CC BY
10УДК 575.164
Аракелян Н.А., студент, Галикеева Г.Ф., канд. биол. наук, доцент ФГБОУВО «БГПУим. М.Акмуллы» (Уфа, Россия)
РОЛЬ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА И ИНТЕРЛЕЙКИНА-6 В
РАЗВИТИИ ТРЕВОЖНОСТИ
Аннотация. В обзорной статье представлены основные характеристики интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли альфа, а также их роль в развитии тревожности.
Ключевые слова: тревожность, цитокины, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа.
Согласно эпидемиологическим данным, тревожные расстройства являются самой распространенной группой психических расстройств в мире [9].
Актуальность проблемы данного вида расстройств прежде всего определяется их клинической гетерогенностью коморбидных соотношений с депрессией и склонностью к формированию соматоформной симптоматики [11]. Так, эпидемиологические исследования демонстрируют высокую встречаемость депрессии с генерализованным тревожным расстройством (ГТР), которая составляет 62 % [24]. Также соматизация аффекта в виде нарушений проявляется в развитии таких заболеваний, как бронхиальная астма, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь, неспецифический язвенный колит, склеродермия, псориаз, гипертензия, нейродермит [14].
Рассматривая понятие тревожности, прежде всего следует отметить многозначность в понимании содержания определений «тревога» и «тревожность».
В психологическом словаре (под редакцией В.П. Зинченко, Б.Г. Мещерякова) тревожность понимается как личностная психологическая черта, которая выражается в склонности индивида к переживаниям тревоги. Тревожность анализируется как индивидуальная характеристика и/или как свойство темперамента, которое определятся слабостью нервных процессов [4].
С точки зрения советского психолога А.Л. Венгера, тревожность является личностной особенностью, которая заключается в особо лёгком возникновении состояния тревоги. Высокий уровень тревожности имеет ряд постоянных проявлений:
неуверенность в себе, постоянные опасения, страхи. В чувстве страха за ошибку индивид все время пытается контролировать себя, тем самым нарушая нормальное осуществление автоматизированных действий [6].
Психофизиолог Г.Г. Аракелов в своих работах говорит о том, что тревожность представляет собой многозначный психологический термин, описывающий как определенное состояние индивидов в ограниченный момент времени, так и устойчивое свойство любого человека. Он определяет тревожность как свойство личности, связанную с генетически детерминированными свойствами функционирующего мозга человека, обуславливающими постоянно завышенным чувством эмоционального возбуждения и тревоги [1].
Существуют разные классификации тревоги и тревожности. Одним из классических является подход Ч. Спилбергера. Согласно его представлениям, тревожность рассматривается в двух формах: тревожность как ситуативное состояние, то есть возникшее на определённом временном промежутке, и как свойство личности, которое представляет собой устойчивую черту характера. В соответствии со взглядами Ч. Спилбергера, тревога — это реакция на реальную, очевидную или воображаемую опасность, а тревожность представляет собой личностной психологической особенностью, которая заключается в повышенной склонности переживать беспокойство в различных жизненных ситуациях, объективные характеристики которых к этому не располагают [14].
Таким образом, личностная тревожность описывается как индивидуальная характеристика с устойчивым свойством, которая содержит в себе способность человека испытывать тревогу, и предполагающая наличие у него восприимчивости большого спектра ситуаций как несущих угрозу. Люди с высоким уровнем тревожности, как правило, более болезненно воспринимают угрозу своей самооценке и жизнедеятельности, то есть реагируют на большее количество ситуаций, которые, на самом деле, могут и не иметь негативного характера. Их реакция на данные обстоятельства также проявляется весьма выраженно [2].
Психогенетические исследования выявили, что вклад генетических факторов наследственности для устойчивых личностных характеристик составляют 30-60%, а
согласно данным близнецовых исследований, наследуемость тревожности составляет около 45%, что создает предпосылки для исследования молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к разным уровням тревожности [7].
Изучение молекулярно-генетических основ отдельных свойств темперамента и личности начались ещё 90-х гг. Но относительно недавно появились ряд исследований, демонстрирующих, что у людей с высокой выраженностью тревожности и невротизма, а также с дистрессорным типом личности отмечены повышенные уровни про- и противовоспалительных цитокинов [35].
Цитокины - это пептидные молекулы, которые вырабатываются различными клетками организма и осуществляют различные межклеточные и межсистемные взаимодействия. Они представляют собой регуляторами жизненного цикла клеток, контролирующими процессы дифференцировки, пролиферации, функциональной активации и апоптоза [10].
