CC BY
41© Коллектив авторов, 2014
Роль эрадикации Helicobacter pylori в профилактике рака желудка
В.В. ЦУКАНОВ1, О.С. АМЕЛЬЧУГОВА1, Э.В. КАСПАРОВ1, Н.Н. БУТОРИН2, А.В. ВАСЮТИН1, Ю.Л. ТОНКИХ1, О.В. ТРЕТЬЯКОВА1
1ФГБУ «НИИ медицинских проблем Севера» СО РАМН, Красноярск; 2ФГБОУ ВПО «Хакасский государственный университет им. Н.Ф. Катанова», Абакан
Role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of gastric cancer
V.V. TSUKANOV1, O.S. AMELCHUGOVA1, E.V. KASPAROV1, N.N. BUTORIN2, A.V. VASYUTIN1, YU.L. TONKIKH1, O.V. TRETYAKOVA1
'Research Institute of Medical Problems of the North, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Krasnoyarsk; 2N.F. Katanov Khakas State University, Abakan
Аннотация
В обзоре освещены современные аспекты профилактики некардиального рака желудка (РЖ). Helicobacter pylori — наиболее часто встречающаяся причина некардиального РЖ. Основной схемой патогенеза некардиального РЖ по-прежнему остается каскад Корреа. Ключевыми моментами в канцерогенезе желудка являются инфицирование H. pylori; гены, связанные с распознаванием бактерии клеткой; иммунный ответ и активация воспалительного ответа. Для профилактики РЖ необходима комбинация эрадикации H. pylori как первичной профилактики и скрининга этой патологии, так и вторичной профилактики злокачественных новообразований желудка. Основной схемой эрадикации H. pylori первого ряда является стандартная трехкомпонентная терапия.
Ключевые слова: рак желудка, эрадикация, Helicobacter pylori.
The review deals with the current aspects of prevention of non-cardia gastric cancer (GC). Helicobacter pylori is the most common cause of non-cardia GC. The Correa cascade remains a major pattern of the pathogenesis of non-cardia GC as before. The key moments in gastric carcinogenesis are H. pylori infection; genes associated with cell recognition of bacteria; an immune response and the activation of an inflammatory response. The prevention of GC requires H. pylori eradication as primary prevention in combination with screening for this pathology as secondary prevention of gastric malignancies. Standard three-component therapy is a first-line major regimen for H. pylori eradication.
Key words: gastric cancer, eradication, Helicobacter pylori.
ДИ — доверительный интервал ОШ — отношение шансов
ИПН — ингибитор протонного насоса ПГ — пепсиногены
НРЖ — некардиальный рак желудка РЖ — рак желудка
Эпидемиология и факторы риска развития рака желудка (РЖ).
РЖ — четвертая по распространенности онкологическая патология и вторая ведущая причина смертности от рака во всем мире. Более 2/3 случаев РЖ регистрируются в развивающихся странах. Согласно базе данных ОЬОБОСЛМ международного агентства по изучению рака [1], наиболее высокая заболеваемость этой патологией наблюдается в Восточной Азии (в Японии — 31,1 на 100 000 населения). Низкая заболеваемость отмечается в Север-
Сведения об авторах:
Амельчугова Ольга Сергеевна — к.м.н., с.н.с. клинического отд-ния патологии пищеварительной системы НИИ медицинских проблем Севера
Каспаров Эдуард Вильямович — д.м.н., проф., главный врач клиники НИИ медицинских проблем Севера
Буторин Николай Николаевич — к.м.н., доц. каф. внутренних болезней ХГУ им. Н.Ф. Катанова
Васютин Александр Викторович — к.м.н., с.н.с. клинического отд-ния патологии пищеварительной системы НИИ медицинских проблем Севера
Тонких Юлия Леонгардовна — к.м.н., в.н.с. клинического отд-ния патологии пищеварительной системы НИИ медицинских проблем Севера
Третьякова Оксана Викторовна — асп. клинического отд-ния патологии пищеварительной системы НИИ медицинских проблем Севера
ной и Восточной Африке (в Намибии — 1,1 на 100 000 населения), Северной Европе (в Швеции — 5,6 на 100 000 населения) и США (4,1 на 100 000 населения). В России заболеваемость РЖ в различных регионах составляет около 30 на 100 000 населения [2].
