CC BY
27Роль фибринолитической активности крови
в предупреждении тромбозов
при физиологической беременности
А. П. Момот1, 2, И. Ю. Кудинова3, В. А. Елыкомов2, 3, Н. А. Семёнова4, Д. А. Момот2, Д. Е. Белозёров3
1 Алтайский филиал Гематологического научного центра, г. Барнаул
2 Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул
3 Краевая клиническая больница, г. Барнаул
4 Барнаульский центр репродуктивной медицины
Цель обзора: анализ современных представлений об участии фибринолитической системы крови в предотвращении тромбозов в поздние сроки беременности.
Основные положения. Физиологическая беременность сопровождается повышением коагуляционной активности крови. Это связано с действием тканевого фактора и генерацией тромбина, о чем обычно свидетельствует рост уровня D-димеров в плазме крови. Однако остается неясной причина увеличения концентрации D-димеров в поздние сроки беременности, протекающей без какой-либо патологии. В обзоре представлен анализ динамики уровней плазминогена и основных регуляторов фибринолиза. Показано, что в период, предшествующий родам, возникает подавление пристеночных интраваскулярных фибринолитических реакций. В то же время системный (в общей циркуляции) фибринолиз активирован.
Заключение. Выдвинута гипотеза: в поздние сроки беременности концентрация D-димеров в плазме крови повышена вследствие лизиса растворимого фибрина, не достигшего состояния фибринового сгустка.
Ключевые слова: физиологическая беременность, генерация тромбина, фибрин, фибринолиз, D-димеры.
Role of Blood Fibrinolytic Activity in Preventing Thrombosis in Normal Pregnancy
A. P. Momot1, 2, I. Yu. Kudinova3, V. A. Elykomov2, 3, N. A. Semenova4, D. A. Momot2, D. E. Belozerov3
1 Hematological Scientific Center, Altai Branch, Barnaul
2 Altai State Medical University, Barnaul
3 Territorial Clinical Hospital, Barnaul
4 Barnaul Center of Reproductive Medicine
Objective of the Review: To analyze current insights into the role of blood fibrinolytic activity in preventing thrombosis in the later stages of pregnancy.
Key Points: Normal pregnancy is associated with increased blood coagulation. This is related to tissue-factor activity and the production of thrombin, which is usually seen in increased plasma D-dimers levels. However, the cause of this increase in D-dimers levels in the later stages of normal pregnancy remains unknown. This review includes an analysis of changes in the levels of plasminogen and key regulators of fibrinolysis. The authors show that intravascular fibrinolytic activity near the vessel wall is inhibited before delivery, while systemic fibrinolysis (in general circulation) is activated.
Conclusion: The authors suggest that an increase in plasma D-dimers levels observed in the later stages of pregnancy could be explained by the lysis of soluble fibrin that has not yet transformed into a fibrin clot. Keywords: normal pregnancy, thrombin production, fibrin, fibrinolysis, D-dimers.
Состояние беременности связано с естественной перестройкой работы органов и систем, сопровождающейся системными изменениями гемостатическо-го и фибринолитического потенциалов крови, протром-богенными эффектами эндотелия кровеносных сосудов, а также снижением антикоагулянтой защиты [3, 19]. Эти изменения приводят к нарастанию тромбогенности крови,
достигающей максимума в поздние сроки физиологической беременности, что объясняется необходимостью уменьшить кровопотерю в родах [2, 9, 15, 32, 50]. Об активации свертывания крови в период вынашивания ребенка свидетельствует увеличение содержания в плазме крови продуктов лизиса фибрина, обладающих антигенами D-димеров, что связано с повышенным образова-
Белозёров Дмитрий Евгеньевич — врач клинической лабораторной диагностики лаборатории патологии гемостаза КГБУЗ «Краевая клиническая больница». 656045, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, д. 1. E-mail: [email protected]
Елыкомов Валерий Анатольевич — д. м. н., доцент, главный врач КГБУЗ «Краевая клиническая больница»; заведующий кафедрой терапии и общей врачебной практики факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России. 656045, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, д. 1. E-mail: [email protected]
Кудинова Ирина Юрьевна — врач-гематолог гематологического отделения КГБУЗ «Краевая клиническая больница». 656045, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, д. 1. E-mail: [email protected]
Момот Андрей Павлович — д. м. н., профессор, директор Алтайского филиала ФГБУ ГНЦ Минздрава России; старший научный сотрудник лаборатории гематологии Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России. 656045, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, д. 1. E-mail: [email protected]
Момот Дмитрий Андреевич — студент 6-го курса лечебного факультета ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России. 656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, д. 40. E-mail: [email protected]
Семёнова Надежда Андреевна — к. м. н., врач-эмбриолог ООО «Барнаульский центр репродуктивной медицины». 656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, д. 165. E-mail: [email protected]
нием и разрушением фибрина в маточно-плацентарном кровотоке [2, 9].
Высокий уровень й-димеров — признанный лабораторный маркер тромбинемии и внутрисосудистого свертывания крови при таких патологических состояниях, как синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) [11, 51], тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии [13, 20]. Концентрацию й-димеров учитывают при диагностике острого расслоения аорты [48]. Общая информация о структуре и образовании й-димеров представлена на рисунке 1.
