CC BY
15ОБЗОРЫ
© Коллектив авторов, 2013
Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori
В.В. ЦУКАНОВ1, О.С. АМЕЛЬЧУГОВА1, Н.Н. БУТОРИН2, О.В. ТРЕТЬЯКОВА1, А.В. ВАСЮТИН1
1Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера СО РАМН, Красноярск; 2Хакасская республиканская больница, Абакан
Helicobacter pylori eradication: Current aspects
V.V. TSUKANOV1, O.S. AMELCHUGOVA1, N.N. BUTORIN2, O.V. TRETYAKOVA1, A.V. VASYUTIN1
1Research Institute of Medical Problems of the North, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Krasnoyarsk; 2Khakas Republican Hospital, Abakan
Аннотация
Представлены современные данные по эффективности эрадикации Helicobacter pylori. Показано, что трехкомпонентная терапия (ингибитор протонного насоса + кларитромицин + амоксициллин) по-прежнему сохраняет ведущие позиции в качестве терапии первой линии для эрадикации H. pylori. Ведущими схемами терапии второй линии являются четырехкомпонентная и 10-дневная трехкомпонентная схема с левофлоксацином. Эта точка зрения поддерживается рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации. С целью снижения роста резистентности H. pylori к кларитромицину в схемах эрадикации целесообразно назначать оригинальный кларитромицин клацид.
Ключевые слова: эрадикация, Helicobacter pylori.
The paper gives an update on the efficiency of Helicobacter pylori eradication. Triple therapy (a proton pump inhibitor + clarithromycin + amoxicillin) therapy is shown to hold top positions as first-line therapy for H. pylori eradication as before. The leading second-line therapy regimens are quadruple and 10-day triple schemes including levofloxacin. This point of view is supported by the Russian Gastroenterology Association. To reduce an increase in H. pylori resistance to clarithromycin, it is advisable to use Klacid (generic name: clarithromycin) in the eradication schemes.
Key words: eradication, Helicobacter pylori.
РГА — Российская гастроэнтерологическая ассоциация ИПН — ингибитор протонного насоса
Helicobacter pylori — один из широко распространенных возбудителей инфекции в мире. Он играет ключевую роль в развитии гастрита, язвенной болезни, В-клеточной лимфомы и рака желудка. Исследованиям по эрадикации H. pylori в настоящее время уделяется большое внимание. Эта проблема активно обсуждалась на XXIV ежегодной конференции Европейской группы по изучению Helicobacter (EHSG), состоявшейся в 2012 г. [1]. С учетом того, что от даты принятия Европейского консенсуса Маастрихт IV прошло 2 года и в связи с появлением в 2012 г. рекомендаций Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по диагностике и лечению инфекции H. pylori у взрослых [2] целесообразно продолжить обсуждение этого вопроса.
Резистентность к антибиотикам. Важным аспектом консенсуса Маастрихт IV явилось обсуждение роли резистентности H. pylori к кларитромицину. В заключительном документе этих рекомендаций указано следующее: «В регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину схемы с кларитромицином рекомендуются в качестве первой линии эмпирической терапии. Следует отказаться от трехкомпонентной терапии с ингибитором протонного насоса (ИПН) и кларитромицином без предварительного исследования чувствительности к нему при
Сведения об авторах:
Амельчугова Ольга Сергеевна — к.м.н., с.н.с., e-mail: am_olya@ hotmail.com
Буторин Николай Николаевич — к.м.н., зав. эндоскопическим отд-нием, e-mail: hbutor@mail.ru
Третьякова Оксана Викторовна — аспирант, e-mail: oks740403@ mail.ru
Васютин Александр Викторович — к.м.н., с.н.с., e-mail: alexander@ kraslan.ru
уровне резистентности к кларитромицину в регионе выше 15— 20%» [3].
