CC BY
19
УДК 575
Кашеварова М.И.
Студентка 5 курса факультета медико-профилактического дела и медицинской биохимии ФГБОУ
ВО СГМУ, г. Архангельск, РФ Козлова Е.А.
Студентка 5 курса факультета медико-профилактического дела и медицинской биохимии ФГБОУ
ВО СГМУ, г. Архангельск, РФ Порохова А.А.
Студентка 5 курса факультета медико-профилактического дела и медицинской биохимии ФГБОУ
ВО СГМУ, г. Архангельск, РФ Научный руководитель: Хромова А.В.
Доцент, кандидат медицинских наук, СГМУ
г. Архангельск, РФ
РОЛЬ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МОДИФИКАЦИЙ В РАЗВИТИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Аннотация
Артериальная гипертензия (АГ) является актуальной и широко распространенной проблемой здравоохранения, но, не смотря на это, этиология АГ остается не до конца ясной. Доказано, что АГ является заболеванием с генетической предрасположенностью, однако, появляется все больше сведений, что эпигенетические модификации генома вносят большой вклад в развитие данного заболевания. Данный обзор посвящён трём основным эпигенетическим модификациям структуры ДНК -метилированию, модификации гистонов и регулированию экспрессии генов при помощи некодирующих РНК, влияющих на развитие АГ.
Ключевые слова
Артериальная гипертензия, эпигенетика, метилирование ДНК, модификация гистонов, микро-РНК.
Введение
Артериальная гипертензия (АГ) является важной и актуальной проблемой общественного здравоохранения. По данным популяционного исследования ЭССЕ-РФ-2 [1] распространенность АГ среди взрослого населения составляет 44,2%, при этом среди мужчин распространенность может достигать 49,1%, тогда как среди женщин распространенность АГ - около 39,9%. Однако, несмотря на широкое распространение, этиология эссенциальной АГ остается не совсем ясной. АГ является многофакторным заболеванием, т.е. возникает при взаимодействии факторов окружающей среды с геномом человека. Определенную роль в развитии АГ играют эпигенетические модификации. С увеличением пула знаний об эпигенетике в целом, увеличивается и доказательная база важности и значимости эпигенетических модификаций в развитии АГ.
Эпигенетика изучает унаследованные изменения экспрессии генов, вызванных механизмами, отличающимися от изменения нуклеотидной последовательности ДНК [2]. К важнейшим механизмам эпигенетических изменений относятся метилирование ДНК, модификации гистонов и модификации некодирующей РНК.
Понимание основных механизмов эпигенетических изменений в развитии АГ позволит расширить знания об этиопатогенезе этого заболевания, и будет способствовать переходу к персонифицированной медицине.
Метилирование ДНК
Метилирование - это модификация молекулы ДНК без изменения нуклеотидной
последовательности, при которой специальные ферменты переносят метильные группы с S-аденозилметионина на остатки азотистых оснований. Данный механизм включает ковалентное присоединение метильной группы к остаткам цитозина в динуклеотидных последовательностях CpG. Метилирование происходит в богатых CpG областях генома, известных как CpG-островки. Эти CpG-островки обычно находятся вблизи промоторов генов [3]. Островки CpG представляют собой короткие последовательности ДНК с высокой линейной частотой последовательностей 5'-CpG-3' [4]. За перемещение метильных групп от S-аденозилметионина к островкам CpG на ДНК ответственны ДНК-метилтрансферазы.
Известно, что гиперметилирование ДНК в островках CpG внутри или вблизи промоторов генов обычно, хотя и не всегда, связано с подавлением транскрипционной активности, агипометилирование -повышением экспрессии генов без их структурных изменений.
Глобальное метилирование геномной ДНК можно количественно определить, измерив количество 5-метилцитозина (5mC), присутствующего в образце ДНК. Smolarek и др. обнаружили корреляцию между снижением уровня 5-метилцитозина в периферической крови и увеличением степени тяжести АГ [4, 5].
