала принимать только в последние 2 года. Соблизнец РД. практически здорова, работает врачом-педиатром. Обе сестры происходят из рода долгожителей: отец умер в 92 года, у него дрожали руки; мать умерла в 89 лет. У тети по отцу также дрожали руки. Проведенное ЭМГ-исследование показало (рис. 1) наличие залповой активности у здоровой сестры как в фоновой записи, так и при ЭМГ активного мышечного усилия.
Братья-близнецы Я., 1946 г.р., история болезни № 53419. Анамнез болезни у брата Д.А. в течение двух лет: заболевание началось со скованности в правой руке, которая значительно усилилась после перенесенного стресса. В неврологическом статусе доминировали акинетико-ригидный правосторонний гемитип 1,5 стадии (по Хен — Яру), начальные нарушения фонации, выраженная гипомимия. Соблизнец В.А. практически здоров, работает мастером на заводе. Дети обоих близнецов здоровы, от ЭМГ-обследования отказались по этическим причинам. У матери этих братьев-близнецов дрожали руки, умерла в 90 лет от сердечной недостаточности. На ЭМГ у здорового соблизнеца выраженная залповая активность, характерная для III типа, усиливающаяся при ближних и дальних синергиях (рис. 2).
Следует полагать, что ЭМГ в этих случаях явилась высокоинформативным методом диагностики БП и латентной экстрапирамидной недостаточности (ЭПН).
ЭМГ в диагностике наследственной предрасположенности к БП. Известно, что по мере старения
нических и начальных проявлений заболевания. Установлено, что ЭМГ при БП характеризуется высоковольтными колебаниями биопотенциалов мышц в покое по типу залпов (залповая активность). Этот вид ЭМГ-активности определяется как III тип по Ю.С. Юсевич. ЭМГ III типа регистрируется в 17,3 и 26,2 % случаев и у клинически здоровых людей среднего и пожилого возраста, что может отражать наличие скрытой ЭПН, которую можно рассматривать как фактор риска развития БП [26].
Установлено, что при регистрации поверхностной ЭМГ в состоянии покоя у всех клинически здоровых лиц независимо от возраста наблюдается I тип ЭМГ К наиболее характерным изменениям ЭМГ при БП относят высокий уровень биоэлектрической активности мышц в покое и залповую активность, соответствующую ритму дрожания [25]. Длительность залпов обычно колеблется от 40—160 мс, а амплитуда их была в пределах 50—250 мкВ, что в 3—4 раза превышает норму.
Отдавая должное приведенным данным литературы о структуре и генезе ЭМГ-изменений при старении и паркинсонизме, мы поставили перед собой задачу показать возможность применения ЭМГ в качестве одного из диагностических критериев для определения возможности наследования экстрапирамидного типа нарушений центрального супраспинального контроля мышечного тонуса от пробанда к родственникам. Получена качественная характеристика типов ЭМГ (формирование которой отражает структурные основы биоэлектрической активности мышц) у 342 больных БП и 74 их клинически здоровых родственников (табл. 3). Обнаружено, что у 48 % родственников больных обнаружен III тип ЭМГ, что можно рассматривать как проявление генетически детерминированной ЭПН, являющейся фактором риска развития паркинсонизма.
Таблица 3. Представленность типов ЭМГ-активности (% случаев) у больных БП и их родственников
Группы больных Функциональные ЭМГ-пробы
Состояние покоя Максимальное разгибание предплечья Максимальное сгибание предплечья
1 тип 1-111 тип Ill тип I тип I-III тип Ill тип I тип I-III тип III тип
1 — больные БП 1,0-2,0 стадии (n = 175) 42,1 ± 2,3 - 57,9 ± 2,8 10,4 ± 0,8 22,2 ± 2,1 67,4 ± 3,2 9,8 ± 0,7 24,1 ± 1,8 74,1 ± 4,4
II — больные БП 2,5-3,0 стадии (n = 167) 12,3 ± 0,7 - 87,7 ± 4,1 4,8 ± 0,6 6,5 ± 0,3 88,7 ± 4,8 5,4 ± 0,6 6,5 ± 0,3 88,1 ± 5,2
III — родственники с ЭПН (n = 74) 79,5 ± 3,6 20,5 ± 1,8 - 42,6 ± 2,2 57,8 ± 2,7 - 37,2 ± 1,9 62,6 ± 2,9 -
IV — клинически здоровые лица, контроль (n = 21) 100,0 - - 100,0 - - 100,0 - -
Рисунок 2. ЭМГ братьев-близнецов Я., 1946 года рождения, ист. болезни № 53419: а — больной БП; б — асимптомный соблизнец
наблюдается увеличение амплитуды биопотенциалов покоя, что может отражать субклиническую стадию проявлений возрастного тремора рук и свидетельствовать об ослаблении тормозных надсегментарных влияний с возрастом [25, 26]. Показано, что регистрация залповой активности на ЭМГ у практически здоровых лиц может косвенно отражать формирование скрытого генератора патологически усиленного возбуждения в стриатуме [26].
