CC BY
52
УДК 615.322 :615.015.44
ГЕМОСТАТИЧЕСКИЙ БАЛАНС В РАЗНЫЕ СРОКИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРОТЕКАЮЩЕЙ БЕРЕМЕННОСТИ И ОПАСНОСТИ ЕГО СРЫВА
1 Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул
2 Алтайский филиал гематологического научного центра, г. Барнаул Момот А.П.1-2, Фадеева Н.И.1
В данной статье представлен анализ динамики ряда ведущих параметров системы гемостаза и фибри-нолиза у 301 женщины. Исследования проводились в прегравидарный период, на разных этапах физиологической беременности и через два-три дня после вагинальных родов.
По полученным данным высказано предположение о возможной роли гиперпродукции тканевого фактора и тромбина для инициации не только внутрисосудистого свёртывания крови, но и завершения беременности, что может иметь важное значения для понимания причин преждевременных родов. Выявлено разделение функций фибринолитической системы крови по направленности своего воздействия. В частности, установлен факт ингибирования пристеночных фибринолитических реакций в поздние сроки гестации, что чрезвычайно важно для уменьшения кровопотери в ходе и после родовой травмы.
Кроме того, описан ранее не известный «шунтирующий» механизм, препятствующий тромбообра-зованию на поздних сроках беременности и связанный с усилением фибринолитических реакций в системном кровотоке. Предполагается, что блокирование этого механизма способно приводить к тромбозам и тромбоэмболиям во время беременности и в раннем послеродовом периоде. В целом отмечается, что гемостатический баланс на протяжении физиологической беременности поддерживается прежде всего за счёт эффективного противодействия гемостатических и фибринолитических реакций.
Ключевые слова: беременность, физиологические антикоагулянты, генерация тромбина, маркеры активации свертывания крови, фибринолиз.
The present article is devoted to the analysis of the dynamics of a set of leading hemostatic parameters andfibrinolysis studied in 301 women. The research was carried during pregravid period, at different stages of physiological pregnancy and 2-3 days after vaginal delivery.
On the basis of the data obtained it was assumed that hyperproduction of tissue factor and thrombin should play a possible role in the initiation not only of intravascular blood coagulation, but also in the end of pregnancy, which might be important for the understanding of preterm delivery causes.
There was discovered the division of fibrinolytic blood system functions according to the direction of their influence. In particular, the fact of inhibition of parietal fibrinolytic reactions during the late gestation periods was established, which is extremely important for the reduction of blood loss during and after birth injury. Moreover, there was described a previously unknown "shunt" mechanism preventing thrombus formation in late pregnancy, associated with the enhancement of fibrinolytic reactions in blood circulation. It is supposed, that the blocking of the stated mechanism can lead to thrombosis or thromboembolia during pregnancy or early postpartum period.
On the whole, it is observed, that hemostatic balance is maintained during physiological pregnancy, primarily, due to the effective resistance of hemostatic and fibrinolytic reactions.
Keywords: pregnancy; physiological anticoagulants; thrombin generation; blood coagulation markers; fibrinolysis.
В настоящее время недостаточно сформированы представления о гемостатическом равновесии и механизмах его поддержания на протяжении беременности и в родах. Как известно, этот период жизни женщины сопровождается серьёзными изменениями в деятельности органов и систем, лежащих, однако, в рамках адаптации к изменениям внутренней и внешней среды. В соответствии с современными взглядами беременность ассоциируется с прогрессирующей по срокам гестации гиперкоагуляцией, необходимость которой важна прежде всего для
снижения кровопотери в родах и сохранения жизни матери. Тем не менее бесспорно и то, что беременность может сопровождаться проблемами, в основе которых лежат те или иные нарушения гемостатических реакций. Так, риск дородовых венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в четыре-пять раз выше у беременных, чем у небеременных женщин того же возраста. ВТЭО может возникать на любом сроке беременности, но послеродовый период является временем наибольшего - 20-кратного - риска развития этой патологии [1]. Не
менее важное медицинское и социальное значение имеют массивные акушерские кровотечения, при которых кровопотеря превышает 1,5% от массы тела [2]. В основе причин отмеченной выше патологии, лежащей в основе материнской смертности, лежат нарушения баланса, формирующегося при сложном взаимодействии ткани плаценты, эндотелиоцитов, клеток крови с целым рядом протеолитических систем крови. Возникает вопрос - каким образом этот баланс поддерживается и какие «поломки» могут его нарушать, приводить к сосудистым катастрофам в разные сроки вынашивания ребёнка?