Нарастание концентрации й-димеров в плазме крови беременных продемонстрировано многими исследованиями [12, 30, 31, 38, 49], в том числе проведенными в нашем центре (рис. 2А) [7].
Зафиксировано увеличение уровня й-димеров (по медиане) в сравнении с прегравидарным периодом: на 6-8-й неделе беременности — на 18%, на 12-13-й — на 86%, на 22-24-й неделе — в 3,84 раза и в конце срока беременности — в 4,68 раза, что соответствует литературным сведениям [12, 30, 31, 38, 49].
Гиперпродукция й-димеров в крови неразрывно связана с образованием тромбина, занимающего центральное место в реакциях системы гемостаза. Функциями тромбина являются [4]:
• активация тромбоцитов (тромбин — наиболее мощный стимулятор активности этих клеток);
• активация факторов свертывания крови V, VIII, VII, XI и XIII (фибринстабилизирующего фактора);
• ограниченный протеолиз фибриногена до фибрин-мономера;
• активация протеина С комплексом «тромбин — тромбо-модулин»;
Рис. 1. Схема образования фибрина и его растворения под действием плазмина ([20]). Примечание. Показана последовательность формирования производных фибриногена, обладающих неоантигенами, свойственными С-димерам. С и E — домены молекулы фибриногена
о 4' о в 1 р
^ тромбин
о о i
о » с> о •
фибриноген
мономер фибрина
взаимодеиствие мономеров фибрина
О » О о-»о о « о
о • о о • о о • о о • о
J. фактор XIIIa
О • СЖЭ • СЖЭ • ОФО • о
образование протофибрилл фибрина
протофибриллы фибрина (с наличием антигена D-димеров)
yjPtQjj * ЧГ*0р*-«0
продукты лизиса фибрина плазмином (промежуточные)
высокомолекулярные растворимые полимеры фибрина
ДД/Е
ДД/Е
промежуточные продукты лизиса (с наличием антигена й-димеров)
конечные продукты лизиса фибрина (с наличием антигена й-димеров)
• стимуляция выброса из эндотелиоцитов тканевого активатора плазминогена (tissue plasminogen activator — t-PA);
• ограниченный протеолиз плазматической карбокси-пептидазы В до активной формы — активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor — TAFI).
При взаимодействии с сосудистой стенкой тромбин способствует экспрессии тканевого фактора (tissue factor — TF), фактора Виллебранда, ингибитора активатора плаз-миногена тканевого типа (plasminogen activator inhibitor type 1 — PAI-1) и Р-селектина, синтезу провоспалительных цитокинов, простациклина и оксида азота. Кроме того, он участвует в адгезии лейкоцитов, повышает проницаемость эндотелия и стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, т. е. является важным связующим звеном гемостатических, фибринолитических и воспалительных реакций [4, 14, 17].
При этом ведущей функцией тромбина специалистами единодушно признан ограниченный протеолиз фибриногена в фибрин-мономер. Последний, пройдя стадию полимеризации (соединения с аналогичными молекулами) и стабилизации фактором XIIh, формирует нерастворимый фибрин (fibrin insoluble), способный останавливать кровотечение в сосудах достаточно крупного калибра. Отметим, что в случае беременности эта функция тромбина приобретает особое значение для обеспечения гемостаза при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, а также в ходе родоразрешения, когда для снижения объема кровопотери необходимо тромбирование большого числа «зияющих» сосудов матки. Тем не менее при беременности избыточное образование тромбина потенциально опасно в связи с возможностью сосудистой ишемии и осложнений беременности: ранних выкидышей, задержки внутриутробного развития плода, преэклампсии, антенатальной гибели плода, преждевременных родов и мертво-рождения [15, 32, 50].
В последние годы развитие клеточной модели свертывания крови in vivo позволило определить, что TF является единственным инициатором образования тромбина, попадающим в кровоток при повреждении эндотелия кровеносных сосудов под воздействием травмы, провоспалительных цитокинов, эндотоксина, адреналина, гипоксии или значительной кровопотери [34, 47]. TF входит в число интегральных мембраносвязанных гликопротеинов и экспрессируется на клетках крови и эндотелия, а также взаимодействует с присутствующим в крови фактором VII с образованием комплекса «TF — FVIIa» (так называемая фаза инициации свертывания крови). Данный комплекс способствует образованию небольшого количества фактора IIa (тромбина), затем участвующего в активации тромбоцитов. В течение следующей фазы свертывания крови — «усиления» — тромбин приводит к высвобождению фактора Виллебранда из эндотелия кровеносных сосудов и создает условия для образования активированных факторов V, VIII и XI. На следующей стадии, в фазе «распространения», различные факторы и ферменты объединяются на поверхности активированных тромбоцитов для формирования комплекса теназы и фактора Ха, вслед за чем происходит интенсивное образование тромбина в количестве, достаточном для превращения фибриногена в фибрин.