H. pylori — наиболее частая причина некардиального рака желудка (НРЖ). С 1994 г. Всемирной организацией здравоохранения H. pylori определена как канцероген [3]. В качестве других факторов риска развития РЖ признаны мужской пол, курение табака, употребление большого количества копченой, соленой пищи, переработанного мяса, отягощенный по этому заболеванию семейный анамнез [4].
Патогенез РЖ. Ведущей схемой патогенеза НРЖ по-прежнему остается каскад Корреа [5]. Так как главным фактором в канцерогенезе желудка является инфицирование H. pylori, гены, связанные с распознаванием клеткой бактерии, иммунным ответом и активацией воспалительного ответа, представляют особый интерес [6]. Так, в недавно выполненных систематических обзорах выявлен повышенный риск развития РЖ у носителей гена IL-1RN2, особенно в неазиатских популяциях [7]. Исследования полиморфизмов IL-8-251A и IL-10-592 продемон-
Контактная информация:
Цуканов Владислав Владимирович — д.м.н., проф., рук. клинического отд-ния патологии пищеварительной системы НИИ медицинских проблем Севера; тел.: +7(391)212-5363, +7(391)259-8120; e-mail: gastro@impn.ru
Эраликаиия H. pylori в профилактике рака желулка
стрировали их связь с развитием рака кардиального отдела желудка и диффузного типа опухоли [8]. Другой метаанализ показал, что аллель TNF-a-308 A ассоциирована с повышенным риском развития РЖ у жителей Запада [9], тогда как аллель COX-2-1195A связана с высоким риском развития РЖ в Азии [10].
IL-1ß — важный провоспалительный цитокин, который также является мощным ингибитором желудочной секреции. Считается, что гипохлоргидрия позволяет распространиться индуцированному H. pylori воспалению из антрального отдела в тело желудка [11]. Роль воспаления также подтверждается другими наблюдениями: бактериальные штаммы, индуцирующие выраженное воспаление (CagA, VacA-позитивные), в большей степени ассоциированы с РЖ [12, 13]. Полиморфизм генов провоспали-тельных цитокинов связан с риском развития рака, и применение нестероидных противовоспалительных препаратов уменьшает риск развития НРЖ [14].
В последнее время большое внимание уделяется взаимосвязи H. pylori, стволовых клеток и РЖ. Высказано предположение, что H. pylori разрушает париетальные клетки, нарушает созревание эпителиальных стволовых клеток и способствует рекрутированию периферических и костномозговых стволовых клеток в слизистую оболочку желудка, которые характеризуются повышенными мутагенным потенциалом и вероятностью трансформации в опухолевые клетки [15].
Профилактика РЖ. Ведущие позиции в мире по вопросам ранней диагностики и профилактики РЖ занимают японские ученые. M. Kato и M. Asaka [16], проанализировав большой опыт по ведению больных РЖ, сделали вывод, что для профилактики РЖ в Японии необходим комбинированный подход в виде эради-кации H. pylori в качестве первичной профилактики и скрининго-вого обследования лиц с предраковыми изменениями как вторичная профилактика злокачественных новообразований. Японские авторы предложили систему стратификации риска развития РЖ ABC(D) на основании определения антител к H. pylori и пеп-синогенов (ПГ) в сыворотке крови (см. таблицу). Согласно этой системе, группы C и D имеют высокий риск злокачественных новообразований желудка. Система ABC(D) позволила предложить конкретную тактику ведения больных для ранней диагностики РЖ, которая может значительно снизить расходы на лечение этой патологии (см. рисунок).