Целью настоящей работы явилось проведение анализа гемостатического и фибрино-литического потенциалов крови при беременности, способствующих её физиологическому течению. В основу данного анализа легли фактические данные, полученные нашим центром в период с 2011 по 2015 годы и представленные в некоторых публикациях последних лет [3-9].
Материалы и методы
Ранее, в рамках проспективного исследования, одобренного региональным этическим комитетом, были получены данные по 301 женщине белой расы, согласившейся на участие в исследовании. Все пациентки проходили обследование от одного до трёх раз за весь период наблюдения, после оценки их соответствия критериям включения и исключения, описанным нами ранее [3, 9, 10]. В этих же работах были отмечены детали и особенности преана-литического этапа исследования гемостатиче-ских реакций, применяемые методы, реагенты и особенности статистического анализа. Конечные точки для исследования системы гемостаза были выбраны с учётом волн инвазии трофоб-ласта и отражали «критические» сроки беременности. Женщины обследовались в предгра-видарном периоде, в 6-8, 12-13, 22-24 и 34-36 недель беременности, а также через два-три дня после самопроизвольных срочных родов.
Результаты и обсуждение
■ Маркёры активации гемокоагуляции
Изучению процессов активации свёртывания крови при беременности посвящено большое число работ, в то же время исследований, посвящённых начальным этапам свертывания крови (инициации гемокоагуляции) в этот период жизни женщины, весьма мало. Полученные нами данные показали закономерное увеличение активности тканевого фактора (ТБ) в плазме крови по мере увеличения гестаци-онного возраста (рисунок 1, а), благодаря чему увеличение коагулирующей активности крови находится на пике своей выраженности в пери-
Тканевой фактор
До беременности 6-8
12-13 22-24
34-36 После родов
Пиковая концентрация тромбина (Peak thrombin)
До беременности
Эндогенный тромбюювый потенциал (ЕТ?)
До беременности 6-8 12-13 22-24 34-36 После родов
Рисунок 1.
Динамика содержания тканевого фактора (а), пиковой концентрации тромбина (б) и эндогенного тромбинового потенциала (в) в плазме крови у беременных и небеременных женщин. Здесь, а также на рисунках 2 и 3 линиями обозначены медианы, прямоугольниками - верхний и нижний квартили, «усами» - 95-процентные доверительные интервалы, кружками - выбросы
од, близкий к родоразрешению, сопровождающемуся изгнанием плаценты [7]. Как сильный инициатор коагуляции TF, преимущественно плацентарного происхождения, быстро приводит к тромбированию сосудов в целях остановки кровотечения у матери в период родов. Это представляется весьма важным, поскольку при плацентарном токе крови 700 мл/мин-1 может произойти сильное кровотечение, если система коагуляции не справится со своей задачей [11]. В то же время целесообразность достоверно значимого увеличения этого показателя, а также уровня активированного фактора VII в
нашей работе уже с 12-13-й недели беременности в сравнении с небеременными женщинами не вполне понятна, поскольку роды и, соответственно, ограничение объёма кровопотери в первой половине беременности не запрограммированы природой. Между тем известно, что по сравнению с показателями женщин с физиологической беременностью средняя концентрация TF в плазме крови матери выше при преэклампсии или при преждевременном разрыве плодных оболочек, в связи с чем выдвинуто предположение о связи избыточной экспрессии в кровоток TF с наступлением преждевременных родов [12], которое мы в полной мере разделяем.