Согласно результатам исследования [9], активность TF повышается начиная с ранних сроков беременности
плазмин
(рис. 2Б). По мере развития беременности активность TF увеличивается: на 12-13-й, 22-24-й и 34-36-й неделях беременности ее значение по медиане превышает исходное (в прегравидарном периоде) в 1,26, 2,32 и 2,75 раза соответственно. Травма, связанная с самопроизвольными родами, сочетается с наибольшей активностью этого ключевого активатора свертывания крови, достигшего у трех из 44 женщин (6,8% наблюдений) уровня более 200 пмоль/л.
Отмеченный факт выброса TF в системный кровоток беременных соответствует литературным данным, согласно которым коагулирующая активность крови женщин максимально повышена в период изгнания плаценты [32]. Как сильный инициатор коагуляции TF быстро приводит к тромбированию сосудов, способствуя остановке кровотечения у матери во время родов. Это представляется весьма важным, поскольку при плацентарном токе крови 700 мл/мин возможно сильное кровотечение, если система коагуляции не справится со своей задачей [25, 41].
TF может терять активность при связывании с ингибитором пути TF (tissue factor pathway inhibitor — TFPI). Последний способен инактивировать не только комплекс «TF — FVIIa», но и фактор Ха, что усиливается присутствием в крови низкомолекулярных гепаринов при профилактических воздействиях [26, 36]. Нами зафиксировано умеренное повышение активности TFPI в поздние сроки физиологической беременности и в первые 2-3 дня после родов [9], что соответствует
литературным данным [32, 54]. Тем не менее такой активности TFPI во второй половине беременности недостаточно для преодоления активности TF (см. рис. 2Б, рис. 2В).
Как отмечено выше, присутствие в крови TF приводит к усилению образования в ней тромбина. В соответствии с нашими данными [8], наступление и течение беременности закономерно сопровождаются увеличением эндогенного тромбинового потенциала (endogenous thrombin potential — ETP), измеренного по технологии калиброванной тромбогра-фии [35], предусматривающей использование TF в качестве активатора (рис. 2Г).
Показано, что уже с ранних сроков беременности (6-8 недель) ETP резко возрастает (на 39,6% по медиане по сравнению с прегравидарным этапом). Усиление генерации тромбина наблюдали не только вплоть до поздних сроков беременности, но и в первые 2-3 суток после родоразреше-ния, когда интенсивность этой реакции была максимальной (повышение ETP в 1,47 раза по сравнению с прегравидарным этапом). Данный факт хорошо объясним с позиций подготовки организма матери к минимизации кровопотери при родо-разрешении, но не вполне понятно, почему эта подготовка начинается так рано, ведь роды и, соответственно, ограничение объема кровопотери в первой половине беременности не запрограммированы природой. Подобные результаты получены и другими исследователями [29, 41], использовавшими близкие по составу реагенты и сходные методы.
Рис. 2. Динамика содержания D-димеров в плазме крови (А), активности тканевого фактора (Б), отношения активности тканевого фактора к ингибитору пути тканевого фактора (В), а также эндогенного тромбинового потенциала (Г) в плазме крови беременных и небеременных женщин. Примечание. Здесь и на рисунках 4, 5: медиана — горизонтальная линия внутри прямоугольника, включающего 50% полученных значений; значения, соответствующие 2,5 и 97,5 перцентиля, — нижний и верхний вертикальные бары; 6-8, 12—13, 22—24, 34—36 — недели беременности
нг/мл 1400 -
D-димеры, уровень
1200 1000 800 600 400 200 0
~1-1-1-1-1-Г
р = 0,002 о
р < 0,001 р < 0,001 р = 0,016 т
о
к
I
т
_1_I_L
до беременности 6-8 12-13 22-24 34-36 после родов
TF/TFPI
п-1-1-1-1-г
р = 0,002
р = 0,19
р = 0,002
^ ^ ^ ¿1 s
пмоль/л 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
TF, активность
до беременности 6-8 12-13 22-24 34-36 после родов
ETP
до беременности 6-8 12-13 22-24 34-36 после родов
Б
В
Г
%
В целом представленные литературные данные свидетельствуют о высокой готовности крови беременных к образованию тромбина, внутрисосудистому свертыванию крови и фибринообразованию, особенно с приближением к родоразрешению. Следовательно, закономерен вопрос: как связать многократное повышение концентрации D-димеров в поздние сроки физиологической беременности с отсутствием тромботических осложнений? Ведь по современным представлениям активация свертывания крови и фибри-нолиза, D-димеры и тромбозы — события одного порядка. Чтобы попытаться решить этот вопрос, мы оценили динамику уровней плазминогена и основных регуляторов фибринолитической активности крови в этот период жизни женщины: а2-антиплазмина (a2-AP), t-PA, урокиназно-го активатора плазминогена (urokinase-type plasminogen activator — u-PA), PAI-1 и TAFI [6, 10] (рис. 3). Ниже представлены полученные результаты в сравнении с данными других авторов.
Определено, что во время беременности уровень плаз-миногена заметно увеличивается, причем статистически значимые отличия отмечены уже в ранние сроки беременности (6-8 недель), а с 12-13-й недели изучаемый показатель был максимально высоким вплоть до 34-36-й недели (рис. 4А). После этого, в первые 2-3 дня после родоразрешения, концентрация плазминогена снижается на 17,8% (по медиане), что объясняется известной тропностью плазминогена к фибрину, интенсивно формирующемуся в сосудах, поврежденных в процессе родов.