В дальнейших исследованиях изучалось метилирование специфических последовательностей ДНК. Так в одном исследовании была установлена связь между АГ и метилированием 11PHSD2 [6]. Фермент гидроксистероиддегидрогеназа-11р2 (11PHSD2) превращает кортизол в кортизон, концентрация которого в кровотоке в 1000 раз превышает концентрацию альдостерона. Кортизол и альдостерон связываются с минералокортикоидными рецепторами с одинаковым сродством, но из-за разницы в концентрации гормонов кортизол играет большую роль в реабсорбции натрия почками и, как следствие, играет большую роль в артериальном давлении, связанном с жидкостью. Опосредованная ПpHSD2деградация кортизола до кортизона нарушается, когда промоторная область гена 11PHSD2 гиперметилирована [4].
В других исследованиях было показано, что гипометилирование гена рецептора ангиотензина II типа I (AGTR1) влияет на риск развития артериальной гипертензии, а также была установлена связь с факторами окружающей среды. Так пациенты, которые курили и придерживались нерегулярной диеты, демонстрировали более низкую степень метилирования при наличии артериальной гипертензии [7, 8].
Мембранные транспортеры, такие как №+-К+-2С1~-котранспортер 1 (NKCC1), непосредственно участвуют в потере жидкости и электролитов и, следовательно, в регуляции артериального давления. Было показано, что гипометилирование промотора гена NKCC1 связано сриском возникновения АГ [4,
9].
Аддуцин (ADD) представляет собой гетеродимерный белок цитоскелета, состоящий из а-субъединицы в сочетании с Р- или у-субъединицей. а-субъединица кодируется геном ADD1. ADD1 является важным геном-кандидатом артериальной гипертензии из-за его влияния на увеличение реабсорбции натрия в почках. Исследования показали, что снижение метилирования ADD1 ассоциировано с повышением риска АГ. Более того, взаимодействие между потреблением алкоголя и метилированием ДНК промотора гена ADD1 имело значительную положительную корреляцию с предрасположенностью к АГ [9, 10].
В исследовании ShuqiMao и др. оценивалась связь гипометилирования гена Toll-подобного рецептора-2 (TLR2) с АГ. Это важные иммунные рецепторы, которые играют роль в хроническом воспалении. Результаты исследования показали, что гипометилирование промотора TLR2, особенно CpG6, было связано с риском возникновения АГ [11].
Проводилось исследование, в котором изучали связь между метилированием промотора NPPA и АГ. Являясь одним из основных членов системы натрийуретических пептидов, предсердный натрийуретический пептид (ANP) может играть жизненно важную роль в развитии АГ. Результаты исследования показали, что уровни метилирования ДНК на промоторе гена натрийуретического пептида А^РРА) были снижены у взрослых китайцев с АГ. То есть гиперметилирование промотора NPPA связано с более низким уровнем артериального давления и более низким риском АГ у взрослых китайцев [12].
Недавние исследования показывают, что уровни ^-метиладенина (6mA) являются новым маркером АГ, а его деметилаза, ALKBH1, - вероятной терапевтической мишенью для предотвращенияАГ посредством эпигенетического программирования. Подобно метилированию ДНК 5mC, глобальные уровни лейкоцитов 6mA были значительно снижены во всех моделях с АГ по сравнению с нормальным контролем. Повышенный уровень ALKBH1 был ответственен за снижение уровня ДНК 6mA в лейкоцитах [13, 14]. Но исследований в этом направлении еще недостаточно, поэтому необходимо более глубокое изучение связи уровня 6 mA с АГ.
Модификация гистонов
Гистоны обладают высокой степенью сохранности и являются основными составляющими структуры хроматина. Октамер гистонов состоит из основных димеров гистонов, включая H2A, H2B, H3 и H4. Геномная ДНК заключена вокруг октамера гистонов и создает нуклеосому, которая идентифицируется как повторяющаяся единица хроматина [15]. Участие гистонов в механизмах эпигенетической регуляции ядерных процессов обеспечивается наличием подвижного N-концевого фрагмента («хвоста») нуклеосомы, который состоит из 20 аминокислот. Модификация N-концевого фрагмента влияет на взаимодействие гистонов с ДНК, что представляет собой посттрансляционные изменения белков гистонов, которые ведут к изменению структуры хроматина и снижению или повышению экспрессии генов.