В изучении иммунных процессов в центральных механизмах регуляции физиологических функций особое внимание уделяется интерлейкинам (ИЛ, ГЬ) -медиаторам, обеспечивающим взаимодействие между клетками центральной нервной системы (ЦНС), иммунной и эндокринной систем (ИС). Установлено, что ИЛ и рецепторы к ним находятся в различных структурах мозга. Наличие на мембране нейронов рецепторов к ИЛ свидетельствует об участии последних в интегративной функции нервных клеток. Показано, что ИЛ изменяют содержание нейромедиаторов в различных структурах мозга и участвуют в центральных механизмах формирования различных эмоциональных состояний [15].
В настоящее время существует большой объем научных работ, указывающих на большую значимость интерлейкина 6 в развитии тревожности.
Интерлейкин 6 (ИЛ-6, 1Ь-6) — многофункциональный провоспалительный цитокин, вырабатываемый иммунными (макрофаги, нейтрофилы, дендритные и тучные клетки, В-и Т-лимфоциты) и неиммунными клетками (фибробласты, эпителиальные и эндотелиальные клетки и др.) [26, 39].
Ген ¡Ь-б локализован на коротком плече 7й хромосомы и состоит из 5 экзонов и 4 интронов [29]. Широкий спектр действия этого гена определяется его
трансмембранными рецепторами, которые не принимают прямого участия в передаче сигнала. При активации рецептора ¡Ь-б происходит образование гомодимеров другого трансмембранного рецептора, gp130, запускающего каскад передачи сигнала [25].
Рецептор ¡Ь-б существует и в другой, растворимой форме, представляющей собой внеклеточный домен мембранного рецептора. При помощи участия этой растворимой формы активация трансмембранного белка gp130 происходит даже в тех клетках, которые не имеют мембранного рецептора ¡Ь-б [38].
¡Ь-б является многофункциональным цитокином и помимо гематологического и иммунного эффектов, он также обладает многими эндокринными и метаболическими действиями. В частности, он является сильным стимулятором гипоталамо -гипофизарно-надпочечниковой оси и находится под тоническим отрицательным контролем глюкокортикоидов. ¡Ь-б стимулирует выработку гормона роста, ингибирует секрецию гормонов, стимулирующих щитовидную железу, и снижает концентрацию липидов в сыворотке. Также он выделяется во время стресса и положительно контролируется катехоламинами по принципу положительной обратной связи [34].
¡Ь-б участвует в осуществлении взаимосвязей между гипофизом и гипоталамусом, регулирует пищевую мотивацию, а также проявляет действие, идентичное эффекту фактора роста нервов [12].
Согласно многочисленным исследованиям, стресс (также введение экзогенного адреналина) повышает у животных уровень ¡Ь-б, но предварительное введение Ь-адреноблокаторов предотвращает развитие этой реакции. Таким образом, можно предположить, что стимуляция секреции ¡Ь-б опосредуется ^адренорецепторами. В недавно проведенном исследовании продемонстрировано, что введение адреналина человеку повышает уровень ¡Ь-б в крови. У здоровых добровольцев нагрузка на тредмиле сопровождается такой же реакцией. При этом максимальная концентрация катехоламинов в крови прямо коррелировала с уровнем ¡Ь-б. Вышеперечисленное указывает на то, что при стрессе происходит секреция ¡Ь-б (возможно, опосредованная Ь-адренорецепторами) и что ¡Ь-б участвует в развитии стрессовой реакции [34]. Эти данные также подтверждаются в ряде других исследований [6, 22, 30, 36].
Среди прочих цитокинов немаловажную роль в развитии стрессовых реакций и, в частности, тревожности играет фактор некроза опухоли альфа. Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а, TNFa) - многофункциональный цитокин, который играет важную роль во многих клеточных и биологических процессах [5].
Впервые термин «опухоль некротизирующий фактор» был использован в 1962 году для обозначения цитокина, вызывающий лизис клеток определенных опухолевых линий [32], а в 1975 году Carswell и соавторы впервые описали его свойства [19].