Один из лидеров Европейской группы по изучению Helicobacter F. Megruad и соавт. установили, что суммарная резистентность H. pylori для кларитромицина в различных странах Европы составляет 17,5% [4]. При этом на севере Европы резистентность бактерии к кларитромицину существенно ниже, чем в центральных и южных ее регионах [4]. Анализ этой ситуации ставит вопрос: возможно ли в настоящее время широкое применение схем с кларитромицином для эрадикации H. pylori в России? В течение последнего года в Новосибирске, Нижнем Новгороде и Москве выполнены исследования, которые наряду с данными более ранних работ позволяют считать, что резистентность H. pylori к кларитромицину в большинстве регионов России не превышает критически важного рубежа 15% (см. таблицу). Это определяет возможность широкого применения в нашей стране кла-ритромицина для эрадикации H. pylori. Тем не менее тенденция к росту резистентности этого возбудителя инфекции к антибиотикам обусловливает обоснованность преимущественного использования для эрадикации оригинального кларитромицина — кла-цида.
Следует обратить внимание на очень высокий уровень резистентности H. pylori к метронидазолу в России, тогда как в Европе суммарная резистентность бактерий к метронидазолу составляет 34,9% [4]. Данные, представленные в таблице, позволяют констатировать, что в России этот показатель выше, чем в Западной Европе, в 1,5—2 раза. В связи с этим положение консенсуса Маа-
Контактная информация:
Цуканов Владислав Владимирович — д.м.н., проф., рук. гастроэнтерологического отд-ния НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН; 660022 Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3г; тел.: +7(391)212-5363; +7(391)259-8120; e-mail: gastro@impn.ru
В.В. Цуканов и соавт.
Первичная резистентность H. pylori к антибиотикам в России
Автор Год Город Резистентность, %
кларитромицин метронидазол
Л.В. Кудрявцева и соавт. [5] 2002 Москва 13,8 55,5
В.В. Цуканов и соавт. [6] 2004 Красноярск 0 78
В.В. Цуканов и соавт. [6] 2004 Абакан 0 81
М.Ф. Осипенко и соавт. [7] 2012 Новосибирск 6
Н.В. Барышникова и соавт. [8] 2009 Санкт-Петербург 32,6 40
Л.Б. Лазебник и соавт. [9] 2012 Москва 16
К.М. Перфилова и соавт. [10] 2012 Нижний Новгород 7,3
стрихт IV об эквивалентности схем ИПН + амоксициллин + кла-ритромицин и ИПН + кларитромицин + метронидазол не является обоснованным для нашей страны.
Терапия первой линии. Как известно, консенсус Маастрихт IV рекомендует трехкомпонентную схему с кларитромицином в качестве эмпирической терапии первой линии [3]. Напомним, что стандартная схема трехкомпонентной терапии включает ИПН 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день и кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 7—10 или 14 дней. XXIV ежегодная конференция EHSG, прошедшая в сентябре 2012 г., подтвердила лидирующие позиции трехкомпонентной терапии для эрадикации H. pylori [1]. Точка зрения EHSG опирается на результаты целого ряда научных испытаний. Метаанализ данных 32 исследований (4727 больных) показал, что эффективность эрадикации H. pylori при помощи трехкомпонентной терапии в Испании за последние 10 лет не снизилась и составляла 80% [11]. В большом многоцентровом исследовании, выполненном в Японии, в котором трехкомпонентную 7-дневную терапию применяли для эрадикации H. pylori у 3162 больных, эффективность лечения составила 80,7% [12]. W. Dai и соавт. провели сравнение результативности трехкомпонентной терапии разной продолжительности в Китае. Пациенты, получавшие стандартную трехкомпонентную терапию, были разделены на 3 группы: A (n=39) — лечились 3 дня, B (n=37) — 5 дней, C (n=40) — 7 дней. Эффективность эрадикации H. pylori составила в группе A 76%, в группе B — 89%, в группе C 91% [13]. Повышение эффективности трехкомпонентной терапии при ее пролонгации также отмечено в Греции: частота эрадикации при 7-дневном курсе лечения составила 74,5%, при 10-дневном — 80,6%, при 14-дневном — 90,2% [14]. Рекомендации РГА верифицируют идею, что основной схемой терапии первой линии является трехкомпонент-ная 7-, 10- или 14-дневная схема (ИПН + кларитромицин + амоксициллин) [2].