Увеличение концентрации плазминогена при беременности известно [52] и связано с необходимостью усиления фибринолитической активности крови в противовес нарастающей тромбогенности крови.
Рис. 3. Схема фибринолитических реакций. Примечание. ВМК — высокомолекулярный кининоген; РА1-1 и РА1-2 — ингибиторы активатора плазминогена 1-го и 2-го типа соответственно; TAFI — тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза
активация
ингибирование
плазминоген
урокиназа 'W
(u-PA)
T PAI-2
контактные факторы (XIIa, XIa, калликреин, ВМК)
t
PAI-1
- TAFI
тканевой активатор плазминогена
плазминоген
фибрин, фибриноген
а,-антиплазмин
продукты деградации фибриногена и фибрина
Рис. 4. Динамика содержания плазминогена (А), уровней тканевого активатора плазминогена (Б) и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (В), а также отношения концентрации тканевого активатора плазминогена к величине ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (Г) в плазме крови беременных и небеременных женщин
Плазминоген
220 200 180 160 140 120 100 80 60
до беременности 6-8 12-13 22-24 34-36 после родов
ед/мл 70 -
PAI-1, уровень
60 -50 -40 -30 -20 -10 -0
~1-1-1-1-1-Г
р < 0,001
±
р < 0,001
Ф т i
J_I_I_L
нг/мл 50
t-PA, уровень
12
до беременности 6-8 12-13 22-24 34-36 после родов
t-PA/PAI-1
до беременности 6-8 12-13 22-24 34-36 после родов
до беременности 6-8 12-13 22-24 34-36 после родов
А
Б
%
В
Г
10
8
6
4
2
0
Плазминоген является предшественником плазмина — фибринолитически активного фермента [56], и его превращение в плазмин происходит посредством известных механизмов. В число основных активаторов плазминогена входит ^РА, имеющий эндотелиальное происхождение и секретируемый в кровоток при воздействии таких стимулов, как десмопрессин, венозная окклюзия (в том числе при проведении манжеточной пробы) или физическая нагрузка [1, 22]. Этот активатор также уникален, поскольку его действие высокоспецифично по отношению к фибрину. В частности, трансформация плазминогена в плазмин под воздействием ^РА при отсутствии фибрина идет крайне медленно и только на фибрине ^РА привлекается к превращению С1ы-плазминогена в протеолитически активный плазмин [4]. В то же время в наших исследованиях уровень ^РА практически не менялся на протяжении всей беременности (рис. 4Б), хотя некоторые авторы сообщают об умеренном увеличении этого показателя в плазме крови беременных без какой-либо клинически значимой патологии [28].
Прямым ингибитором ^РА является РА1-1, относящийся к семейству серпинов [55]. Подобно ^РА, этот ингибитор преимущественно эндотелиального происхождения. Как известно, РА1-1 проникает в сгустки фибрина в концентрации, в 500 раз превышающей его уровень в плазме крови, что приводит к стабилизации тромба и увеличивает его устойчивость к растворению [16, 55].
В соответствии с нашими данными, уровень РА1-1 во время физиологической беременности вплоть до 12-13 недель стабилен и не отличается от такового в прегравидарном периоде (рис. 4В). Однако во второй половине беременности отмечен взрывной рост концентрации РА1-1: в 1,5 и 5,0 раза на 22-24-й и 34-36-й неделях соответственно (по медиане, в сравнении с уровнем до беременности).
Интересно, что на 2-3-и сутки после родоразрешения уровень этого ингибитора возвращался к исходному (до беременности), достоверно снижаясь по медиане на 82% по сравнению с таковым на 34-36-й неделе беременности. Приведенные результаты вполне согласуются с литературными данными об увеличении уровня РА1-1 в поздние сроки беременности [24].
Кроме того, нами рассчитано отношение концентрации ^РА к величине РА1-1, учитывая их конкуренцию за активацию плазминогена в пристеночных отложениях фибрина. Как показано на рисунке 4Г, в поздние сроки беременности рост концентрации РА1-1 явно преобладает над ростом ^РА, вследствие чего снижается эффективность пристеночных реакций фибринолиза.
Наряду с ^РА, к физиологическим активаторам плазминогена относится и-РА, на долю которого в обычных условиях приходится около 15% всего активирующего фибринолиз потенциала крови и стенок кровеносных сосудов [33]. Как известно, и-РА синтезируется юкстагломерулярным аппаратом почек, эндотелиоцитами, фибробластами, эпителиальными клетками, а также децидуальными клетками плаценты, но, в отличие от ^РА, этот активатор не имеет сродства к фибрину, связывается с и-РА-рецепторами клеток и реализует свое действие преимущественно в системном кровотоке [22]. Согласно нашим результатам уровень и активность и-РА значительно увеличивались начиная с 22-24-й недели беременности и достигали максимума перед родоразрешением, после чего снижались до исходных значений (преграви-дарного периода) на 2-3-и сутки после самопроизвольных родов (рис. 5А, Б).