Европейский консенсус Маастрихт IV [17] валидизировал рекомендации японских исследователей: серологические тесты на H. pylori и маркеры атрофии (например, ПГ) — наилучшие доступные тесты для выявления лиц с высоким риском развития РЖ. У пациентов с низким уровнем ПГ рекомендовано проведение серологической диагностики H. pylori для дальнейшего выявления субъектов с высоким риском развития РЖ [18, 19]. Применение серологической диагностики атрофического гастрита показало высокую эффективность в российских исследованиях [20, 21]. Согласно европейским рекомендациям по ведению пациентов с предраковыми состояниями и изменениями желудка (MAPS), для ранней диагностики предраковых изменений слизистой оболочки желудка необходимо применение современных эндоскопических методов и морфологической диагностики по системе OLGA или OLGIM [18].
Влияние эрадикации H. pylori на предупреждение РЖ активно обсуждается в настоящее время. L. Fuccio и соавт. [22] проанализировали 7 рандомизированных исследований с длительностью наблюдения от 4 до 10 лет. Среди 3388 пациентов, прошедших эрадикацию, рак развился у 37 а в группе без эрадикации — у
56 из 3307 (р=0,036). J. Wang и соавт. [23] для метаанализа отобрали 12 работ (2658 участников исследований) и показали, что эрадикация H. pylori уменьшает атрофию в теле (р=0,006), но не в антральном отделе (р=0,06) желудка, и не влияет на кишечную метаплазию в теле (р=0,42) и в антральном отделе (р=0,76).
Интересные результаты получены в современном тайваньском исследовании. Авторы сопоставили данные за периоды 1995—2003 гг. и 2004—2008 гг. Редукция инфекции H. pylori в результате эрадикации составила 78,7%. Снижение частоты атрофического гастрита достигло 77,2%. Заболеваемость РЖ за период наблюдения уменьшилась на 25% (отношение шансов — ОШ — 0,75 при 95% доверительном интервале — ДИ — от 0,37 до 1,52) [24].
Термин «точка невозврата», введенный Маастрихтом-Ш (2005), после которой эрадикация Н. pylori не дает существенного профилактического эффекта, продолжает активно использоваться [25]. В этой связи оптимально проводить эрадикационную терапию до выявления выраженной атрофии и кишечной метаплазии. Согласно рекомендациям Маастрихт IV [17], эрадикация H. pylori является важной стратегией предупреждения РЖ.
Как известно, современное европейское руководство [17] рекомендует трехкомпонентную схему с кларитромицином в качестве эмпирической терапии первого ряда. Напомним, что стандартная схема трехкомпонентная терапии включает ингибитор протонного насоса (ИПН) 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день и кларитромицин 500 мг 2 раза в день, назначенные в течение 7—10 или 14* дней.
XXVI международная конференция европейской группы по изучению H. pylori, прошедшая в сентябре 2013 г. в Мадриде (Испания), поддерживает точку зрения о том, что трехкомпонентная схема сохраняет свою эффективность [26]. В Таиланде выполнено проспективное исследование с участием 110 пациентов с инфекцией H. pylori [27]. Эрадикация H. pylori проводилась при помощи схемы: ИПН (лансопразол 60 мг) 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день, кларитромицин 1 г 1 раз в день*. У 55 пациентов эрадикация осуществлялась 7 дней, у 55 — 14 дней. Частота эрадикации при применении 14-дневной схемы составила 100%, при использовании 7-дневной схемы — 92,7%. J. Gisbert и соавт. [28] опубликовали метаанализ 32 исследований (4727 человек), в котором продемонстрировали, что эффективность эрадикации H. pylori при помощи трехкомпонентной терапии в Испании за последние 10 лет не снизилась и составляет 80%. В большом многоцентровом исследовании в Японии, в ходе которого трехкомпонентная 7-дневная терапия применялась для эрадикации H. pylori у 3162 человек, эффективность лечения составила 80,7% [29]. A. McNicholl и соавт. [30] включили в метаанализ эффективности различных ИПН 35 рандомизированных исследований (5998 человек). Частота эрадикации при применении рабепразола составила 80,5%, при применении ИПН первого поколения (пантопразол, лансопразол, омепразол) — 76,2% (ОШ 1,21 при 95% ДИ от 1,02 до 1,42). Полиморфизм генов в системе цитохрома CYP2C19 не влиял на эффективность эрадикации с рабепразолом. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации верифицируют идею о том, что основной схемой терапии первого ряда является трехкомпо-
*В соответствии с инструкцией для кларитромицина в России длительность терапии инфекции H. pylori составляет 7—10 дней. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, назначаются в дозе 500 мг 2 раза в день.