Европейский консенсус Маастрихт IV [3] в плане использования других схем терапии первой линии рекомендует следующее: «В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитро-мицину четырехкомпонентная терапия с препаратом висмута рекомендуется в качестве эмпирической терапии первой линии. Если эту схему невозможно осуществить, рекомендуется последовательная терапия или четырехкомпонентная терапия без висмута».
На совещании EHSG в г. Любляна отмечалось, что в течение последнего года клинические исследования по оценке эффективности последовательной терапии дали хорошие результаты [1]. Напомним, что последовательная терапия заключается в применении ИПН + амоксициллин в течение 5 дней, в течение последующих 5 дней назначают ИПН + кларитромицин + метронидазол. Частота эрадикации при использовании последовательной схемы в современных работах составила в Израиле 95,8% [15], в Тайване — 95,1% [16], в Корее 92,6% [17], в Италии 90,9% [18]. Тем не менее сейчас преобладает точка зрения, что эффективность последовательной терапии нуждается в дальнейшем изучении. В том числе целесообразно получить больше данных о сравнительной результативности трехкомпонентной схемы и последовательной терапии. Например, в многоцентровом исследовании, проведенном в 7 регионах Латинской Америки, частота эрадикации H. pylori составила 82,2% при стандартной трехкомпонентной 14-дневной терапии, 73,6% — при четырехкомпонентной терапии и 76,9% — при
последовательной 10-дневной терапии. Следовательно, стандартная трехкомпонентная терапия сохраняет свои лидирующие позиции при эрадикации H. pylori [19]. Таким образом, подтверждается точка зрения РГА об ограничении использования последовательной терапии на территории России [2]. Это обусловливается необходимостью доказательства эффективности этой схемы в нашей стране в многоцентровых исследованиях. Другой аргумент в пользу ограниченного применения последовательной терапии заключается в относительно низкой резистентности H. pylori к кларитро-мицину в России.
Терапия второй линии. В случае неэффективности схемы с ИПН и кларитромицином рекомендуется назначение четырехкомпонентной терапии c висмутом или трехкомпонентной терапии с левофлоксацином [3]. Исследование [20], выполненное в Корее с участием 199 пациентов, продемонстрировало, что четы-рехкомпонентная терапия (ИПН + висмут + метронидазол + тетрациклин) обеспечивает эффективность эрадикации 81,6% при лечении в течение 7 дней и 85,1% — при лечении в течение 14 дней. Частота соблюдения больными схемы назначенного лечения составляла 88,8% при проведении терапии в течение 7 дней и 79,2% — при лечении в течение 14 дней. Частота развития выраженных побочных явлений составила 21,8% при 14-дневной четырехкомпонентной терапии. В Японии терапия второй линии с левофлок-сацином (ИПН 2 раза в день + амоксициллин 1 г 2 раза в день + левофлоксацин 500 мг 2 раза в день) в течение 10 дней дала сопоставимую эффективность лечения со значительно меньшим количеством побочных явлений [20]. В испанской работе применение трехкомпонентной схемы с левофлоксацином у 300 пациентов позволило достигнуть эффективности эрадикации 81% [21].
Дополнительная терапия. Консенсус Маастрихт IV оставил возможность для обсуждения применения про- и пребиотиков в качестве средств дополнительной терапии [3]. В исследовании R. Deguchi и соавт. применение препарата, содержащего Lactobacillus gasseri, повышало эффективность эрадикации с 69,3 до 82,6% при использовании стандартной трехкомпонентной терапии [22]. Сравнение эффективности 7-дневной трехкомпонентной терапии с добавлением Lactobacillus reuteri у 45 пациентов с результатами лечения при помощи трехкомпонентной терапии у других 45 больных позволило отметить повышение частоты эрадикации (80% против 62%; р<0,05) и снижение частоты развития побочных эффектов в 1,5 раза [23]. В современный метаанализ данных 10 клинических исследований были включены 1469 пациентов (708 принимавших пробиотики и 761 не получавший их). Применение препаратов лакто- и бифидобактерий повышало эффективность эрадикации H. pylori и снижало частоту развития побочных эффектов [22].