Модификация гистонов зависит от ферментативных процессов, происходящих в ядерных белках. К таким процессам относится метилирование аргинина, ацетилирование лизина, фосфорилирование треонина и серина, убиквитинизация. Отделение гистона делает упаковку ДНК менее плотной и доступной для белков-регуляторов, что приводит к повышению активности гена, а более плотная упаковка снижает активность гена. Так, ацетилирование гистонов усиливает транскрипцию, в то время как деацетилирование ее угнетает; метилирование лизина ингибирует, а аргинина - активирует транскрипцию; гиперметилирование или монометилирование лизина может оказывать противоположный эффект - выключать или активировать гены-мишени [16, 17].
Метилирование гистонов является динамическим и обратимым процессом. Показано, что гистонметилтрансферазы (HMTS) и гистонд-деметилазы (HDMS) модулируют добавление и удаление метильных групп из различных остатков лизина на гистонах соответственно. Двумя эволюционно сохранившимися семействами гистоновых деметилаз являются лизинспецифические деметилазы (LSD) и семейство Jmj C [15]. Было показано, что дефицит лизинспецифичной деметилазы (LSD) приводит к АГ. Потребление соли изменяет уровень LSD1(лизин-специфическая деметилаза-1) у мышей. LSD1 может быть молекулярным медиатором этого эпигенетического эффекта через модификацию экспрессии генов. LSD1 вызывает деметилирование гистона Н3 в позиции лизина 4 (H3K4) или H3K9 и нарушает транскрипцию генов. При высокосолевой диете дефицит LSD1 сопровождается АГ и повышенным сужением сосудов, и снижением релаксации через сигнальный путь NO-cGMP [18].
Так же было обнаружено, что стимуляция Р2-адренергического рецептора ф2АР) приводила к снижению транскрипции гена, кодирующего WNK4, регулятор реабсорбции натрия. Стимуляция Р2АР приводила к циклическому АМФ - зависимому ингибированию активности гистондеацетилазы-8 (HDAC8) и увеличению ацетилирования гистонов, что приводило к связыванию глюкокортикоидного рецептора с отрицательным глюкокортикоид-чувствительным элементом в промоторной области. В моделях крыс с чувствительной к соли гипертензией и симпатической гиперактивностью потребление соли подавляло экспрессию почечного WNK4, активировала котранспортер Na+-Cl- и индуцировало соль-зависимую гипертензию. Эти данные предполагают эпигенетическую модуляцию транскрипции WNK4 в развитии чувствительной к соли гипертонии [19].
В исследованиях Wang и др. сообщалось, что аскорбиновая кислота предотвращала развитие гипертензии у потомства крыс, пренатально подвергавшегося воздействию липополисахарида (LPS). Воздействие LPS индуцировало ацетилирование гистона H3 в промоторной области АСЕ1(ангиотензинпревращающего фермента 1), что приводило к увеличению экспрессии гена ACE1 и гипертензии у потомства крыс. Пренатальное лечение аскорбиновой кислотой, однако, обратило вспять модификацию гистонов и привело к меньшей экспрессии гена ACE1 [20].
Стало известно, что потребление большого количества фруктозы вызывает гипертонию через почечную экспрессию рецептора проренина (PRR), который стимулирует экспрессию обменника натрия/водорода 3, котранспортера Na/K/2Cl2 и генов внутрипочечной ренин - ангиотензиновой системы. Материнское потребление большого количества фруктозы у крыс статистически значимо повышало артериальное давление в 1 - м и во 2-м поколениях потомства по сравнению с контрольной группой. Повышенное насыщение активных гистоновых кодов, таких как H3Ac и H3K4me2, но снижение насыщение репрессивных гистоновых кодов, таких как H3K9me3 и H3K27me3 на промоторе PRR, наблюдалось в 1 - м и в 3-м. Кроме того, была увеличена экспрессия мРНК для ацетилтрансферазы гистонов и метилтрансфераз для H3K4 у потомства 1 - го и 2-го поколений по сравнению с контрольной группой [21].
Некодирующие РНК. Роль микро-РНК
Молекулы нкРНК, наиболее изученными среди которых являются микро-РНК (miRNAs^ длинные некодирующие РНК (lncRNAs) имеют большой интерес среди исследователей разных областей. В аспекте изучения влияния некодирующих РНК на развитие артериальной гипертензии большее внимание получили микро-РНК.