Важным преимуществом ЭМГ-метода для диагностики БП считается его информативность для выявления субкли-
Из табл. 3 видно, что у больных БП в обеих группах, различающихся по стадийности процесса, ЭМГ в состоянии покоя характеризуется преимущественно III типом, что составляет 57,9 ± 2,8 и 87,7 ± 4,1 % случаев соответственно. При функциональных пробах с максимальным разгибанием предплечья у больных I группы со стадией болезни 1,0—2,0 регистрируются усиление залповой активности, на ЭМГ регистрируется смешанный I—III тип активности в 22,2 ± 2,1 % и значительное уменьшение представленности этого типа до 6,5 ± 0,3 % (р < 0,01) у больных БП при более выраженной (2,5—3,0) стадии заболевания. С другой стороны, наблюдается резкое возрастание представленности залповой активности с 67,4 ± 3,2 до 88,7 ± 4,8 %, что отражает нарушение надсегментарных механизмов регуляции мышечного тонуса на фоне прогрессирующего нейродегенеративного процесса.
Значительный интерес представляют ЭМГ-результаты у родственников больных БП, у которых при неврологическом осмотре были обнаружены субклинические симптомы экстрапирамидной недостаточности. Так, если при ЭМГ покоя определялись в основном I и смешанный (I—III) типы, что соответствовало 79,5 ± 3,6 и 20,5 ± 1,8 % наблюдений, то при функциональной ЭМГ с максимальным разгибанием и сгибанием предплечья резко возрастала смешанная активность на уровне залповой, что составляло 57,8 ± 2,7 и 62,6 ± 2,9 % соответственно.
Аналогичная тенденция нарастания вольтажа ЭМГ в обследованных группах показана при обследовании родственников больных БП (табл. 4).
Проведенные ЭМГ-исследования у родственников больных БП дали возможность установить экстрапирамидный тип ЭМГ-активности (залповую активность), свойственный для БП, у большинства обследованных, что дает основание рекомендовать обязательное проведение ЭМГ-диагностики в группах риска, к которым следует относить родственников пробандов. Положительный диагностический ЭМГ-тест можно рассматривать как основание для разработки мер первичной профилактики БП у родственников первой степени родства.
Таким образом, клинико-генеалогический и ЭМГ-анализ обследованных семей указывает на то, что БП наследуется как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецес-сивному типу. Тот факт, что при БП существуют два типа наследования, свидетельствует о гетерогенности заболевания. По нашим данным, в 76,6 % случаев (23 семьи из 30) болезнь Паркинсона наследовалась по аутосомно-доминантному
типу, что, по-видимому, отражает неполную пенетрант-ность гена (25 %). Низкая пенетрантность доминантного гена указывает на то, что, вероятно, экзогенные факторы (инфекция, травма, стресс) будут играть весьма важную роль в реализации генетически детерминированного патологического признака. Наследование заболевания по аутосомно-рецессивному типу наблюдалось в 23,4 % случаев (7 семей из 30).
Вопрос о причинах гетерогенного типа передачи патологического признака в семьях долгое время оставался открытым. Однако в связи с картированием генов РАККШ'а [28] и развитием учения о молекулярно-гене-тической основе БП гетерогенный тип наследования БП становится объяснимым.
Клиника проявлений БП, наследуемой по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу, имеет сходства и различия. При обоих видах наследования БП одинаково часто страдают мужчины и женщины, заболевание начинается после 40 лет. Однако средний возраст больных БП с аутосомно-доминантным типом несколько выше (58,0 ± 2,5 года), чем у пробандов с аутосомно-рецес-сивным типом наследования (49,0 ± 3,7 года). У больных БП с аутосомно-доминантным типом чаще преобладает дрожа-тельно-ригидная форма заболевания, а при аутосомно-ре-цессивном типе одинаково часто наблюдаются все формы.
