CC BY
24
УДК 618.19-006.6-092(045) DOI 10.21685/2072-3032-2020-1-6
Н. Б. Захарова, В. В. Масляков, Ю. С. Гергенретер, В. Э. Федоров
РОЛЬ ФАКТОРОВ РОСТА В ДИАГНОСТИКЕ ОПУХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Аннотация.
Актуальность и цели. Неопластическая трансформация опухолевых клеток при раке молочной железы связана с накоплением генетических нарушений в течение жизни индивидуума. В настоящее время с помощью молекулярно-генетических исследований удалось установить гетерогенный характер геномных повреждений, определяющий характер заболевания, его прогноз и стратегию лечения больных. Цель исследования - установить изменения содержания VEGF и TGFß1 в сыворотке крови у больных раком молочной железы в зависимости от стадии заболевания и биологического подтипа опухоли.
Материалы и методы. В исследование включено 80 пациентов в возрасте от 50 до 69 лет с инвазивным протоковым и дольковым раком молочной железы II и III степени злокачественности, различных биологических подтипов по данным иммуногистохимического анализа. Пациенты разделены на группы в зависимости от стадии заболевания и биологического подтипа рака молочной железы.
Результаты. По результатам полученных данных, уровень VEGF и TGF-b1 сыворотки крови практически у всех больных раком молочной железы превышал его величины у практически здоровых женщин. Однако наиболее значительное изменение уровня факторов роста имело место в группах пациенток с III-IV стадиями заболевания и в группах с ТНР, Нег2-позитивным люми-нальным В, Нег-позитивным нелюминальным раком молочной железы. Результаты исследования уровня TGF-b1 характеризуют злокачественность опухолевого роста и его прогрессию. Подъем содержания VEGF является дополнительным индикатором прогрессирования рака молочной железы, ассоциированным с неблагоприятным прогнозом. Рациональный подход к использованию данных маркеров может увеличить относительную диагностическую значимость получаемых результатов.
Выводы. Нарастание TGF ß1 и VEGF в сыворотке крови у пациентов с раком молочной железы является следствием перестройки цитокиновой сети опухолевого микроокружения, определяющим дальнейшую прогрессию опухоли и способность к метастазированию. Определение факторов роста (TGF ß1 и VEGF) в сыворотке крови позволяет выявить группы пациентов высокого риска прогрессии опухоли, способности к метастазированию и может использоваться для прогноза течения заболевания и выбора алгоритма лечения больных раком молочной железы.
Ключевые слова: рак молочной железы, диагностика, факторы роста.
N. B. Zakharova, V. V. Maslyakov, Yu. S. Gergenreter, V. E. Fedorov
THE ROLE OF GROWTH FACTORS IN THE DIAGNOSTICS OF TUMOR PROGRESSION IN BREAST CANCER
© Захарова Н. Б., Масляков В. В., Гергенретер Ю. С., Федоров В. Э., 2020. Данная статья доступна по условиям всемирной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/ licenses/by/4.0/), которая дает разрешение на неограниченное использование, копирование на любые носители при условии указания авторства, источника и ссылки на лицензию Creative Commons, а также изменений, если таковые имеют место.
Abstract.
Background. Neoplastic transformation of tumor cells in breast cancer is associated with accumulation of genetic disorders during an individual 's lifetime. At present, molecular genetic studies have established the heterogeneous nature of ge-nomic lesions, which determine the nature of the disease, its prognosis and the strategy of treatment of patients. Purpose of the study is to establish changes in VEGF and serum TGF01 in breast cancer patients depending on the stage of the disease and the biological subtype of the tumor.
Materials and methods. The study includes 80 patients, aged 50 to 69, with invasive duct and slice cancer of breast, II and III degree of malignancy, various biological subtypes according to immunohistochemical analysis. Patients are divided into groups depending on the stage of the disease and the biological subtypes of breast cancer.
Results. As a result, VEGF and serum TGF-b1 levels in almost all breast cancer patients exceeded those of practically healthy women. However, the most significant change in the level of growth factors occurred in groups of patients with 3-4 stages of disease and in groups with THP, Ner2-positive luminal B, Ner-positive nonlu-minal breast cancer. The results of the TGF-b1 level study characterize the malignancy of tumor growth and its progression, the rise of VEGF content is an additional indicator of the progression of PMG associated with the adverse prognosis. A rational approach to the use of these markers can increase the relative diagnostic significance of the results obtained.