Возможности повышения эффективности эрадикации. В докладе, представленном в рамках 20-й Европейской гастроэнтерологической недели, которая проходила в октябре 2012 г. в Амстердаме, S. Koietsko из Германии предложила добавление препарата висмута к трехкомпонентной терапии для повышения эффективности эрадикации H. pylori. Аналогичный подход содержится в рекомендациях РГА [2]. Считается возможным применение для этой же цели высоких доз ИПН [3]. В метаанализе [25] продемонстрировано, что по сравнению с применением стандартных доз использование высоких доз ИПН повышает частоту эрадикации на 6—10%. Анализ данных в специально выде-
Современные аспекты эраликаиии Helicobacter pylori
ленных подгруппах показал, что максимальный эффект был достигнут при применении более мощных ИПН второго поколения, таких как эзомепразол или рабепразол в дозе 40 мг 2 раза в день. Чрезвычайно важным условием успешной эрадикации является тщательное соблюдение врачом официально принятых рекомендаций и пациентом схемы назначенного лечения.
Заключение. Трехкомпонентная терапия (ИПН + кларитро-мицин + амоксициллин) по-прежнему сохраняет ведущие позиции в качестве терапии первой линии для эрадикации H. руЪп [1]. Эта точка зрения поддерживается рекомендациями РГА [2].
Возможность широкого применения последовательной терапии на территории России требует обоснования результатами многоцентровых исследований. Тенденция к росту резистентности H. pylori к кларитромицину отчасти может объясняться использованием некачественных дженериков препарата, поэтому целесообразно преимущественное назначение оригинального кларитро-мицина — клацида (фирма «Эбботт») в схемах эрадикации этого возбудителя инфекции. Основными схемами терапии второй линии является четырехкомпонентная и 10-дневная трехкомпо-нентная с левофлоксацином.
ЛИТЕРАТУРА
1. Tepes B., O'Connor A., Gisbert J., O'Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection 2012. Helicobacter 2012; 17 (Suppl. 1): 36—42.
2. ИвашкинВ.Т., МаевИ.В., Лапина Т.Л. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Рос журн гастроэнтерол гепатол, колопроктол 2012; 1: 87—89.
3. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012; 61 (7): 646—664.
4. Megraud F., Coenen S, Versporten A. et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut 2013; 62 (1): 34—42. Epub 2012 May 12.
5. Кудрявцева Л.В., Довгаль С.Г., Иваников И.О. и др. Динамика резистентности Helicobacter ру^п в России к основным антибиотикам за период 1996—2001 гг. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга 2002; 2—3: 71.
6. Цуканов В.В., Штыгашева О.В., Баркалов С.В. Эпидемиология язвенной болезни (монография). Красноярск: Сибирь 2004; 198.
7. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А., Шакалите Ю.Д., Чернова Л.Н. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Новосибирске. Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 2012; 5 (Приложение 40): 36.
8. Барышникова Н.В., Денисова Е.В., Корниенко Е.А. и др. Эпидемиологическое исследование резистентности Helico-bacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью. Экспер и клин гастроэнтерол 2009; 5: 73—76.
9. Лазебник Л.Б., Рустамов М.Н. Резистентность к кларитромицину при эрадикации HP у больных дуоденальной язвой. Тез. докл. XII съезда Научного общества гастроэнтерологов России «Классическая и прикладная гастроэнтерология» 1—2 марта 2012 г. М: 20.
10. Перфилова К.М., Неумоина Н.В., Неумоина М.В. и др. Изучение резистентности H. pylori к макролидам у больных с хроническими заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки. Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 2012; 5 (Приложение 40): 37.