Микро-РНК представляют собой короткие некодирующие молекулы РНК, состоящие из 22-26 нуклеотидов, которые негативно регулируют экспрессию генов своих мишеней на посттранскрипционном уровне, вызывая либо подавление трансляции с мРНК-мишени, либо полную ее деградацию [22].
Имеются данные о влиянии микро-РНК на основные биологические системы, имеющие значительную роль в развитии АГ: ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), система поддержании нормального функционирования сосудистого эндотелия [23].
Регулирование РААС микро-РНК было показано в исследовании Sethupathy и др. [24], где была представлена модель молекулярного механизма ассоциации полиморфизма rs5186, так же известного как A1166C, гена AGTR^ гипертензией. miR-155 не подавляет экспрессию минорного аллеля 1166C, как это происходит в случае с «диким» аллелем 1166А, что индуцирует повышенные уровни AGTR1. Схожие данные были получены и в более современных исследованиях на кардиомиоцитах крыс в работе Yang Y. и др. [25], а также на культуре гладкомышечных клеток аорты в работе Yang L. и др. [26] .
Такой компонент РААС как ренин (REN) также регулируется микро-РНК, а именно miR-181a. Наиболее ранние исследования роли данной микро-РНК принадлежат Marques F.Z и др. [27], которые, изучая микро-РНК на гипертензивных пациентах, показали, что снижение уровня miR-181a повышает уровень экспрессии REN, что является причиной повышения АД. Помимо этого, ими же были получены данные о регулировании уровня мРНК REN за счет связывания с 3'-нетранслируемыми областями miR-663. В дальнейшем, одной группой ученых был проведен ряд исследований [28, 29, 30] на гипертензивных мышах, в результате которых было установлено, что снижение уровня почечного miR-181a, приводящего к повышению АД связано с повышенной активностью симпатической нервной системы почки. Таким образом, вклад симпатической нервной системы в АГ опосредуется снижением уровня miR-181a в почках и повышением продукции ренина.
Имеются данные о микро-РНК, нацеленных на ангиотензинпревращающий фермент (ACE), повышенная экспрессия которого, как известно, связана с повышенным артериальным давлением. miR-145 может подавлять экспрессию АСЕ, однако, при АГ количество данных молекул снижено. Механическое растяжение сосудов при АГ ингибирует экспрессию miR-145, активируя сигнальный путь ERK1/2 и способствует экспрессии ACE [31, 32].
Кроме компонентов РААС важной составляющей развития АГ является эндотелиальная дисфункция, в развитии которой достоверно принимают участие микро-РНК. Так, JinZhang и др. [33] в своем исследовании установили, что miR-483 влияет на экспрессию некоторых генов, связанных с АГ. Было установлено, что повышенная продукция данных микро-РНК связана со снижением экспрессии TGF-ß, TGFBR2, ß-катенина, CTGF, IL-1ß и ET-1, снижение же уровня данной микро-РНК приводило к увеличению экспрессии названых выше генов, то есть, являлось фактором развития АГ. Схожие данные были получены у группы исследователей, которые показали, что уровень microRNA-483-3p в сыворотке
связан с прогрессированием АГ и положительно коррелирует с сосудистой дисфункцией, а так же показали предполагаемый терапевтический эффект данных микро-РНК [34].
В некоторых исследованиях было подтверждено, что высвобождение NO, являющегося мощным вазодилататором, может модулироваться микро-РНК. Снижение уровня продукции NO приводит к оксидативному стрессу, что в свою очередь является важным звеном развития эндотелиальной дисфункции и в дальнейшем АГ.