Стратификация риска развития РЖ по системе ABC(D) [16]
Параметр
Группа
D
Определение антител к H. pylori Отрицательно Положительно Положительно Положительно
Определение ПГ в сыворотке крови Отрицательно Отрицательно Положительно Положительно
Риск развития РЖ Низкий Высокий
Относительный риск 1,00 4,20 11,23 14,81
Кратность эндоскопического обследования Каждые 5 лет Каждые 3 года Каждые 2 года Ежегодно
C
В.В. Цуканов и соавт.
нентная 7, 10 или 14-дневная* схема (ИНН + кларитромицин + амоксициллин) [31].
Заключение
Влияние эрадикации H. pylori для предотвращения РЖ в настоящее время широко обсуждается. Превалирует точка зрения, согласно которой важной стратегией профилактики РЖ являются скрининг и лечение инфекции H. pylori. Трехкомпонентная схема эрадикации H. pylori по результатам современных исследований по-прежнему сохраняет ведущие позиции в терапии первого ряда.
Благодарности и конфликты интересов
Авторы благодарят компанию «Эбботт Лэбораториз» за помощь, оказанную при размещении статьи в журнале (оплата публикационного взноса). Сотрудники медицинского отдела «Эб-ботт» имели возможность ознакомиться с текстом статьи и сделать свои комментарии; однако все решения по окончательному тексту статьи сделаны только авторами.
Авторы также сообщают, что профессор В.В. Цуканов выступал докладчиком на конференциях, поддерживаемых компанией «Эбботт Лэбораториз», он также является членом Совета экспертов компании «Эбботт Лэбораториз» по теме «Эрадикаци-онная терапия и снижение риска развития рака желудка: все вовремя».
Тактика профилактики РЖ [16].
HP(+) — наличие антител к H. pylori; HP(-) — отсутствие антител к H. pylori; ПГ(+) — концентрация ПГ в сыворотке крови ниже нормы; ПГ(-) — концентрация ПГ в сыворотке крови в пределах нормы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ferlay J., Shin H.R., Bray F. et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010; 127 (12): 2893—2917.
2. Tsukanov V.V., Amelchugova O.S., Tonkikh J.L. et al. Helicobacter pylori infection, intestinal metaplasia, and gastric cancer risk in Eastern Siberia. Helicobacter 2011; 16 (2): 107—112.
3. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Lyon, 7—14 June 1994. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1994; 61: 1—241.
4. Berretta M, Cappellani A., LleshiA. et al. The role ofdiet in gastric cancer: still an open question. Front Biosci 2012; 17: 1640—1647.
5. Correa P., Houghton J. Carcinogenesis of Helicobacter pylori. Gastroenterology 2007; 133 (2): 659—672.
6. Fiqueiredo C., Garcia-Gonzales M.A., Machado J.C. Molecular pathogenesis of gastric cancer. Helicobacer 2013; 18 (Suppl 1): 28—33.
7. Persson C, Canedo P., Machado J.C. et al. Polymorphisms in inflammatory response genes and their association with gastric cancer: a HuGE systematic review and meta-analyses. Am J Epidemiol 2011; 173 (3): 259—270.
8. Wang J., Pan H.F., Hu Y.T. et al. Polymorphism of IL-8 in 251 allele and gastric cancer susceptibility: a meta-analysis. Dig Dis Sci 2010; 55 (7): 1818—1823.
9. Lu P.H., Tang Y, Li C. et al. Meta-analysis of association of tumor necrosis factor alpha-308 gene promoter polymorphism with gastric cancer. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi 2010; 44 (3): 209—214.