11. Gisbert J.P., CalvetX. Review article: the effectiveness of standard triple therapy for Helicobacter pylori has not changed over the last decade, but it is not good enough. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34 (11): 1255—1268.
12. Fujioka T, Aoyama N, Sakai K. et al. A large-scale nationwide multicenter prospective observational study of triple therapy using rabeprazole, amoxicillin, and clarithromycin for Helicobacter pylori eradication in Japan. J Gastroenterol 2012; 47 (3): 276—283.
13. Dai W.Q., Zhou Y.Q., Xu L. et al. The eradicating Helicobacter pylori infection in duodenal ulcer patients by three short-term triple therapies in China: a multicenter clinical comparative study. Hepatogastroenterology 2012; 59 (113): 296—299.
14. Karatapanis S., Georgopoulos S.D., Papastergiou V. et al. 7, 10 and 14-days rabeprazole-based standard triple therapies for H. pylori eradication: are they still effective? A randomized trial. Acta Gastroenterol Belg 2011; 74 (3): 407—412.
15. Schmilovitz-Weiss H., Shalev T., Chechoulin Y. et al. High eradication rates of Helicobacter pylori infection following sequential therapy: the Israeli experience treating naive patients. Helico-bacter 2011; 16 (3): 229—233.
16. Liou J.M., Chen C.C., Chen M.J. et al. Empirical modified sequential therapy containing levofloxacin and high-dose esome-prazole in second-line therapy for Helicobacter pylori infection: a multicentre clinical trial. J Antimicrob Chemother 2011; 66 (8): 1847—1852.
17. Kim Y.S., Kim S.J., Yoon J.H. et al. Randomised clinical trial: the efficacy of a 10-day sequential therapy vs. a 14-day standard proton pump inhibitor-based triple therapy for Helicobacter pylori in Korea. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34 (9): 1098—1105.
18. Tursi A., Elisei W., Giorgetti G. et al. Efficacy, tolerability, and factors affecting the efficacy of the sequential therapy in curing Heli-cobacter pylori infection in clinical setting. J Investig Med 2011; 59 (6): 917—920.
19. Greenberg E.R., Anderson G.L., Morgan D.R. et al. 14-day triple, 5-day concomitant, and 10-day sequential therapies for Helicobacter pylori infection in seven Latin American sites: a randomized trial. Lancet 2011; 378 (9790): 507—514.
20. Chung J.W., Lee J.H., Jung H.Y. et al. Second-line Helicobacter pylori eradication: a randomized comparison of 1-week or 2-week bismuth-containing quadruple therapy. Helicobacter 2011; 16 (4): 289—294.
21. Gisbert J.P., Bermejo F., Castro-Fernandez M. et al. H. pylori Study Group of the Asociacion Espanola de Gastroenterologia. Second-line rescue therapy with levofloxacin alter H. pylori treatment failure: a Spanish multicenter study of 300 patients. Am J Gastroen-terol 2008; 103 (1): 71—76.
22. Deguchi R., Nakaminami H., Rinbara E. et al. Effect of pretreat-ment with Lactobacillus gasseri OLL2716 on first-line Helicobacter pylori eradication therapy. J Gastroenterol Hepatol 2011; 27 (5): 888—892.
23. Ojetti V., Bruno G., Ainora M.E. et al. Impact of Lactobacillus reuteri supplementation on anti-Helicobacter pylori levofloxacin-based second-line therapy. Gastroenterol Res Pract 2012; Epub 2012 May 29.
24. Wang Z.H., Gao Q.Y., Fang J.Y. Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Lactobacillus-containing and Bifidobacterium-contain-ing probiotic compound preparation in Helicobacter pylori eradication therapy. J Clin Gastroenterol 2012; Epub 2012 Oct 17.
25. Villoria A. Acid-related diseases: are higher doses of proton pump inhibitors more effective in the treatment of Helicobacter pylori infection? Gastroenterol Hepatol 2008; 31 (8): 546—547.
Поступила 13.12.2012