В первую очередь это связывают с изменениями, вызываемыми микро-РНК в эндотелиальной синтазе оксида азота eNOS. Так, например, в исследовании Hai-XiangSun и др. [35] показано, что eNOS является прямой мишенью miR-155, которые могут ингибировать экспрессию синтазы и тем самым снижать продукцию NO эндотелиальными клетками. В работе XueZou [36] и др. установлено, что моноцитарная miR-27 ингибирует экспрессию рецептора MaseNOS, нарушая А^-(1-7)-опосредованную вазодилатацию. В другом исследовании, авторами которого стали Zhang W. и др. было подтверждено, что экспрессия eNOS может контролироваться miR-24 за счет нацеливания этих микро-РНК на высокоаффинные сайты связывания для белка Sp1, снижая экспрессию eNOS [37]. Связь с ингибированием экспрессии эндотелиальной синтазы так же была подтверждена для microRNA-199a-3p и microRNA-199a-5p в исследовании VirginieJoris и др. [38]. В исследовании Ji-ZhengQin и др. [39] обнаружили, что целью miR-195 and miR-582 так же является eNOS, но роль данных микро-РНК в патогенезе АГ еще предстоит выяснить.
Таким образом, в настоящее время установлены основные эпигенетические механизмы развития и прогрессирования АГ. Эпигенетические модификации могут служить биомаркерами для диагностических и прогностических целей, однако для однозначных выводов накопленной информации недостаточно, требуются дальнейшие исследования в данной области и обобщение всей имеющейся научной информации.
Список использованной литературы:
1. Баланова Ю.А., Шальнова С.А., Имаева А.Э. и др. от имени участников исследования ЭССЕ-РФ-2. Распространенность артериальной гипертонии, охват лечением и его эффективность в Российской Федерации (данные наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ-2) // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2019. № 15. С. 450-466.
2. Tara V Saco, Prasanna Tamarapu Parthasarathy, Young Cho et al. Role of epigenetics in pulmonary hypertension // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2014. №306 (12). P. 1101-1105.
3. Thenappan Thenappan, Mark L Ormiston, John J Ryan, Stephen L Archer Pulmonary arterial hypertension: pathogenesis and clinical management // BMJ. 2018 Mar 14. № 360. P. 5492.
4. Ingrid A Wise, Fadi J Charchar Epigenetic Modifications in Essential Hypertension // Int J Mol Sci. 2016 Mar 25. № 17. P. 451.
5. Iwona Smolarek, Eliza Wyszko, Anna M Barciszewska et al. Global DNA methylation changes in blood of patients with essential hypertension // Med SciMonit. 2010 Mar. № 16. P. 149-155.
6. QilongZhong, Chunyan Liu, Rui Fan et al. Association of SCNN1B promoter methylation with essential hypertension // Mol Med Rep. 2016 Dec. № 14. P. 5422-5428.
7. Jiabing Lin, Shaowei Lin, Yihai Wu, Xiaoxia Wang, Siying Wu, Huangyuan Li Hypomethylation of the Angiotensin II Type I Receptor (AGTR1) Gene Along with Environmental Factors Increases the Risk for Essential Hypertension // Cardiology. 2017. № 137(2). P. 126-135.
8. Fan R., Mao S., Zhong F., Gong M., Yin F., Hao L., Zhang L. Association of AGTR1 Promoter Methylation Levels with Essential Hypertension Risk: A Matched Case-Control Study // Cytogenet Genome Res. 2015. № 147. P.95-102
9. Liyuan Han, Yanfen Liu, ShiweiDuan, Benjamin Perry, Wen Li, Yonghan He DNA methylation and hypertension: emerging evidence and challenges // Brief Funct Genomics. 2016 Nov. № 15(6). P. 460-469.
10. Liyuan Han, Panpan Liu, Changyi Wang et al. The interactions between alcohol consumption and DNA methylation of the ADD1 gene promoter modulate essential hypertension susceptibility in a population-based, case-control study // Hypertens Res. 2015 Apr. № 38(4). P. 284-90.
11. Shuqi Mao, TianlunGu, Fade Zhong, Rui Fan, Fubao Zhu, Peipei Ren, FengyingYin, Lina Zhang
Hypomethylation of the Toll-like receptor-2 gene increases the risk of essential hypertension // Mol Med Rep. 2017 Jul. № 16(1). P. 964-970.
12. Jing Li et al. Association between NPPA promoter methylation and hypertension: results from Gusu cohort and replication in an independent sample // Clin Epigenetics. 2020 Sep 3. № 12(1). P. 133.
13. Guo Y, Pei Y, Li K, Cui W, Zhang D. DNA N6 -methyladenine modification in hypertension // Aging (Albany NY). 2020. №12(7). P. 6276-6291.