В целом эти данные соответствуют опубликованным материалам других авторов [45]. Сообщают также о содержании в крови беременных РА1-2, имеющего, в отличие от РА1-1, преимущественно плацентарное происхождение. Мишенью его действия служит как и-РА, так и ^РА. Как принято считать, концентрация РА1-2 увеличивается по мере роста плаценты и соотносится с размером плода.
Прежде чем подвести итоги обсуждения реагирования системы фибринолиза на усиление коагуляционной активности крови при беременности, остановимся еще на двух принципиально значимых ингибиторах фибринолитических реакций. Первый — ТАИ эндотелиального происхождения, способный разрушать каталитическую поверхность фибрина (лизинсвязывающий сайт), необходимую для активации плазминогена при посредстве ^РА. Его неактивная форма — прокарбоксипептидаза У — активируется тромбином, связанным с тромбомодулином, и рядом других агентов до активной карбоксипептидазы У. Таким образом, ТАН, как и РА1-1, играет значительную роль преимущественно в пристеночных реакциях фибринолиза, содействуя упрочению фибринового сгустка и предотвращая его преждевременное растворение [53].
По нашим данным, содержание ТАИ в плазме крови увеличивается уже с ранних сроков беременности: на 6-8-й неделе — на 5,9% (по медиане, по сравнению с данными до беременности), на 12-13-й неделе — на 18,8%, на 22-24-й неделе — на 29,2% и в поздние сроки беременности — на 47,4% (рис. 5В). Подобная тенденция к увеличению уровня ТАН по мере развития беременности отмечена и другими учеными [43, 50].
Последний рассматриваемый в настоящей публикации ингибитор фибринолиза — а2-АР, бесспорно, играет не последнюю роль в течении фибринолитических реакций. Этот представитель семейства серпинов [21] является основным биологическим ингибитором плазмина, и на его долю приходится около 90% антиплазминовой активности [40]. В частности, а2-АР связывает свободно циркулирующий в крови плазмин с образованием неактивного комплекса «плазмин — а2-АР» [23, 44, 46]. По некоторым сообщениям, плазмин, связанный с фибрином, эффективно защищен от а2-АР [39]. Интересно отметить, что наследственная или приобретенная недостаточность а2-АР ассоциирована с тяжелыми кровотечениями вследствие неконтролируемого гиперфибринолиза [27].
Согласно нашим данным, активность а2-АР стабильна в ранние сроки беременности, но снижается начиная с 1213 недель и резко уменьшается во второй половине беременности (рис. 5Г). Так, на 12-13-й неделе беременности активность а2-АР снижена на 17,7% (по медиане, по сравнению с прегравидарным этапом), на 22-24-й неделе — на 40,7% и на 34-36-й неделе — на 45,6%.
Отметим также, что через 2-3 дня после срочных самопроизвольных родов выявлена тенденция к нарастанию активности а2-АР, несмотря на широкий разброс данных в выборке.
Литературные сведения об изменении активности а2-АР при физиологической беременности противоречивы. В одних работах отмечено увеличение этого показателя на 10-17% в период беременности [18, 52]. В то же время другие исследования свидетельствуют о динамичном уменьшении активности а2-АР по мере приближения к родам [37], что соответствует нашим результатам.
Возвращаясь к вопросу о происхождении высокого уровня й-димеров при беременности без тромботических осложне-
Рис. 5. Динамика уровня урокиназного активатора плазминогена (А), активности урокиназного активатора плазминогена (Б), содержания тромбинактивируемого ингибитора фибринолиза (В) и активности Ф а2-антиплазмина (Г) в плазме крови беременных и небеременных женщин
нг/мл 7
u-PA, уровень
0
ед/мл 0,6
u-PA, активность
до беременности 6-8 12-13 22-24 34-36 после родов
до беременности 6-8 12-13 22-24 34-36 после родо
400 350 300 250 200 150 100 50
TAFI, уровень
0
до беременности 6-8 12-13 22-24 34-36 после родов
нии, можно констатировать, что на поздних сроках гестации (34-36 недель) происходит, по всеИ видимости, четкое разделение функции фибринолитической системы по направленности воздеИствиИ. Пристеночные (внутрисосудистые) реакции фибринолиза ингибируются, что иллюстрируется преобладанием роста концентрации PAI-1 над ростом t-PA, а также увеличением уровня TAFI. При этом плазминоген, имеющий афинность к фибрину, в значительной мере теряет способность превращения в протеолитически активный фермент, что повышает стабильность фибриновых образований в поврежденных родами сосудах. Отмеченный механизм может иметь решающее значение для снижения объема кровопотери в ситуации, когда необходимо тромбирование большого числа «зияющих» сосудов матки. Очевидно, нарушение этого механизма может приводить к так называемым гиперфибринолитическим кровотечениям в родах и раннем послеродовом периоде. Вероятно, описанные события позволили многим авторам прийти к заключению о значительном подавлении фибринолиза в период беременности и, особенно, во время родов [44, 50].
С другой стороны, в поздние сроки беременности создаются оптимальные условия для эффективного преобразования плазминогена в плазмин в циркулирующей крови. Этому способствуют рост уровня плазминогена, концентрации и активности u-PA и значительное падение активности основного ингибитора плазмина — a2-AP.