Присутствие в крови TF, по современным представлениям, приводит к усилению образования в крови тромбина (фактора Па). В нашей работе для исследования этого процесса применена технология калиброванной тром-бографии, предложенная Hemker Н. et al. [13]. При использовании данного метода у женщин во время беременности в плазме крови определено ускорение показателя «time to reach peak thrombin» (ttPeak), а также изменение двух других параметров, использующихся для оценки интенсивности генерации тромбина - «Peak thrombin» и «endogenous thrombin potential» (ETP) (рисунок 1, б,в). Уже с ранних сроков беременности (6-8 недель) последние два показателя увеличивались (в сравнении с прегравидарным периодом, по Peak thrombin на 55,1% и ЕТР на 39,6%) и хорошо соответствовали между собой на всём протяжении беременности (коэффициент корреляции Спирмена составил 0,80; р <0,001).
Тест калиброванной тромбографии, как известно, фиксирует конечный результат сложного взаимодействия ферментов, участвующих в свёртывании крови. По мнению ряда исследователей, измерение индивидуальной способности плазмы крови к образованию тромбина, которая подвергаются действию TF, может стать лучшим индикатором тромботической готовности по сравнению с тестами, направленными на исследование образования сгустков фибрина или определения потенциальных биомаркёров - фрагмента протромбина 1+2, фибринопепти-да А, комплекса тромбин-антитромбин и D-ди-меров [14].
Проявление тромботической готовности крови во время беременности традиционно обосновывается увеличением уровня D-диме-ров, которые представляют собой результат последовательного воздействия на фибриноген тромбина, активированного фактора XIII и плазмина. В нашей работе определено прогрессирующее увеличение D-димеров по мере увеличения сроков гестации (рисунок 2, а).
D-димеры
До беременности 6-8 12-13 22-24 34-36 После родов
б
t-PA, уровень
Й 20
т
тг
?
X
I
До беременности 6-8 12-13 22-24 34-36 После родов
PAI-1, уровень
р<0,001 p<0,001
i i i 1 i
6-8 12-13 22-24 34-36 После родов
Рисунок 2.
Динамика уровней D-димеров (а), тканевого активатора плазминогена (б) и ингибитора активатора плазминогена 1 типа (в) в плазме крови у беременных и небеременных женщин
В частности, уровень D-димеров, измеренный на автоматическом коагулометре Sysmex СА-1500 при использовании реагента «Auto Red D-dimer 700», на 6-8-й неделе беременности соответствовал диапазону 10,0-253,3 нг/мл (медиана - Me 83,5 нг/мл), на 12-13-й неделе - 30,0-311,0 нг/мл (Me 131,0 нг/мл), на 22-24-й неделе -152,0561,1 нг/мл (Me 271,0 нг/мл) и в конце беременности -135,4-770,9 нг/мл (Me 330,0 нг/мл) [5].
Ингибиторы свёртывания крови
Противодействуют неконтролируемому свёртыванию крови физиологические антикоагулянты, включающие в себя ингибитор пути тканевого фактора (TFPI), антитромбин III (AT III) и систему протеинов C+S. В нашей работе не
было найдено увеличение уровня ТТР1 в плазме крови женщин в первой половине беременности, но он возрастал в последующем, по мере течения беременности [5]. Активность АТ III существенно не менялась, однако были выявлены заметные изменения в антикоагулянтной системе, связанной с протеином С. По результатам проведённых исследований установлено увеличение активности протеина С начиная с 12-13-й недель беременности и продолжающееся до 22-24-й недели. В дальнейшем, перед родами, активность данного антикоагулянта снижалась. Можно видеть также, что вслед за понижением значительное повышение активности протеина С произошло в первые дни после родов. Другую динамику во время беременности имел кофактор протеина С - протеин Э, усиливающий антикоагулянтное и профибри-нолитическое действие протеина С. В соответствии с проведёнными исследованиями активность свободной формы протеина Б снижалась уже с 6-8-й недели беременности - на 42,1%, по сравнению с женщинами в прегравидарном периоде, и это снижение было стабильным вплоть до первых дней после родоразрешения. Хотя падение уровня свободного протеина Б во время беременности является физиологическим явлением, неясно, способствует ли оно гиперкоагуляции при беременности и увеличению случаев тромбоэмболизма.