14. Mayank Chaudhary. Novel methylation mark and essential hypertension // Genet Eng Biotechnol. 2022. №20(1). P. 11.
15. Ho, Linhet al. Epigenetic Mechanisms as Emerging Therapeutic Targets and Microfluidic Chips Application in Pulmonary Arterial Hypertension // Biomedicinesvol. 2022. №10(1). P. 170.
16. Добрынина Л.А., Забитова М.Р., Калашникова Л.А., Гнедовская Е.В., Пирадов М.А. Артериальная гипертензия и церебральная микроангиопатия: генетические и эпигенетические аспекты взаимосвязи // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2018. №2 (37).
17. Rasool M, Malik A, Naseer MI, Manan A, Ansari S, Begum I et al. The role of epigenetics in personalized medicine // BMC Medicla Genomics. 2015. №8. P. 5.
18. Pojoga, Luminita H et al.Histone demethylase LSD1 deficiency during high-salt diet is associated with enhanced vascular contraction, altered NO-cGMP relaxation pathway, and hypertension // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011 №301(5). P. 1862-1871.
19. Mu S, Shimosawa T, Ogura S, Wang H et al. Epigenetic modulation of the renal ß-adrenergic-WNK4 pathway in salt-sensitive hypertension // Nat Med. 2011. № 17(5). P. 573-580.
20. Wang J, Yin N, Deng Y, et al. Ascorbic Acid Protects against Hypertension through Downregulation of ACE1 Gene Expression Mediated by Histone Deacetylation in Prenatal Inflammation-Induced Offspring // Scientific reports. 2016.№6.
21. Cho HM, Kim I. Maternal high-fructose intake induces hypertension through activating histone codes on the (pro)renin receptor promoter // Biochem Biophys Res Commun. 2020. № 527(3). P. 596-602.
22. Lijun Shi, Jingwen Liao et al. Mechanisms and therapeutic potential of microRNAs in hypertension // Drug Discov Today. 2015. № 20(10). P. 1188-1204.
23. Christiana Leimena, Hongyu Qiu. Non-Coding RNA in the Pathogenesis, Progression and Treatment of Hypertension // Int J Mol Sci. 2018. №19(4). P. 927.
24. Sethupathy P., Borel C., Gagnebin M., et al. Human microRNA-155 on chromosome 21 differentially interacts with its polymorphic target in the agtr1 3' untranslated region: A mechanism for functional single -nucleotide polymorphisms related to phenotypes // Am. J. Hum. Genet. 2007. № 81. P. 405-413.
25. Yang Y., Zhou Y., Cao Z., et al. miR-155 functions downstream of angiotensin II receptor subtype 1 and calcineurin to regulate cardiac hypertrophy // Exp. Ther. Med. 2016. № 12. P. 1556-1562.
26. Yang L., Liu G., Zhu G., Liu H., et al. MicroRNA-155 inhibits angiotensin II-induced vascular smooth muscle cell proliferation // J. Renin. Angiotensin. Aldosterone. Syst. 2014. № 15. P. 109-116.
27. Marques F.Z., Campain A.E., Tomaszewski M., Zukowska-Szczechowska E., Yang Y.H.J., Charchar F.J., Morris B.J. Gene Expression Profiling Reveals Renin mRNA Overexpression in Human Hypertensive Kidneys and a Role for MicroRNAs // Hypertension. 2011. №58. P. 1093-1098.
28. Kristy L Jackson, Francine Z Marques, Anna M D Watson, Kesia Palma-Rigo, et al. A Head A novel interaction between sympathetic overactivity and aberrant regulation of renin by miR-181a in BPH/2J genetically hypertensive mice // Hypertension. 2013. №62. P. 775-781.
29. Cindy Gueguen, Kristy L Jackson, Francine Z Marques, Nina Eikelis, Sarah Phillips, Emily R Stevenson, et al. A Head Renal nerves contribute to hypertension in Schlager BPH/2J mice // Hypertens Res. 2019. №42(3). P. 306-318.