Так что же служит субстратом для плазмина и источником образования D-димеров в поздние сроки беременности, учитывая отсутствие тромбоза? По результатам некоторых
140 130 120 110 100 90 80 70 60 50
a-АР, активность
до беременности 6-8 12-13 22-24 34-36 после родов
исследований [42], исходно повышенная концентрация й-димеров в плазме крови госпитализированных больных может отражать один из патологических процессов, которые инициируют внутрисосудистое образование фибрина, но не обязательно приводят к явному тромбозу. Помимо этого, предположительно, фибрин усилен ковалентными связями с фактором XШа до его преобразования в гель (сгусток), а антигены й-димеров способны циркулировать в плазме крови при отсутствии явного тромбоза [5]. Следовательно, вероятным источником образования й-димеров служит не только фибрин (гель), но и его растворимые предшественники (рис. 6). Молекулярная масса фрагментов растворимого фибрина, обладающих антигенами й-димеров, может достигать 5 млн Да, и в одной такой молекуле возможно до 15 чередований последовательностей й-й-Е.
С учетом изложенного нами выдвинута следующая гипотеза увеличения концентрации й-димеров в поздние сроки физиологической беременности. Несмотря на значительное возрастание гемостатического потенциала с усилением генерации тромбина, в период, предшествующий родам, растворимые формы стабилизированного фибрина также способны подвергаться протеолизу плазмином, что нарушает классический путь преобразования фибриногена в сгусток фибрина. При этом высокий уровень й-димеров может свидетельствовать об эффективности защитных механизмов, предохраняющих от внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования перед родоразрешением. Можно также полагать, что снижение фибринолитического потенциала плазмина в циркулирующей крови, зависящего прежде всего
А
Б
В
Г
%
%
40
Рис. 6. Процесс образования D-димеров (по [20] с дополнениями)
->- образование поперечно сшитого фибрина ->. образование D-димеров
от а2-АР, усиливает вероятность венозных тромбоэмболиче-ских осложнений у рожениц и родильниц.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Физиологически протекающая беременность сопровождается активацией свертывания крови, достигающей максимума
в преддверии родов. Этот феномен связан с инициацией свертывания крови тканевым фактором и соответствующим усилением генерации тромбина, о чем обычно свидетельствует нарастание в плазме крови концентрации D-димеров, традиционно рассматриваемых в качестве маркеров растворения (лизиса) стабилизированного фибрина. В то же время остаются неясными причина и физиологическое значение значительного увеличения содержания D-димеров в плазме крови в поздние сроки беременности, протекающей без тромбозов и каких-либо клинически выраженных патологических состояний. Литературные и собственные данные, представленные в обзоре, свидетельствуют о подавлении пристеночных интраваскулярных фибринолити-ческих реакций в период, предшествующий родам. В то же время системный (в общей циркуляции) фибринолиз активирован вследствие резкого роста активности урокиназного активатора плазминогена в сочетании со снижением концентрации основного ингибитора плазмина — а2-антиплазмина. Предположительно, концентрация D-димеров в плазме крови в поздние сроки беременности повышена вследствие лизиса растворимого фибрина, не достигшего состояния фибриново-го сгустка. Таким образом, высокий уровень D-димеров перед родоразрешением может указывать на наличие эффективных защитных механизмов, препятствующих тромбообразованию в этот период жизни женщины.
плазмин
ЛИТЕРАТУРА
1. Баркаган З. С. Геморрагические заболевания и синдромы: монография. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1988. 528 с.
2. Бицадзе В. О., Макацария А. Д., Хизроева Д. Х., Макацария Н. А. и др. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности // Практич. медицина. 2012. Т. 60. № 5. С. 22-29.
3. Бышевский А. Ш., Полякова В. А., Рудзевич А. Ю. Гемостаз при физиологической беременности, беременности с артериальной гипертензией и преэклампсией // Тромбоз, гемостаз и реология. 2010. Т. 44. № 4. С. 13-30.
4. Кузник Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии. Чита: Экспресс-издательство, 2010. 832 с.
5. Луговской Э. В., Макогоненко Е. М., Комисаренко С. В. Молекулярные механизмы образования и разрушения фибрина: физико-химический и иммунохимический анализ. Киев: Наукова думка, 2013. 229 с.
6. Момот А. П., Кудинова И. Ю., Елыкомов В. А., Семенова Н. А. и др. Особенности фибринолитических реакций крови в разные сроки физиологически протекающей беременности // Тромбоз, гемостаз и реология. 2015. № 3. С. 35-40.
7. Момот А. П., Молчанова И. В., Батрак Т. А., Белозеров Д. Е. и др. Референтные значения показателей системы гемостаза при физиологически протекающей беременности и после родораз-решения // Пробл. репродукции. 2015. № 1. С. 89-97.
8. Момот А. П., Молчанова И. В., Семенова Н. А., Белозеров Д. Е. и др. Способность плазмы крови к образованию тромбина при физиологически протекающей беременности и после родораз-решения // Тромбоз, гемостаз и реология. 2015. Т. 62. № 2. С. 21-30.