Conclusions. The build-up of TGF [beta] 1 and VEGF in serum in breast cancer patients is a consequence of the restructuring of the cytokine network of the tumor microenvironment, which determines further tumor progression and metastasis. Determination of growth factors (TGF [beta] 1 and VEGF) in blood serum allows to identify groups of patients at high risk of tumor progression, metastasis, and can be used to predict the course of the disease and choose the algorithm for treating breast cancer patients.
Keywords: breast cancer, diagnosis, growth factors.
Введение
Неопластическая трансформация опухолевых клеток при раке молочной железы (РМЖ) связана с накоплением генетических нарушений в течение жизни индивидуума. В настоящее время с помощью молекулярно-генети-ческих исследований удалось установить гетерогенный характер геномных повреждений, определяющий характер заболевания, его прогноз и стратегию лечения больных РМЖ [1-3]. Однако в последние годы большое значение приобретают молекулярные маркеры, связанные с иммунными клетками опухолевого микроокружения РМЖ [4, 5]. Клетки иммунной системы, лимфоциты и макрофаги, мигрируя в очаг опухолевого роста, приобретают новые свойства. Установлено, что повышенная продукция факторов роста (bFGF, GM-CSF, TGF-a, IGF-I, PDGF, VEGF/VPF, TGF-p^ др.) клетками микроокружения играет ключевую роль в распространении как местных, так и отдаленных метастазов [6]. Диагностическое и прогностическое значение сывороточных факторов роста для опухолей молочной железы высокой степени злокачественности и риском прогрессии недостаточно изучено [7]. Высокие показатели смертности и неудовлетворительные результаты лечения РМЖ связывают с распространенным процессом [8-10], когда лечение становится малоэффективным. Особое место занимают локальные рецидивы - до 5 лет
реализуется большинство локальных рецидивов (79,4 %). Максимальный риск возникновения локального рецидива имеют пациентки на втором году после операции (29,3 % больных) [11].
Цель исследования: установить изменения содержания VEGF и TGFpl в сыворотке крови у больных раком молочной железы в зависимости от стадии заболевания и биологического подтипа опухоли.
Материал и методы
В исследование включено 80 пациентов в возрасте от 50 до 69 лет с инвазивным протоковым и дольковым раком молочной железы со II и III степенью злокачественности, различных биологических подтипов по данным иммуногистохимического анализа.
Пациенты разделены на группы в зависимости от стадии заболевания и биологического подтипа (табл. 1).
Таблица 1
Распределение больных РМЖ в зависимости от возраста, стадии заболевания, биологического подтипа опухоли
Оцениваемые показатели Группы больных
Возраст (лет) 50-59 60-69 39 (48,75 %) 42 (51,85 %)
Стадия рака молочной железы (классификация АJCC) I стадия II стадия III стадия IV стадия 11 (14 %) 27 (33 %) 26 (32 %) 17 (21 %)
Иммуногистохимические подтипы [St. Gallen, 2011] Люминальный А Люминальный В Люминальный В Her-позитивный Тройной негативный Her-позитивный нелюминальный 22 (27,2 %) 27 (33,3 %) 6 (7,4 %) 19 (23,5 %) 7 (8,6 %)
Группа сравнения - практически здоровые женщины 50-60 лет 20
Все исследования проведены в соответствии с Хельсинкской декларацией (Бразилия, Форталеза, 2013). Все рекомендации ICMJE были приняты во внимание. Каждому пациенту была предоставлена информация о проведении исследований, его цели и методах исследования. Каждый пациент дал информированное согласие на проведение исследования и получение биопсий опухолей, подписанное самим пациентом и заверенное врачом. Получено разрешение на проведение исследования Этическим комитетом Медицинского университета «Реавиз».
Контрольную группу составили 20 практически здоровых женщин в возрасте от 41 до 60 лет, относящихся ко второй группе здоровья (приказ МЗ РФ № 36ан от 03.02.2015 «Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения») с нормальными пока-
зателями общего анализа крови, общего анализа мочи, креатинина, скорости клубочковой фильтрации, биохимического анализа крови.