30. Kristy L Jackson, Cindy Gueguen, Kyungjoon Lim, Fadi J Charchar, Francine Z Marques, Nina Eikelis, et al. A Head Neural suppression of miRNA-181a in the kidney elevates renin expression and exacerbates hypertension in Schlager mice // Hypertens Res. 2020. №43(11). P. 1152-1164.
31. Kohlstedt K, Trouvain C, Boettger T, Shi L, Fisslthaler B, Fleming I. AMP-activated protein kinase regulates endothelial cell angiotensin-converting enzyme expression via p53 and the post-transcriptional regulation of
microRNA-143/145 // Circ Res. 2013. №112. P. 1150-1158.
32. Hu B, Song JT, Qu HY, Bi CL, Huang XZ, Liu XX, et al. Mechanical stretch suppresses microRNA-145 expression by activating extracellular signal-regulated kinase 1/2 and upregulating angiotensin-converting enzymes to alter vascular smooth muscle cell phenotype // PLoS One. 2014. №9(5). Р. e96338.
33. Jin Zhang, Yangyang He, Xiaosong Yan, Shanshan Chen, Ming He, Yuyang Lei, Jiao Zhang, et al. MicroRNA-483 amelioration of experimental pulmonary hypertension // EMBO Mol Med. 2020. №12(5). Р. e11303.
34. Fenqing Shang, Xuan Guo, Yueer Chen, Chen Wang, et al. Endothelial MicroRNA-483-3p Is Hypertension-Protective // Oxid Med Cell Longev. 2022 . №2022. Р.3698219.
35. Hai-Xiang Sun, De-Yi Zeng, Ruo-Tian Li, Rui-Ping Pang, et al. Essential role of microRNA-155 in regulating endothelium-dependent vasorelaxationby targeting endothelial nitric oxide synthase // Hypertension. 2012. №60(6). Р. 1407-1414.
36. Xue Zou , Jialiang Wang, Caiyu Chen, Xiaorong Tan, et al. Secreted Monocyte miR-27a, via Mesenteric Arterial Mas Receptor-eNOS Pathway, Causes Hypertension // Am J Hypertens. 2020. №33(1). Р.31-42.
37. Zhang W, Yan L, Li Y, Chen W, Hu N, Wang H, et al. Roles of miRNA-24 in regulating endothelial nitric oxide synthase expression and vascular endothelial cell proliferation // MolCell Biochem. 2015. №405(1-2). Р.281-289.
38. VirginieJoris, Elvira Leon Gomez, Lisa Menchi, Irina Lobysheva, et al. MicroRNA-199a-3p and MicroRNA-199a-5p Take Part to a Redundant Network of Regulation of the NOS (NO Synthase)/NO Pathway in the Endothelium // ArteriosclerThrombVasc Biol. 2018. №38(10) Р.2345-2357.
39. Ji-Zheng Qin, Shao-Jie Wang, Chun Xia microRNAs regulate nitric oxide release from endothelial cells by targeting NOS3 // J Thromb Thrombolysis. 2018. №46(3). Р. 275-282.
© Кашеварова М.И., Козлова Е. А., Порохова А.А., 2022
УДК 61
Кучер О.А.
Студентка 6 курса ВГМУ, г. Воронеж, РФ Семенова Е.А.
Канд.мед.наук, доцент ВГМУ, г. Воронеж, РФ Рогозина М.А.
Канд.мед.наук, ассистент ВГМУ, г. Воронеж, РФ
ПСИХОПАТОЛОГИЯ МАССОВЫХ УБИЙЦ Аннотация
Массовое убийство - лишение жизни большого количества людей (более двух), осуществлённое почти одновременно или за короткий промежуток времени. За последнее время появилась тенденция к увеличению массовых расстрелов в России. Наибольший резонанс в обществе вызывают события расстрелов в образовательных учреждениях. Для этой категории преступлений выделили свой термин -schoolshooting (дословный перевод «школьная стрельба»). Такие нападения на школу отличает кажущаяся бессмысленность происходящих событий, неожиданность, демонстративность и отсутствие логики в действиях нападающих. В 2014 году Гарвардский университет провел исследование, согласно которому количество массовых убийств с каждым годом растёт. Интерес в данной теме вызывает взаимосвязь между преступлениями подобного характера и психопатологическими отклонениями