9. Момот А. П., Тараненко И. А., Белозёров Д. Е., Цывкина Л. П. и др. Инициация свертывания крови в разные сроки физиологически протекающей беременности // Сиб. научн. мед. журн. 2014. Т. 34. № 5. С. 58-66.
10. Момот А. П., Тараненко И. А., Цывкина Л. П., Фадеева Н. И. и др. Фибринолитическая активность крови на разных сроках физиологически протекающей беременности // Соврем. лаборатория. 2014. № 2. С. 20-25.
11. Момот А. П., Цывкина Л. П., Тараненко И. А., Мамаев А. Н. и др. Современные методы распознавания состояния тром-
ботической готовности: монография. Барнаул: изд-во АГМУ, 2011. 138 с.
12. Оганесян Н. А., Бут-Гусаим Л. С., Юркевич С. В. Референсные значения Д-димера у беременных и родильниц// Тромбоз, гемостаз и реология. 2011. Т. 47. № 3. С. 55-65.
13. Папаян Л. П., Князева Е. С. D-димер в клинической практике: пособие для врачей / Под ред. Н. Н. Петрищева. М.: Инсайт полиграфик, 2002. 20 с.
14. Петрищев Н. Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. Н. Н. Петрищева. СПб.: изд-во СПбГМУ, 2003. 184 с.
15. Сидельникова В. М., Сухих Г. Т. Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей. М.: МИА, 2010. 536 с.
16. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови: монография / Пер. с англ. М.: БИНОМ, 2007. 448 с.
17. Шойхет Я. Н., Момот А. П. О роли и взаимосвязи гемостатиче-ских и воспалительных реакций в формировании очагов гнойной деструкции органов и тканей // Пробл. клин. медицины. 2008. Т. 16. № 4. С. 102-117.
18. Юрченко Л. Н., Черешнев В. А., Гусев Е. Ю., Медвинский И. Д. и др. Системное воспаление и система гемостаза в акушерской патологии. Екатеринбург: УрО РАН, 2004. 163 с.
19. Abbassi-Ghanavati M., Greer L. G., Cunningham F. G. Pregnancy and laboratory studies: a reference table for clinicians // Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 114. N 6. P. 1326-1331.
20. Adam S. S., Key N. S., Greenberg C. S. D-dimer antigen: current concepts and future prospects // Blood. 2009. Vol. 113. N 13. P. 2878-2887.
21. Al-Horani R. A. Serpin regulation of fibrinolytic system: implications for therapeutic applications in cardiovascular diseases // Cardiovasc. Hematol. Agents. Med. Chem. 2014. Vol. 12. N 2. P. 91-125.
22. Al-Horani R. A., Desai U. R. Recent advances on plasmin inhibitors for the treatment of fibrinolysis-related disorders // Med. Res. Rev. 2014. Vol. 34. N 6. P. 1168-1216.
23. Aoki N. The past, present and future of plasmin inhibitor // Thromb. Res. 2005. Vol. 116. N 6. P. 455-464.
24. Borelli A. L., De Lucia D., Bernacchi M. et al. Haemocoagulative modifications correlated with pregnancy // Minerva. Ginecol. 2006. Vol. 58. N 4. P. 315-322.
25. Bremme K. A. Haemostatic changes in pregnancy// Best. Pract. Res. Clin. Haematol. 2003. Vol. 16. N 2. P. 153-168.
26. Broze G. J. Jr. Tissue factor pathway inhibitor and the current concept of blood coagulation // Blood. Coagul. Fibrinolysis. 1995. Vol. 6. Suppl. 1. P. S7-13.
27. Carpenter S. L., Mathew P. Alpha2-antiplasmin and its deficiency: fibrinolysis out of balance // Haemophilia. 2008. Vol. 14. N 6. P. 1250-1254.
28. Choi J. W., Pai S. H. Tissue plasminogen activator levels change with plasma fibrinogen concentrations during pregnancy // Ann. Hematol. 2002. Vol. 81. N11. P. 611-615.
29. Dargaud Y., Hierso S., Rugeri L., Battie C. et al. Endogenous thrombin potential, prothrombin fragment 1+2 and D-dimers during pregnancy // Thromb. Haemost. 2010. Vol. 103. N 2. P. 469-471.
30. Eichinger S. D-dimer testing in pregnancy // Semin. Vasc. Med. 2005. Vol. 5. N 4. P. 375-378.
31. Eichinger S. D-dimer testing in pregnancy// Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2003/2004. Vol. 33. N 5-6. P. 327-329.
32. Erez O., Romero R., Vaisbuch E., Kusanovic J. P. et al. High tissue factor activity and low tissue factor pathway inhibitor concentrations in patients with preterm labor // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2010. Vol. 23. N1. P. 23-33.
33. Hedner U., Hirsh J., Marder V. J. Therapy with antifibrinolyticagents/ Ed. by R. W. Colman, J. Hirsh, V. J. Marder, A. W. Clowes, J. N. George. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. P. 795-813.
34. Heit J. Thrombophilia: clinical and laboratory assessment and management/ Ed. by C. S. Kithens, C. M. Kessler, B. A. Konkle. Consultative Hemostasis and Thrombosis. 3rd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2013. P. 205-239.