Для профилактики БП в группах риска, к которым относятся родственники больных, очень важно, чтобы больные и их родственники состояли на учете в специализированном центре по экстрапирамидной патологии, при этом важно определять предрасположенность к БП и степень риска заболеть у тех членов семей, у которых обнаружены субклинические и ЭМГ-проявления экстрапирамидной недостаточности. Следует полагать, что эффективная профилактика БП требует своевременного диагностирования доклинической стадии заболевания. Современные клинико-диагностические тесты и ЭМГ позволяют выявить неврологически бессимптомные признаки ЭПН, свидетельствующей о скрытом, клинически компенсированном дефиците активности дофаминерги-ческой нигростриатной системы, что может быть связано с дебютом нейродегенеративного процесса.
Можно полагать, что в группу риска должны входить клинически здоровые родственники больных БП, генетически предрасположенные к БП, и особенно те из них, которые находятся в экологически вредных средовых влияниях, использующие фармакологиче-
Таблица 4. Амплитудные характеристики ЭМГ у больных БП (n = 342) и их родственников (n = 74)
Обследованные группы больных Амплитуда (мкВ
Состояние покоя Максимальное сгибание предплечья Максимальное разгибание предплечья
Больные БП 1,0-2,0 стад. (п = 175) 7,0 ± 1,1 482,0 ± 12,7 543,0 ± 14,8
Больные БП 2,5-3,0 стад. (п = 167) 51,5 ± 2,4 527,0 ± 24,2 619,0 ± 17,8
Родственники с ЭПН (п = 74) 6,7 ± 1,4 612,0 ± 27,2 548,0 ± 21,4
Клинически здоровые лица, контроль (п = 21) 5,1 ± 0,9 354,0 ± 14,2 296,0 ± 11,8
ские препараты (нейролептики), длительный прием которых может снижать активность дофаминергической нигростриатной системы. Фактором риска проявления БП у генетически предрасположенных родственников больных может быть сердечно-сосудистая и цереброва-скулярная патология. Дебют БП у таких лиц может провоцироваться длительным пребыванием под наркозом при хирургических операциях, острым или хроническим психоэмоциональным стрессом.
Список литературы
1. Polymeropoulos M.N., Higgins G.G., Golbe L.I. Mapping ofa gene for Parkinson's disease to chromosome 4q21-23 // Science. — 1996. — 274. — P. 1197-1199.
2. Johnson W.I., Hodge S.E., Duvoisin R. Twin studies and the genetics of Parkinson's disease — a reappraisal//Mov. Disord. — 1990. — 5. — Р. 187-194.
3. Brooks D.J. Functional imaging of Parkinson's disease: is it possible to detect brain areas for specific symptoms? // J. Neural. Transm, Suppl. — 1999. — Vol. 56. — P. 139-153.
4. PicciniP., Morrish P.K., TurjanskiN. Dopaminergicfunctuon in familial Parkinson's disease: a clinical and 18F-dopa positron emission tomography // Ann. Neurol. — 1997. — 41. — Р. 222-229.
5. Nussbaum R., Polymeropoulos M. Genetics of Parkinson's disease //Hum. Mol. Genet. — 1997. — Vol. 6. — P. 1687-1691.
6. Spacey S., Wood N.W. The genetics ofParkinson's disease // Curr. Opin. Neurol. — 1999. — Vol. 12. — Р. 427-432.
7. Elston R.C. Linkage and association // Genet. Epidemiol. — 1998. — Vol. 15. — Р. 565-576.
8. Bonifati V., De Michele G, Lucking C.B. et al. The parkin gene and its phenotype: Italian PD Genetics Study Group, French PD Genetics Study Group and the European Consortium on genetic susceptibility in Parkinson's disease // Neurol. Sci. — 2001. — Vol. 20. — P. 51-52.
9. Farrer M., Kachergus J., Forno L. et al. Comparison of kindreds with familial parkinsonism and synuclein genomic multiplications //Ann. Neurol. — 2004. — 55. — 174-179.
10. Mata I.F., Lockhart P.J., Farrer M.J. Parkin genetics: one model for Parkinson's disease // Hum. Mol. Genet. — 2004. — 13. — 127-133.
11. Mata I.F., Samii A., Schneer S.Y. et al. Glucocerebrosidase gene mutations: A risk factor for Lewy body disorders//Arch. Neurol. — 2008. — 65. — 379-382.
Карабань Н.В.