Критерии включения:
1. Пациенты с гистологически верифицированным раком молочной железы.
2. Стадии опухолевого процесса T1-4N0-3M0-1.
3. Подписанное информированное согласие на исследование.
Критерии исключения:
1. Отсутствие гистологической верификации опухолевого процесса.
2. Сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации - сердечнососудистая недостаточность II—III степени, недостаточность кровообращения II-III степени, сахарный диабет.
3. Острые аллергические состояния.
Всем обследованным наряду с общеклиническими и инструментальными исследованиями (ультразвуковое исследование молочных желез, органов брюшной полости, органов малого таза, маммография, рентгенография органов грудной клетки) проведено гистологическое и иммуногистохимиче-ское исследование (ИГХ) опухоли с определением рецепторов эстогенов (РЭ) и прогестеронов (РП), уровня экспрессии белка Her-2/neu, индекса пролиферации Ki 67. ИГХ опухоли определяли с использованием моноклональных антител (Dako, Дания) по общепринятой методике. По биологическим особенностям опухоли среди пациенток выделены пять основных подтипов: лю-минальный А (РЭ+/ПР+, Ki67 < 14 %, HER2 — отр.), люминальный В (РЭ+/ПР+, HER2 — отр, Ki67 > 14 %), трижды негативный (РЭ—/ПР—, HER2 — отр, Ki67 > 14 %), Нег-2позитивный люминальный В (РЭ+/ПР+, HER2 — пол, Ki67 > 14 %), Нег-2позитивный нелюминальный (РЭ+/ПР+ и HER2 — отр, Ki67 > 14 %) [St. Gallen, 2011].
В сыворотке крови до начала лечения пациенткам с помощью иммуно-ферментного анализа определяли концентрацию биомаркеров опухолевого микроокружения: VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), TGFP1 (трансформирующий фактор роста бета 1) с помощью наборов реагентов АО «Вектор Бест», Новосибирск, Россия. Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета SPSS на основании анализа частот переменных, сравнения средних (/-критерий Стьюдента) и анализа корреляций по Спирмену
Результаты и обсуждение
Результаты исследования уровня факторов роста в сыворотке крови у обследованных больных РМЖ при распределении их на группы в зависимости от стадии заболевания и биологического подтипа опухолевого роста представлены в табл. 2 и на рис. 1, 2.
Из полученных данных видно, что уровень VEGF и TGF-b1 сыворотки крови практически у всех больных РМЖ превышал его величины у практически здоровых женщин. Однако наиболее значительные изменения уровня факторов роста имели место в группах пациенток с III—IV стадиями заболевания и в группах с ТНР, Нег2-позитивным люминальным В, Нег-позитивным нелюминальным РМЖ. То есть нарастание содержания в сыворотке крови факторов роста у больных РМЖ происходило одновременно с увеличением массы опухолевых клеток и массивности метастатического поражения. Пока-
зателей уровня каждого из факторов роста в сыворотке крови больных РМЖ, включенных в данные группы, отклонялись от значений у практически здоровых лиц в 1,41-1,8 (Р < 0,05) по содержанию VEGF и в 1,36-2,39 (Р < 0,05) по величинам TGF-b1. При этом биологический подтип опухолевого роста или особенности биологического «поведения» клеток оказывали большее влияние на степень накопления в сыворотке крови TGF-b1. Высоким уровнем в сыворотке крови TGF-b1 (1,55-2,39 раза, Р < 0,05) отличались пациентки в группах с ТНРМЖ, Нег2-позитивным люминальным В, Нег2-позитивным нелюминальным типами РМЖ.