10. Dong J., Dai J., Zhang M. et al. Potentially functional COX-2-1195G>A polymorphism increases the risk of digestive system cancers: a meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25 (6): 1042—1050.
11. El-Omar E.M., Carrington M., Chow W.H. et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature 2000; 404 (6776): 398—402.
12. Цуканов В.В., Баркалов С.В., Тонких Ю.Л. и др. Распространенность CagA-штаммов Helicobacter pylori и язвенная болезнь у населения Восточной Сибири. Тер арх 2007; 2: 15—18.
13. Цуканов В.В. Клинико-эпидемиологические аспекты Helicobacter pylori. Экспер и клин гастроэнтерол 2006; 1: 24—27.
14. Polk D.B., Peek R. M. Jr. Helicobacter pylori: gastric cancer and beyond. Nat Rev Cancer 2010; 10 (6): 403—414.
15. Houghton J., Stoicov C, Nomura S. et al. Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells. Science 2004; 306 (5701): 1568—1571.
16. Kato M, Asaka M. Recent development of gastric cancer prevention. Jpn J Clin Oncol 2012; 42 (11): 987—994.
17. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht IV. Florence Consensus Report. Gut 2012; 61 (5): 646—664.
18. Dinis-Ribeiro M, Areia M, de Vries A.C. et al. Management of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS): guideline from the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter Study Group (EHSG), European Society of Pathology (ESP), and the Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED). Endoscopy 2012; 44 (1): 74—94.
19. Цуканов В.В., Амельчугова О.С., Васютин А.В. и др. Тактика ведения пациентов с предраковыми изменениями в желудке. Рос журн гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктол 2013; 3: 4—8.
20. Третьякова О.В., Цуканов В.В., Амельчугова О.С. и др. Распространенность неисследованной диспепсии и атрофиче-ского гастрита у жителей города Красноярска старше 45 лет. Экспер и клин гастроэнтерол 2012; 8: 35—39.
21. Цуканов В.В., Третьякова О.В., Амельчугова О.С. и др. Распространенность атрофического гастрита тела желудка у на-
Эраликаиия H. pylori в профилактике рака желудка
селения г. Красноярска старше 45 лет. Рос журн гастроэнте-рол, гепатол, колопроктол 2012; 4: 27—31.
22. Fuccio L, Zagari R.M., Eusebi L.H. et al. Meta-analysis: can Helicobacter pylori eradication treatment reduce the risk for gastric cancer? Ann Intern Med 2009; 151 (2): 121 — 128.
23. Wang J., Xu L, Shi R. et al. Gastric atrophy and intestinal metaplasia before and after Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis. Digestion 2011; 83 (4): 253—260.
24. Lee Y.C., Chen T.H., Chiu H.M. et al. The benefit of mass eradication of Helicobacter pylori infection: a community-based study of gastric cancer prevention. Gut 2013; 62 (5): 676—682.
25. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56 (6): 772—781.
26. O'Connor A., Molina-Infante J., Gisbert J.P. et al. Treatment of Helicobacter pylori infection 2013. Helicobacer 2013; 18 (Suppl 1): 58—65.
27. Prasertpetmanee S., Mahachai V., Vilaichone R.K. Improved efficacy of proton pump inhibitor — amoxicillin — clarithromycin triple therapy for Helicobacter pylori eradication in low
clarithromycin resistance areas or for tailored therapy. Helicobacter 2013; 18 (4): 270—273.
28. Gisbert J.P., CalvetX. Review article: the effectiveness of standard triple therapy for Helicobacter pylori has not changed over the last decade, but it is not good enough. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34 (11 — 12): 1255—1268.
29. Fujioka T., Aoyama N, Sakai K. et al. A large-scale nationwide multicenter prospective observational study of triple therapy using rabeprazole, amoxicillin, and clarithromycin for Helicobacter pylori eradication in Japan. J Gastroenterol 2012; 47 (3): 276—283.
30. McNicholl A.G., Linares P.M., Nyssen O.P. et al. Meta-analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36 (5): 414—425.
31. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л. и др. Рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 2012; 1: 87—89.
Поступила 21.04.2014