Фибринолиз
Фибринолитические реакции служат не менее важным препятствием на пути избыточного свертывания крови. Ключевым ферментом фибринолиза, как известно, является плазмин, который образуется из неактивного профермента - плазминогена под контролем активаторов (тканевого активатора плазминогена - 1:-РА, урокиназного активатора плазминогена - и-РА) и ингибиторов этого процесса [ингибиторов активатора плазминогена 1-го и 2-го типов - РА1-1 и РА1-2.
Часть исследователей считает, что фибрино-литическая активность плазмы крови во время беременности снижается, остаётся на низком уровне во время родов и родоразрешения и возвращается к нормальному уровню после самопроизвольных родов. Эти утверждения основываются на установлении фактов пролонгирования во время беременности времени растворения сгустка фибрина, полученного из плазмы крови, снижения концентрации 1:-РА, а также увеличения уровней РА1-1 и РА1-2 [15]. Некоторые авторы полагают, что наблюдаемые изменения рассмотренных выше активаторов и ингибиторов фибринолиза не оказывают существенного влияния на общую фибрино-литическую активность крови [16]. Однако это
противоречит несомненному увеличению концентрации Э-димеров в крови по мере увеличения сроков гестации. Учитывая последнее, а также увеличение концентрации комплекса «плазмин-а2-АР», другие авторы указывают, что фибринолитическая активность при беременности не снижена, а повышена в сравнении с женщинами в прегравидарном периоде [17]. Следовательно, в этом вопросе нет единства и мало понятно, почему отсутствуют тромбозы при увеличении Э-димеров, особенно в поздние сроки беременности.
В нашем исследовании уровень 1:-РА оставался стабильным на протяжении всей беременности, однако его антагонист по специфическому воздействию на плазминоген - РА1-1 - во второй половине беременности показал «взрывной» рост - в 1,5 и 5,0 раз (от исходного уровня до наступления беременности), соответственно, на 22-24-й и 34-36-й неделе (рисунок 2, б,в). После родов уровень этого ингибитора возвращался к исходным (до беременности) значениям [8]. Интересно, что снижение уровня Ы?А связывается как с повышенным риском тромбозов, так и с задержкой внутриутробного развития плода и преэкламсией [18].
Другой важный активатор плазминогена - и-РА, на долю которого в обычных условиях приходится около 15% всего активирующего фибринолиз потенциала крови и стенки кровеносных сосудов, при беременности заметно увеличивался начиная с 22-24-й недели, причём величина этого показателя была максимально высокой в поздние сроки беременности (рисунок 3, а).
Содержание тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза (ТАБ1) в плазме крови беременных женщин увеличивалось уже с ранних сроков гестации (рисунок 3, б). В частности, зафиксирован рост его уровня на 6-8-й неделе на 5,9% (по сравнению с данными до беременности), на 12-13-й неделе - на 18,8%, на 22-24 неделе - на 29,2% и в поздние сроки беременности - на 47,4% [4].
В указанной выше работе была изучена также динамика содержания прямого ингибитора плазмина - а2-АР. Этот представитель семейства серпинов является основным биологическим ингибитором плазмина, на долю которого приходится около 90% антиплазминовой активности. Известно, что а2-АР связывает циркулирующий в крови плазмин с образованием неактивного комплекса «плазмин - а2-анти-плазмин» [19].