Ген Т^¥-а локализован на коротком плече 6ой хромосомы и включает 4 экзона. ТЫЕ-а является членом большого суперсемейства цитокинов в которую наряду с TNFa, входят еще 18 лигандов и 29 рецепторов, реализующие в организме разнообразные функции. Превалирующее количество рецепторов указывает на то, что некоторые члены данного семейства, в том числе TNFa, взаимодействуют более чем с одним рецептором. Так Т^а взаимодействует с 2 различными рецепторами: ТЫЕ1 (ТЫЕЯ1, СБ120а) и ТШ2 (ТЖЯ2, СБШИ) [21].
Т^¥-а играют большую роль в различных патофизиологических процессах и может осуществлять в организме как положительную функцию в виде защитной, так и отрицательную. Поскольку TNFa производится многими типами клеток в определенном количестве, из этого следует, что он может играть важную роль в сохранении баланса между положительным и отрицательным воздействием цитокина на организм [4].
TNFa является важным модулятором функции центральной нервной системы. В работах, где проводилось исследование эффекта нокаута по гену TNFa на тревожность и состояние дофаминовой системы мозга, у мышей были продемонстрированы результаты, свидетельствовавшие о непосредственном значении гена в их развитии [3]. В естественных условиях данный цитокин вырабатывается как макрофагами на периферии [18], так и микроглией и астроцитами в центральной нервной системе (ЦНС) [27]. При активации иммунной системы уровень TNFa в организме возрастает, в том числе в ЦНС [16, 28].
При воспалительном процессе TNFa участвует в регуляции не только иммунного ответа, но и так называемого «болезненного поведения», которое включает
в себя снижение двигательной активности, потерю веса, подавление аппетита. Повышенный уровень этого цитокина в крови и спинномозговой жидкости наблюдается при депрессии, болезни Альцгеймера и Паркинсона [3].
TNFa играет важную роль в регуляции дофаминовой системы мозга. Так, в работах на культурах клеток было показано, что TNFa влияет на дифференциацию дофаминергических нейронов, а также повышенная экспрессия Т№а оказывает токсический эффект на дофаминергические нейроны. Дофаминовая система мозга участвует в регуляции различных физиологических процессов, включая поведение, нейроэндокринные функции, иммунные реакции [20, 37]. А дофамин имеет важное значение в патофизиологии таких расстройств ЦНС, как паркинсонизм, шизофрения, депрессия и тревожность [3].
Таким образом, можно сделать вывод о том, что ¡Ь-б и TNFa являются посредниками между нервной и иммунной системами и оказывают непосредственное влияние на показатели тревожности. Вследствие чего, изучение связи полиморфизма генов ¡Ь-б и TNFa является актуальным и перспективным при изучении особенностей функционирования нервной системы человека.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аракелов Н., Шишкова Н. Тревожность: методы её диагностики и коррекции / Н. Аракелов, Н. Шишкова // Вестник МУ, сер. Психология. — 1998, № 1. — С. 18.
2. Бабаев Т.М., Казаренков В.И. / Особенности переживания тревожности у греческих и российских студентов Т.М. Бабаев, В.И. Казаренков // Акмеология. — 2018. — № 1. — С.1-5.
3. Базовкина Д. В., Фурсенко, Д. В., Першина, А. В., Хоцкин, Н. В., Баженова, Е. Ю., Куликов, А. В. Влияние нокаута гена фактора некроза опухоли на поведение и дофаминовую систему мозга у мышей / Д. В. Базовкина, Д. В. Фурсенко, А. В. Першина, Н. В. Хоцкин, Е. Ю. Баженова, А. В. Куликов // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. — 2018. — № 1. - Том 104 — № 7. — С.1-3.
4. Барановский А.Ю., Марченко Н.В., Мительглик У.А., Райхельсон К.Л. / А.Ю. Барановский, Н.В. Марченко, У.А. Мительглик, К.Л. Райхельсон. // Роль фактора некроза опухоли альфа в развитии аутоиммунной патологии печени: нерешенная проблема. Практическая медицина. — 2014. — № 77. — С.1-7.
5. Голимбет В.Е., Волель Б.А., Коровайцева Г.И., Каспаров С.В., Кондратьев Н.В., Копылов Ф.Ю. / В.Е. Голимбет, Б.А. Волель, Г.И. Коровайцева, С.В. Каспаров, Кондратьев Н.В., Копылов Ф.Ю. // Связь генов воспалительных факторов с невротизмом, тревожностью и депрессией у мужчин с ишемической болезнью сердца.
Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2017. — №117(3). — C. 7479.
6. Венгер А.Л. Психологическое консультирование и диагностика. Практическое руководство: монография / А.Л. Венгер М. Генезис. Ч. 1. — 3-е изд. — М. Генезис, 2005. — C. 160.