Таблица 2
Факторы роста сыворотки крови у больных РМП в зависимости от стадии заболевания и биологического подтипа опухолевого роста
Группа обследованных VEGF TGF-b1
Расп ределение больных РМЖ по стадии заболевания
Группа сравнения Me 349,5 26675,0
Q1-Q3 (249,6 - 432,4) (21300,0 - 29500,0)
Min-max (106,4 - 613,0) (16500,0 - 96000,0)
Me 545,0* 30800,0*
I стадия РМЖ Q1-Q3 (419,2 - 616,3) (26730,0 - 32950,0)
Min-max (287,4 - 613,0) (22200,0 - 38200,0)
Me 493,7* 35750,0*
II стадия РМЖ Q1-Q3 (380,6 - 628,3) (25616,7 - 40356,3)
Min-max (234,7 - 832,6) (24450,0 - 63500,0)
Me 570,5* 41800,0* **
III стадия РМЖ Q1-Q3 (457,3 - 627,1) (33250,0 - 54675,0)
Min-max (342,3 - 745,5) (26850,0 - 777500,0)
Me 495,0* 36400,0* **
IV стадия РМЖ Q1-Q3 (374,8 - 518,1) (26735,0 - 49200,0)
Min-max (106,4 - 832,6) (16500,0 - 96000,0)
Распределение больных РМЖ по биологическому подтипу опухолевого роста
Люминальный А РМЖ Me 474,3* 35750,0*
Q1-Q3 Min-max (389,9 - 617,5) (234,7 - 832,6) (29546,7 - 44937,5) (22200,0 - 58500,0)
Люминальный В РМЖ Me Q1-Q3 Min-max 589,0* (476,3 - 653,9) (332,5 - 736,0) 37250,0* (27800,0 - 49933,3) (23300,0 - 88300,0)
Тройной- Me 552,0* 40575,0*
негативный (ТН) Q1-Q3 (388,5 - 650,0) (32060,0 - 57000,0)
РМЖ Min-max (377,9 - 776,0) (26600,0 - 77500)
Нег-2 позитивный Me 510,8* 64000,0* ***
люминальный В Q1-Q3 (469,1 - 606,2) (43035,0 - 80062,5)
РМЖ Min-max (441,6 - 745,5) (24850,0 - 88300,0)
Нег-2 позитивный Me 555,6* 48100,0* ***
нелюминальный Q1-Q3 (426,5 - 523,8) (36205,0 - 55000,0)
РМЖ Min-max (315,1 - 631,0) (31200,0 - 63500,0)
Примечание. * р < 0,05 по сравнению с группой практически здоровых женщин; ** р < 0,05 по сравнению с группой больных с первой стадией РМЖ; *** р < 0,05 по сравнению с группой больных с люминальным А РМЖ.
т
I
Контрольна я группа I 2 стадия
1 стадия
Стадия
a) VEGF
Контрольна я группа
1 стадия
Стадия
б) TGРp 1
Рис. 1. Содержание \ЪОР сыворотки крови у больных РМП в зависимости от стадии заболевания (а); содержание ТвР в у больных РМП в зависимости от стадии заболевания (б)
Как известно TGР-P1, продуцируемый клетками опухоли и иммуноци-тами воспалительного инфильтрата стромы, обладает иммуносупрессорными действием, индуцирует экспрессию VEGF. TGР-b1 вызывает наряду с изменением морфологических свойств и повышением миграционной способности опухолевых клеток инвазивный характер их роста и метастазирование [12, 13]. Результаты исследования уровня TGР-b1 характеризуют злокачественность опухолевого роста и его прогрессию, подъем содержания VEGF является дополнительным индикатором прогрессирования РМЖ, ассоциированным с неблагоприятным прогнозом. Рациональный подход к использованию дан-
ных маркеров может увеличить относительную диагностическую значимость получаемых результатов.
а) VEGF
1
I
I
I
т
Контрольна я группа
Т
б) TGРР 1
Рис. 2. Содержание УБвР сыворотки крови у больных РМП в зависимости от биологического подтипа опухолевых клеток (а); содержание ТвР Р1 у больных РМП в зависимости от биологического подтипа опухолевых клеток (б)
Заключение
Нарастание TGF Р1 и VEGF в сыворотке крови у пациентов с раком молочной железы является следствием перестройки цитокиновой сети опухолевого микроокружения, определяющим дальнейшую прогрессию опухоли и способность к метастазированию.
Определение факторов роста (TGF Р1 и VEGF) в сыворотке крови позволяет выявить группы пациентов высокого риска прогрессии опухоли, способности к метастазированию, а также может использоваться для прогноза течения заболевания и выбора алгоритма лечения больных раком молочной железы.