Согласно полученным данным, активность а2-АП прогрессивно снижалась по мере течения беременности (рисунок 3, в). Уже на 12-13-й неделях беременности активность а2-АП была ниже на 17,7% в сравнении с данными, полу-
u-PA, активность
х
Т
X
т
рО,ОР1
т
До беременности 6-8 12-13 22-24 34-36 После родов
б
TAFI, уровень
X
I
х
I
Т
До беременности
После родов
а2-А1>, активность
До беременности 6-8
После родов
Рисунок 3.
Динамика активности урокиназного активатора плазмино-гена (а), уровня тромбин-активируемого ингибитора фи-бринолиза (б) и активности а2-антиплазмина (в) в плазме крови у беременных и небеременных женщин
ченными на прегравидарном этапе. В последующем этот показатель продолжал падать на 40,7% (22-24-я недели) и 45,6% (34-36-я недели). В последующем, в первые два-три дня после срочных самопроизвольных родов, активность о2-АП увеличивалась, однако был зафиксирован широкий разброс данных в выборке. Отметим, что наследственная или приобретённая недостаточность а2-АР ассоциируется с тяжёлыми кровотечениями из-за неконтролируемого гиперфибринолиза [20].
Учитывая изложенное, можно допустить, что нарастание уровня и-РА на фоне резкого снижения активности а2-АР в поздние сроки беременности создаёт оптимальные условия для образования и свободной циркуляции
плазмина и, следовательно, повышения фибри-нолитической активности крови в системном кровотоке. При этом происходит, по всей видимости, разделение функций фибринолитиче-ской системы по направленности воздействий. Пристеночные (внутрисосудистые) реакции фибринолиза ингибируются, и это иллюстрируется преобладанием роста PAI-1 по сравнению с t-PA, а также увеличением уровня TAFI. В результате описанных процессов плазминоген, имеющий афинность к фибрину, в значительной мере теряет способность превращения в протеолитически активный фермент, что повышает стабильность фибриновых образований в повреждённых родами сосудах. Отмеченный механизм может иметь решающее значение для снижения объёма кровопотери в ситуации, когда большое число «зияющих» сосудов матки нуждаются в тромбировании. Очевидно, что нарушение этого механизма может приводить к так называемым гиперфибринолитическим кровотечениям в рамках дистресса в родах и раннем послеродовом периоде.
Отдельный вопрос возникает при оценке необходимости и клинической значимости определения D-димеров во время беременности, использующегося обычно для диагностики диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома) и исключения ВТЭО. Некоторые авторы подвергают сомнению информативность определения этих продуктов лизиса стабилизированного фибрина в связи с естественным ростом их концентрации по мере прогрессирования беременности без каких-либо видов патологии. Полагаем, что для решения этого вопроса необходимо лучшее представление об источнике образования D-димеров в поздние сроки беременности. Ранее рядом исследователей было установлено, что фибрин может быть усилен ковалентными связями фактором XHIa на растворимой стадии до его преобразования в гель (сгусток) [21]. Таким образом, допускается, что источником образования D-димеров в определённых условиях может быть не только сгусток фибрина, но и его растворимые предшественники, что достаточно подробно обсуждается в обзоре, представленном Adam S. and Key N. [22].
Учитывая представленные данные, мы выдвинули гипотезу, согласно которой в период, предшествующий родам, несмотря на значительное возрастание гемостатического потенциала, растворимые формы стабилизированного фибрина в первую очередь подвергаются протеолизу плазмином, что нарушает классический путь преобразования фибриногена в сгусток фибрина. При этом высокий уровень D-димеров может свидетельствовать об эффективности защитных механизмов, предохраняю-
щих от внутрисосудистого свёртывания крови и тромбообразования перед родами и при родо-разрешении. Можно также предположить, что снижение потенциала плазмина в циркулирующей крови, зависящего прежде всего от а2-АР, способно увеличить вероятность венозных тромбоэмболических осложнений у рожениц и родильниц.