ДУ«1нститутгеронтологи¡м. Д.Ф. Чеботарьова» НАМН Украни, м. Ки'в
РОЛЬ ГЕНЕАЛОПЧНИХ ЧИННИЮВ У ПАТОГЕНЕЗ! ХВОРОБИ ПАРЮНСОНА
Резюме. Обстежено 342 пащенти з хворобою Паркшсона (ХП) вжом 50—70 роюв iз триватстю захворювання вщ 3 до 15 роюв i 74 клМчно здорових родича вжом до 45 роюв. При клшико-ге-неалопчному анам 52 сшей хворих ХП встановлет аутосомно-домнантний (76,6 % випадив) i аутосомно-рецесивний (23,4 % випадив) типи спадкування захворювання. Нейрофазюлопчним крш^ем визначення вiрогiдностi спадкування ХП вщ пробандгв до родич1в 1-го ступеня спорщненосп е ЕМГ^агностжа, згщно з якою вщбуваеться спадкування екстратрамщного типу порушень центрального супраспшального контролю м'язового тонусу в 48 % випадыв, що може розглядатися як чинник ризику розвитку ХП. У клМчно здорових ствблизнюыв рееструються ЕМГ-ознаки екстрашрамвдно! недостатносп, що збтаеться зi сторонтстю ге-мюиндрому паркшсошзму у хворого близнюка.
12. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. — М.: Янус-К, 2003.
13. Иллариошкин С.Н., Загоровская Т.Б. Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Генетические аспекты болезни Паркинсона //Неврологический журнал. — 2002. — 5. — 47-52.
14. Шадрина М.И., Багыева Г.Х., Иллариошкин С.Н. и др. Структурные перестройки в гене паркина (PARK2) у больных с паркинсонизмом молодого возраста // Мед. генетика. — 2006. — 12. — 22-26.
15. Klein C., Grunewald A., Hedrich K. Early-onset parkinsonism associated with PINK1 mutations: frequency, genotypes, and phenotypes // Neurology. — 2006. — 66. — 1129-1130.
16. Hedrich K., Djarmati A., Schafer N. et al. DJ-1 (PARK7) mutations in early-onset Parkinson disease //Neurology. — 2004. — 62. — 389-394.
17. Thomas B., Beal M.F. Parkinson's disease //Hum. Mol. Genet. — 2007. — 16. — R183-R194.
18. Foroud T. LRRK2: both a cause and a riskfactorfor Parkinson's disease?// Neurology. — 2005. — 65. — 664-665.
19. Illarioshkin S.N., Shadrina M.I, Slominsky P.A. et al. A common leucine-rich repeat kinase 2 gene mutation in familial and sporadic Parkinson's disease in Russia//Eur. J. Neurol. — 2007. —14. — 413-417.
20. Lesage S, Darr A., Tazir M. et al. LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson's disease in North African Arabs//New Engl. J. Med. — 2006. — 354. — 422-423.
21. Sidransky E. Gaucher disease: complexity of a «simple» disorder// Mol. Genet. Metab. — 2004. — 83. — 6-15.
22. Lücking C.B., Dürr A., Bonifati V. Association between early-onset Parxinson's disease and mutation in the parkin gene // N. Engl. J. Med. — 2000. — V. 342. — P. 1560-1567.
23. Periquet M., Fugla T., Myllykangas L. et al. Aggregated a synuclein mediates dopaminergic neurotoxicity in vivo // J. Neuro-sci. — 2007. — 27. — 3338-3346.
24. Thomas B., Beal M.F. Parkinson's disease // Hum. Mol. Genet. — 2007. — 16. — R183-R194.
25. Бадалян Л.О., Скворцов И.А. Клиническая электромиография. — М: Медицина, 1986. — 368 с.
26. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., Кучеряну В.Г., Карабань Н.В. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). — М.: Медицина, 2002. — 355 с.
27. Yavich L., Tanila H., Vepsalainen S., Jakala P. Role of alpha-synuclein in presinaptic dopamine recruitment// J. Neuro-sci. — 2004. — 24. — 11165-11170.
Получено 20.07.11 □
Karaban N.V.
SI «Institute of Gerontology named after D.F. Chebotaryov» of NAMS of Ukraine, Kyiv, Ukraine
ROLE OF GENEALOGIC FACTORS IN PARKINSON'S DISEASES PATHOGENESIS
Summary. There have been examined 342 patients aged 50—70 years old suffeed from Parkinson's disease during 3 — 15 years and 74 clinically health kinsmen aged 45 years old. Clinico-genealogic investigation of 52 families revealed autosomal-dominant (76.6 % cases) and autosomal-recessive (23.4 % cases) pattern of inheritance of that disease. A neu-rophysiologic criterion for a probability of inheritance of PD from probands to kinsmen of the 1st type of relationship is EMG diagnostic according to which the extrapyramidal type of disorders of central supraspinal control of muscle tone is inherited in 48 % cases and could be considered as a risk factor for PD development. Clinically health twins had EMG signs of extrapyramidal insufficiency coincided with the side of parkinsonism hemisyndrome in a sick twin.