Библиографический список
1. Molecular classification of breast cancer / D. Vuong, P. T. Simpson, B. Green et al. // Virchows Arch. - 2014. - Vol. 465 (1). - P. 1-14. - DOI 10.1007/s00428-014-1593-7.PMID: 24878755.
2. Любченко, Л. Н. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников / Л. Н. Любченко, Е. И. Батенева. - Москва : Изд. группа РОНЦ, 2014. - 64 с.
3. Стенина, М. Б. Рак молочной железы: наиболее важные научные события и выводы последних лет / М. Б. Стенина, М. А. Фролова // Практическая онкология. -2011. - № 12 (1). - С. 6-11.
4. Nagarsheth, N. Chemokines in the can-cer microenvironment and their relevance in cancer immuno-therapy / N. Nagarsheth, M. S. Wicha, W. Zou // Nature Reviews Immunology. - 2017. - Vol. 17 (9). - P. 559-572. - DOI 10.1038/nri.2017.49.
5. Wang, M. Role of tumor microenvironment in tumoragenesis / M. Wang, J. Zhao, L. Zhang // Journal of Cancer. - 2017. - Vol. 8 (5). - P. 761-773. DOI 10.7150/jca.17648
6. Фактор роста эндотелия сосудов и опухоли женской репродуктивной системы. Ч. 1. Рак молочной железы / Е. С. Герштейн, Д. Н. Кушлинский, И. В. Терешкина,
B. Д. Ермилова, Л. К. Овчинникова, Д. Э. Галдава, О. В. Кузнецова // Онкогине-кология. - 2015. - № 1. - C. 32-40.
7. Зборовская, И. Б. Современные стратегии исследования маркеров опухолевого роста в клинической практике / И. Б. Зборовская // Успехи молекулярной онкологии. - 2014. - № 2. - C. 4-15.
8. Семиглазов, В. Ф. Иммунология рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов. -Свердловск : Спец. изд-во мед. книг, 2019. - 204 с.
9. International variation in female breast cancer incidence and mortality rates /
C. E. DeSantis, F. Bray, J. Ferlay et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2015. -Vol. 24. - P. 1495-1506.
10. Семиглазов, В. Ф. Рак молочной железы. Биология, местное и системное лечение / В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов. - Москва : СИМК, 2014. - 352 с.
11. Срок наступления локальных рецидивов у больных первично-операбельным раком молочной железы при различной хирургической тактике / И. В. Колядина, И. В. Поддубная, Д. В. Комов, Р. А. Керимов, Е. М. Рощин, Н. П. Макаренко // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № 6. - С. 17-20.
12. TGFp isoforms and receptors mRNA expression in breast tumours: prognostic value and clinical implications / C. Chen, K. N. Zhao, P. P. Masci, S. R. Lakhani, A. An-tonsson, P. T. Simpson et al. // BMC Cancer. - 2015. - Vol. 15. - P. 1010. DOI 10.1186/s12885-015-1993-3.
13. The prognostic role of TGF-ft signaling pathway in breast cancer patients / E. M. deKruijf, T. J. Dekker, L. J. Hawinkels, H. Putter, V. T. Smit, J. R. Kroep et al. // Ann Oncol. - 2013. - Vol. 24 (2). - P. 384-390. - DOI 10.1093/annonc/mds333
References
1. Vuong D., Simpson P. T., Green B. et al. Virchows Arch. 2014, vol. 465 (1), pp. 1-14. DOI 10.1007/s00428-014-1593-7.PMID: 24878755.
2. Lyubchenko L. N., Bateneva E. I. Mediko-geneticheskoe konsul'tirovanie i DNK-diagnostika pri nasledstvennoy predraspolozhennosti k raku molochnoy zhelezy i raku yaichnikov [Genetic counseling and DNA diagnostics for a hereditary predisposition to breast and ovarian cancer]. Moscow: Izd. gruppa RONTs, 2014, 64 p. [In Russian]
3. Stenina M. B., Frolova M. A. Prakticheskaya onkologiya [Practical oncology]. 2011, no. 12 (1), pp. 6-11. [In Russian]
4. Nagarsheth N., Wicha M. S., Zou W. Nature Reviews Immunology. 2017, vol. 17 (9), pp. 559-572. DOI 10.1038/nri.2017.49.