Заключение
В статье представлены результаты оценки широкого спектра участников гемостатических и фибринолитических реакций, обеспечивающих гемостатическое равновесие во время беременности и в родах.
Полученные данные продемонстрировали постепенное, но явное нарастание гемостати-ческого потенциала крови по мере увеличения гестационного возраста, пик выраженности которого наступал в поздние сроки беременности и сразу после родоразрешения. Полагаем, что преждевременное усиление этого потенциала способно выступать инициатором не только внутрисосудистого свёртывания крови, но и завершения беременности, а также начала родовой деятельности, поскольку вероятность развития опасного для жизни матери массивного акушерского кровотечения в таких случаях минимальна.
Определено слабое противодействие гиперкоагуляции при беременности со стороны физиологических антикоагулянтов - ТТР1, АТ III и компонентов системы протеина С, уровень и активность которых менялись во время беременности разнонаправленно и не систематизи-рованно.
Обнаружено разделение функций фибрино-литической системы по направленности своего воздействия. Пристеночные (внутрисосудистые) реакции фибринолиза в конце вынашивания беременности ингибируются, и это чрезвычайно важно для уменьшения кровопотери в родах. Очевидно, что нарушение этого механизма («внеплановое» снижение активности РА1-1 и ТАБ1 на 34-36-й неделях) может приводить к так называемым «гиперфибринолитическим» кровотечениям в родах и раннем послеродовом периоде.
Обозначен ранее не известный механизм, препятствующий тромбообразованию на поздних сроках беременности, связанный с усилением фибринолитических реакций в системном кровотоке (на фоне многократного увеличения активности а2-АР), приводящих к расщеплению фибрина до его трансформации в сгусток/ гель фибрина. Последнее иллюстрируется резким ростом уровня Э-димеров при отсутствии тромбозов. Блокирование этого механизма с большой вероятностью способно привести к
тромбообразованию во время беременности и в раннем послеродовом периоде.
В целом можно отметить, что гемостатиче-ский баланс на протяжении физиологической беременности поддерживается прежде всего за счёт противостояния гемостатических и фибринолитических реакций, что является важным условием адаптации в этот период жизни женщины.
Описанный механизм фибринолитического «шунтирования» внутрисосудистого свёртывания крови, предотвращающий тромбообразо-вание, может имеет универсальный характер, знание которого полезно для углубленного понимания патогенеза развития сосудистых катастроф в различных областях клинической медицины.
Настоящая работа выполнена в рамках Государственного задания МЗ РФ для ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» МЗ РФ по теме НИР: «Референтные значения показателей системы гемостаза и фибринолиза при физиологически протекающей беременности и клиническая значимость при преэклампсии».
Список литературы
1. Greer I.A. Tbrombosis in pregnancy: updates in diagnosis and management // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2012. - Vol. 2012. - P. 203-207.
2. Momot A., Molchanova I., Tskhai V. et al. Pharmacotherapy of Massive Obstetric bleedings as Alternative to hysterectomy // In: Hysterectomy [Eds. Ayman Al-Hendy, Mohamed Sabry], - Croatia: Intech, 2012. -P.197-222.
3. Момот А.П., Кирющенков П.А., Трухина ДА. и др. Референтные значения уровня и активности фактора Виллебранда, ме-таллопротеиназы ADAMTS-13, активности тромбоцитов при физиологически протекающей беременности // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 2. - С. 4652.
4. Момот А.П., Кудинова И.Ю., Елыкомов В.А. и др. Особенности фибринолитических реакций крови в разные сроки физиологически протекающей беременности // Тромбоз, гемостаз и реология. -2015. -№3.- С. 35-40.
5. Момот А.П., Молчанова И.В., Батрак Т.А. и др. Референтные значения показателей системы гемостаза при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения // Проблемы репродукции. - 2015. - № 1. - С. 89-97.