7. Куликова М.А. Полиморфизмы генов дофаминергической системы -маркеры проявления тревожности у спортсменов [Текст]: автореф. дис. на соиск. учен.степ. канд. биол. наук (14.00.51) / Куликова Мария Андреевна; Институт Высшей Нервной Деятельности РАН. - Москва, 2009. - 25 с.
8. Мещерякова Б.Г., Зинченко В.П. / Большой психологический словарь [Текст] / Б.Г. Мещерякова, В.П. Зинченко. — М.: Прайм-Еврознак, 2003. — 667 с.
9. Незнанов Н.Г., Мартынихин И.А., Мосолов С.Н. Диагностика и терапия тревожных расстройств в Российской Федерации: результаты опросов врачей психиатров. / Н.Г. Незнанов, И.А. Мартынихин, С.Н. Мосолов // Дневник психиатра. -2017. — №1. — C.1-5.
10. Орадова А.Ш., Садуакасова К.З., Лесова С.Д./ А.Ш. Орадова, К.З. Садуакасова, С.Д. Лесова// Лабораторная диагностика цитокинов. Вестник КазНМУ— 2017. — №2. — C.1-5.
11. Петрова Н.Н. Тревожные расстройства и их коррекция в амбулаторной психиатрической практике / Н.Н. Петрова // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2011. № 6. С. 30-35.
12. Самотруева М.А, Ясенявская А.Л., Цибизова А.А., Башкина О.А., Галимзянов Х.М., Тюренков И.Н./ Нейроиммуноэндокринология современные представления о молекулярных механизмах / М.А. Самотруева, А.Л. Ясенявская, А.А. Цибизова, О.А. Башкина, О.А. Галимзянов, И.Н. Тюренков // Immunology. —2017. — № 38. — C. 1-7.
13. Спилбергер Ч.Д. Концептуальные и методологические проблемы исследования тревоги // Стресс и тревога в спорте. — М., 1983. — С. 12-24.
14. Хаустов Е.А., Безшейко В.Г. Современные представления о диагностике и терапии тревожных расстройств / Е.А.Хаустов, В.Г. Безшейко // Международный неврологический журнал. —2012. — № 2(48). — C.1-7.
15. Цыганок С.С., Парахонский А.П. Влияние цитокинов на функции нервных клеток. / С.С. Цыганок, А.П. Парахонский // Современные технологии. — 2007. — №2. — C. 81-82.
16. Bette M., Kaut O. Constitutive expression of p55TNFR mRNA and mitogen-specific up-regulation of TNFa and p75TNFR mRNA in mouse brain/ M. Bette, M. Kaut. // J. Comp. Neurol. — P. 2003. - N.3. —P.20-25.
17. Billiau A. Interferon: the pathways of discovery I. / A. Billiau // Molecular and cellular aspects. Cytokine Growth Factor Rev. —2006. — Vol.17, N.5. — P.381—409.
18. Bradley, J. R. TNF-mediated inflammatory disease/ J. R. Bradley // J. Pathol. — 2008. N.214. — P. 149—160.
19. Carswell E.A., Old, L.J., et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors / E.A. Carswell, L.J. Old, L.J. Kassel et al. // Proc Natl Acad Sci USA. — 1975. — Vol. 72, N 9. — P. 3666-3670.
20. Capuron L., Miller A.H. Immune system to brain signaling: neuropsychopharmacological implications. / L. Capuron, A. H. Miller, // Pharmacol. Ther. — 2011. - Vol. 130, N.2. - P. 226-238.
21. Daugherty L.C., Seal R.L., Wright M.W., Bruford E.A. Gene family matters: expanding the HGNC resource / L.C. Daugherty, R.L. Seal, M.W. Wright, M.W. Bruford // Hum Genomics. - 2012. - Vol. 6, N 1. - P. 4. A
22. Garcia-Lozano J-R, Capilla-Sevilla, et al. I. Correlation between cytokines and anxious-depressive symptoms in patients with fibromyalgia. / J-R. Garcia-Lozano, C. Capilla-Sevilla, et al., // Reumatol Clín - 2008. - N. 4. - P. 136-139.
23. Giroir B.P., Johnson J.H., Brown T. et al. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during endotoxemia / B.P. Giroir, J.H. Johnson, T. Brown // J. Clin Invest. - 1992. - N 90. - P. 693-698.