35. Hemker H. C., Giesen P., Al Dieri R., Regnault V. et al. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2003. Vol. 33. N 1. P. 4-15.
36. Hoke M., Kyrle P. A., Minar E., Bialonzcyk C. et al. Tissue factor pathway inhibitor and the risk of recurrent venous thromboembo-lism // Thromb. Haemost. 2005. Vol. 94. N. 4. P. 787-790.
37. Holmes V. A., Wallace M. W. Haemostasis in normal pregnancy: a balancing act? // Biochem. Soc. Trans. 2005. Vol. 33. N. 2. P. 428-432.
38. Kline J. A., Williams G. W., Hernandez-Nino J. D-Dimer Concentrat'onsin Normal Pregnancy: New Diagnostic Thresholds Are Needed// Clin. Chemistry. 2005. Vol. 51. N 5. P. 825-829.
39. Lee A. Y., Fredenburgh J. C., Stewart R. J., Rischke J. A. et al. Like fibrin, (DD)E, the major degradation product of crosslinked fibrin, protects plasmin from inhibition by alpha2-antiplasmin // Thromb. Haemost. 2001. Vol. 85. N 3. P. 502-508.
40. Lee K. N., Jackson K. W, Christiansen V. J., Chung K. H. et al. Alpha2-antiplasmin: potential therapeutic roles in fibrin survival and removal // Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents. 2004. Vol. 2. N 4. P. 303-310.
41. McLean K. C., Bernstein I. M., Brummel-Ziedins K. E. Tissue factor dependent thrombin generation across pregnancy// Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 207. N 2. P. 135e1-e6.
42. Meesters E. W., Hansen H., Spronk H. M., Hamulyak K. et al. The inflammation and coagulation cross-talk in patients with systemic
lupus erythematosus // Blood. Coagul. Fibrinolysis. 2007. Vol. 18. N1. P. 21-28.
43. Mousa H. A., Downey C., Alfirevic Z., Toh C. H. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and its fibrinolytic effect in normal pregnancy // Thromb. Haemost. 2004. Vol. 92. N 5. P. 1025-1031.
44. Ramsay M. Normal hematological changes during pregnancy and the puerperium / Ed. by Sue Pavord, Beverley Hunt. The Obstetric Hematology Manual. New York: Cambridge University Press, 2010. P. 3-12.
45. Saleh Y., Pawelec M., Siewinski M. Expression of urokinase plasminogen activator, its receptor and plasminogen activator inhibitor in the plasma of pathological pregnancy women // Intern. J. Gynecol. Obstetrics. 2004. Vol. 5. N 1. URL: http:// print.ispub.com/api/0/ispub-article/10594] (дата обращения — 01.01.2016).
46. Schaller J., Gerber S. S. The plasmin-antiplasmin system: structural and functional aspects // Cell. Mol. Life. Sci. 2011. Vol. 68. N 5. P. 785-801.
47. Smith S. A. The cell-based model of coagulation // J. Vet. Emerg. Crit. Care. (San Antonio). 2009. Vol. 19. N 1. P. 3-10.
48. Sodeck G., Domanovits H., Schillinger M., Ehrlich M. P. et al. D-Dimer in ruling out acute aortic dissection: a systematic review and prospective cohort study // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28. N 24. P. 3067-3075.
49. Szecsi P. B., Jdrgensen M., Klajnbard A., Andersen M. R. et al. Haemostatic reference intervals in pregnancy // Thromb. Haemost. 2010. Vol. 103. N 4. P. 718-727.
50. Thornton P., Douglas J. Coagulation in pregnancy // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2010. Vol. 24. N 3. P. 339-352.
51. Toh C. H., Hoots W. K. The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview // J. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5. N 3. P. 604-606.
52. Uchikova E. H., Ledjev I. I. Changes in haemostasis during normal pregnancy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005. Vol. 119. N 2. P. 185-188.
53. Uszynski M., Uszynski W. Coagulation and fibrinolysis in amniotic fluid: physiology and observations on amniotic fluid embolism, preterm fetal membrane rupture, and pre-eclampsia // Semin. Thromb. Hemost. 2011. Vol. 37. N 2. P. 165-174.
54. Uszynski M., Zekanowska E., Uszynski W., Kuczynski J. Tissue factor (TF) and tissue factor pathway inhibitor (TFPI) in amniotic fluid and blood plasma: implications for the mechanism of amniotic fluid embolism // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. Vol. 95. N 2. P. 163-166.
55. Van De Craen B., Declerck P. J., Gils A. The biochemistry, physiology and pathological roles of PAI-1 and the requirements for PAI-1 inhibition in vivo // Thromb. Res. 2012. Vol. 130. N 4. P. 576-585.
56. Zhang L., Seiffert D., Fowler B. J., Jenkins G. R. et al. Plasminogen has a broad extrahepatic distribution // Thromb. Haemost. 2002. Vol. 87. N 3. P. 493-501. H
Библиографическая ссылка:
Момот А. П., Кудинова И. Ю., Елыкомов В. А., Семёнова Н. А. и др. Роль фибринолитической активности крови в предупреждении тромбозов при физиологической беременности // Доктор.Ру. Гематология. 2016. № 5 (122). С. 21-28.