6. Момот А.П., Молчанова И.В., Семенова Н.А. и др. Способность плазмы крови к
образованию тромбина при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2015. - Т. 62, № 2. - С. 21-30.
7. Момот А.П., Тараненко И.А., Белозёров Д.Е. и др. Инициация свертывания крови в разные сроки физиологически протекающей беременности // Сибирский научный медицинский журнал. - 2014. -Т. 34, №5.-С. 58-66.
8. Момот А.П., Тараненко И.А., Цывкина Л.П. и др. Фибринолитическая активность крови на разных сроках физиологически протекающей беременности // Медицинский алфавит. Современная лаборатория. - 2014. - № 2. - С. 20-25.
9. Momot А.Р., Semenova N.A., Belozerov D.E. et al. The Dynamics of the hemostatic Parameters in Physiological Pregnancy and After Delivery // J Hematol Blood Transfus Disord. - 2016. - Vol. 3. - P. 005.
10. Момот А.П., Тараненко И.А., Трухина Д.А. и др. Особенности сосудисто-тром-боцитарного гемостаза на разных сроках физиологической беременности // Медицинский алфавит. Современная лаборатория. 2014. - Т.1, № 2. - С. 27-31.
11. McLean КС, Bernstein IM, Brummel-Ziedins К. Tissue factor dependent thrombin generation across pregnancy // Am J Obstet Gynecol. - 2012. - Vol. 207, № 2. - P. 135el-135e6.
12. Erez O., Romero R., Vaisbuch E. et al. High tissue factor activity and low tissue factor pathway inhibitor concentrations in patients with preterm labor // J Matem Fetal Neonatal Med. - 2010. - Vol. 23, № 1. - P. 23-33.
13. Hemker H.C., Giesen P., Al Dieri R. et al. (2003) Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma // Pathophysiol Haemost Thromb. - 2003. -Vol. 33, № 1,-P. 4-15.
14. Segers O., van Oerle R., ten Cate H. et al. Thrombin generation as an intermediate phenotype for venous thrombosis // Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 103, № 1. -P. 114-122.
15. O'Riordan M.N., Higgins J.R. Haemostasis in normal and abnormal pregnancy // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2003. -Vol.17, №3.- P. 385-396.
16. Wright J.G., Cooper P., Astedt B. et al. Fibrinolysis during normal human pregnancy: complex inter-relationships between plasma levels of tissue plasminogen activator and inhibitors and the euglobulin clot lysis time // Br J Haematol. -1988. - Vol.
69, №2.-P.253-258.
17. Uchikova E.H., Ledjev I.I. Changes in haemostasis during normal pregnancy // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2005. -Vol.119, №2.-P. 185-188.
18. Maiello M., Torella M., Caserta L. et al. Hypercoagulability during pregnancy: evidences for a thrombophilic state // Minerva Ginecol. - 2006. - Vol. 58, № 5. - P. 417-422.
19. Schaller J., Gerber S.S. The plasmin-antiplasmin system: structural and functional aspects // Cell Mol Life Sei. -2011. - Vol. 68, № 5. - P. 785-801.
20. Carpenter S.L., Mathew P. Alpha2-antiplasmin and its deficiency: fibrinolysis out of balance // Haemophilia. - 2008. - Vol. 14, №6.-P. 1250-1254.
21. Brenner В., Francis C.W., Totterman S. et al. (1990) Quantitation of venous clot lysis with the D-dimer immunoassay during fibrinolytic therapy requires correction for soluble fibrin degradation // Circulation. -1990. - Vol. 81, № 6. - P. 1818-1825.
22. Adam S.S., Key N.S., Greenberg CS. D-dimer antigen: current concepts and future prospects // Blood. - 2009. - Vol. 113, №13.-P. 2878-2887.
Контактные данные:
656024, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, 1.
Алтайский филиал гематологического научного центра.
Тел.: (3852) 689800.
Email: xyzan@yandex.ru