24. Kalinin V.V. Anxiety disorders. / V.V. Kalinin// Rijeka: In Tech, - 2011. - P.
323.
25. Kishimoto T., Akira S., Narazaki M., Taga T. Interleukin6 family of cytokines and gp130. / T. Kishimoto, S. Akira, M. Narazaki, M. Taga, // Blood - 1995. - N. 86. -P.1243-54.
26. Kishimoto T. The biology of interleukin6. / T. Kishimoto // Blood. - 1989; N.74. - P.1-10.
27. Klintworth H., Garden G., Xia Z. Rotenone and paraquat do not directly activate microglia or induce inflammatory cytokine release. / H. Klintworth, G. Garden, Z. Xia, // Neurosci. Lett. - 2009. - Vol.462, N. 1 - P. 1-5.
28. Laflamme N., Rivest S. Effects of systemic immunogenic insults and circulating proinflammatory cytokines on the transcription of the inhibitory factor KBa within specific cellular populations of the rat brain. / N. Laflamme, S. Rivest // J. Neurochem. -1999. - Vol.73, N1. - P. 309-321.
29. Matsusaka T., Fujikawa K., Nishio, et al. Transcription factors NF-IL6 and NF-kappa B synergistically activate transcription of the inflammatory cytokines, interleukin-6 and interleukin 8. / T. Matsusaka, K. Fujikawa, Y. Nishio, et al. // Proc Natl Acad Sci. U S A -1993. - N.90. - P.10193-7.
30. Miaskowski C., Cataldo J.K., Baggott C.R., et al. Cytokine gene variations associated with trait and state anxiety in oncology patients and their family caregivers. / C. Miaskowski, J.K. Cataldo, J.K. Baggott, et al. // Support Care Cancer. - 2015. - N. 23. -P.953-65
31. Millar K., Lloyd S.M., McLean J.S., et al. Personality, socio-economic status and inflammation: cross-sectional, population-based study. / K. Millar, S.M. Lloyd, J.S. McLean // PLoS ONE 8. - 2013. - N 1. - P.1-5.
32. O'Malley W.E., Achinstein B., Shear M.J. Action of bacterial polysaccharide on tumors: II. Damage of Sarcoma 37 by serum of mice treated with Serratia marcescens polysaccharide, and induced tolerance / W.E. O'Malley, B. Achinstein, M.J. Shear // J Natl Cancer Inst. - 1962. - Vol. 2. - P.1-5.
33. Paganelli R., Di A., Patricelli L., et al. Proinammatory cytokines in sera of elderly patients with dementia: levels in vascular injury are higher than those of mildmoderate Alzheimer's disease patients./ R. Paganelli, A. Di , A. Patricelli, et al. // Exp. Gerontol. - 2002. - N. 37. - P. 257-263.
34. Papanicolaou D.A., Wilder R.L., et al. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease. / D.A. Papanicolaou, R.L. Wilder, S.C. Manolagas, G.P. Ann Intern Med. - 1998. - N.2. - P. 127-37.
35. Pawlowski T, Radkowski M, Malyszczak K, Inglot M, Zalewska M, Jablonska J, Laskus T. Depression and neuroticism in patients with chronic hepatitis C: correlation with peripheral blood mononuclear cells activation. / T. Pawlowski, M. Radkowski, et al. // J Clin Virol. - 2014. - Vol.60, N.2. - P. 105-111
36. Peff G., Mancilla-Herrera I., Flores-Ramos M., et al. The cytokine profile of women with severe anxiety and depression during pregnancy. / G. Peff, I. Mancilla-Herrera, M. Flores-Ramos, et al. // Leff Gelman et al. BMC Psychiatry. - 2019. - Vol.19, N.104. - P. 1-5.
37. Sarkar C., Basu B., Chakroborty D., et al. The immunoregulatory role of dopamine: an update / C. Sarkar, B. Basu, D. Chakroborty // Brain Behav. Immun. - 2010. -Vol.24, N.4. - P. 525-528.
38. Stahl N., Yancopoulos G.D. The alphas, betas, and kinases of cytokine receptor complexes. / N. Stahl, G.D. Yancopoulos // Cell. -1993. - N.74 - P.587-90.
39. Woods A.D., Brull D.J., et al.Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. / A.D. Woods, D.J. Brull, S.E. Humphries, Montgomery, H E // Eur Heart J. - 2000. - Vol.21, N.19. - P. 1574-83.