5. Wang M., Zhao J., Zhang L. Journal of Cancer. 2017, vol. 8 (5), pp. 761-773. DOI 10.7150/jca.17648
6. Gershteyn E. S., Kushlinskiy D. N., Tereshkina I. V., Ermilova V. D., Ovchinnikova L. K., Galdava D. E., Kuznetsova O. V. Onkoginekologiya [Oncogynecology]. 2015, no. 1, pp. 32-40. [In Russian]
7. Zborovskaya I. B. Uspekhi molekulyarnoy onkologii [Advances in molecular oncology]. 2014, no. 2, pp. 4-15. [In Russian]
8. Semiglazov V. F. Immunologiya raka molochnoy zhelezy [Breast cancer immunology]. Sverdlovsk: Spets. izd-vo med. knig, 2019, 204 p. [In Russian]
9. DeSantis C. E., Bray F., Ferlay J. et al. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2015, vol. 24, pp. 1495-1506.
10. Semiglazov V. F., Semiglazov V. V. Rak molochnoy zhelezy. Biologiya, mestnoe i sis-temnoe lechenie [Mammary cancer. Biology, local and systemic treatment]. Moscow: SIMK, 2014, 352 p. [In Russian]
11. Kolyadina I. V., Poddubnaya I. V., Komov D. V., Kerimov R. A., Roshchin E. M., Makarenko N. P. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal [Siberian oncological journal]. 2008, no. 6, pp. 17-20. [In Russian]
12. Chen C., Zhao K. N., Masci P. P., Lakhani S. R., Antonsson A., Simpson P. T. et al. BMC Cancer. 2015, vol. 15, p. 1010. DOI 10.1186/s12885-015-1993-3.
13. deKruijf E. M., Dekker T. J., Hawinkels L. J., Putter H., Smit V. T., Kroep J. R. et al. Ann Oncol. 2013, vol. 24 (2), pp. 384-390. DOI 10.1093/annonc/mds333
Захарова Наталья Борисовна
доктор медицинских наук, профессор, кафедра клинической лабораторной диагностики, Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского (Россия, г. Саратов, ул. Большая Казачья 112, корп. 2)
E-mail: [email protected]
Масляков Владимир Владимирович
доктор медицинских наук, профессор, проректор по научной работе и связям с общественностью, Саратовский медицинский университет «Реавиз» (Россия, г. Саратов, ул. Верхний рынок, корпус 10)
E-mail: [email protected]
Гергенретер Юлия Сергеевна врач-онколог, Областной клинический онкологический диспансер (Россия, г. Саратов, поселок Смирновское ущелье, здание 1В)
E-mail: [email protected]
Zakharova Natal'ya Borisovna Doctor of medical sciences, professor, sub-department of clinical laboratory diagnostics, Saratov State Medical University named after V. I. Razumovsky (building 2, 112, Bolshaya Kazachya street, Saratov, Russia)
Maslyakov Vladimir Vladimirovich Doctor of medical sciences, professor, Vice Rector for Research and Public Relations, Saratov Medical University "Reaviz" (building 10, Verkhny rynok street, Saratov, Russia)
Gergenreter Yuliya Sergeevna Oncologist, Regional Clinical Oncology Center (building 1V, Smirnovskoye ushchelye village, Saratov, Russia)
Федоров Владимир Эдуардович доктор медицинских наук, профессор, кафедра хирургии и онкологии, Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского (Россия, г. Саратов, ул. Большая Казачья 112, корп. 2)
E-mail: [email protected]
Образец цитирования:
Захарова, Н. Б. Роль факторов роста в диагностике опухолевой прогрессии при раке молочной железы / Н. Б. Захарова, В. В. Масляков, Ю. С. Гер-генретер, В. Э. Федоров // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2020. - № 1 (53). - С. 48-57. - DOI 10.21685/ 2072-3032-2020-1-6.
Fedorov Vladimir Eduardovich Doctor of medical sciences, professor, sub-department of surgery and oncology, Saratov State Medical University named after V. I. Razumovsky (building 2, 112, Bolshaya Kazachya street, Saratov, Russia)
