CC BY
363
УДК 576.385.5:615.277.3.015.44
Н.А. Шаназаров1, А.Х. Сабиров1, С.М. Сироткина2
РОЛЬ ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА И ЕГО РЕЦЕПТОРА В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ: МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ
1ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава»
2ГОУ ВПО «Тюменский государственный университет»,
ООО «Центр молекулярно-генетической диагностики Сабирова А.Х.»
Контактная информация:
Сабиров Ахат Халимович, доцент кафедры онкологии ТГМА
адрес: 625039, Тюмень, 50 лет Октября, 47/2; тел. +7(3452)-41-09-36, моб. +7(912)921-22-22 e-mail: sabirov58@mail.ru
Статья поступила 18.05.2009, принята к печати 25.10.2009.
Резюме
В статье представлен обзор отечественной и зарубежной литературы, дается описание структуры, функции и молекулярных механизмов действия эпидермального фактора роста и его рецептора в раковых клетках. Кроме того, в статье рассмотрена диагностическая и прогностическая значимость частоты выявления и определения уровней РЭФР при различных злокачественных новообразованиях.
Ключевые слова: эпидермальный фактор роста, таргетная терапия.
N.A. Shanazarov1, A.Kh. Sabirov1, S.M. Sirotkina2
EPIDERMAL GROWTH FACTOR AND ITS RECEPTOR PARTICIPATION IN CANCEROGENESIS: MOLECULAR MECHANISMS OF ACTION
'Tumen State Medical Academy,
2Tumen State University
A. Kh. Sabirov Molecular and Genetic Diagnostic Center Abstract
In this review we discuss the structure, function and molecular mechanisms of EGF and EGF-R action.
Moreover is this MS we provide diagnostic and prognostic significance of EGF-R expression in tumor.
Key words: epidermal growth factor, target therapy.
Введение
Благодаря молекулярно-генетическим исследованиям 1990-х гг. концепция происхождения и развития злокачественных новообразований к настоящему времени практически сформировалась.
Экспериментально доказано, что малигнизация клетки происходит вследствие накопления в ее ядерном аппарате различных генных аномалий в результате хромосомных перестроек, амплификаций, точечных мутаций и вирусной интеграции [4; 10; 12].
Несмотря на успехи фундаментальной онкологии, задача изучения диагностической и прогностической значимости частоты выявления и определения уровней РЭФР при различных злокачественных новообразованиях человека не решена.
Последний, наряду с другими онкогенами, супрессорными генами и секреторными белками, является перспективным маркером биологического поведения опухоли, позволяющим индивидуализировать терапию больным со злокачественными новообразованиями. ЭФР - потенциальная мишень новых схем противоопухолевой терапии, направленной на блокирование путей передачи митогенных сигналов в клетках [34].
Общая характеристика семейства РЭФР
Факторы роста и их рецепторы - молекулы, с которых начинается передача сигналов в клетке.
Большинство ныне описанных мембранных рецепторов являются протеинкиназами [7]. Протеин-киназы - ферменты, играющие ключевую роль в ряде процессов жизнедеятельности клетки: регуляция
транскрипции, дифференцировки клеток, клеточного цикла, цитоскелетной организации, апоптоза, иммунного ответа. Одним из инициаторов исследования рецепторных протеинкиназ стал Стенли Кохен, впервые описавший ЭФР и ЭФР-рецептор. Ученые его группы установили, что интегральный мембранный белок «узнает» ростовой фактор и проявляет проте-инкиназную активность [26; 27]. ЭФР - относительно низкомолекулярный полипептид ММ около 6 кДа, взаимодействующий с РЭФР на мембранах клеток. РЭФР - крупный трансмембранный гликопротеид ММ 170 кДа [37; 43]. Ген egfr РЭФР человека расположен на хромосоме 7p12.1-12.3. В большинстве типов клеток содержание РЭФР колеблется в пределах 2*104-2х105 рецепторов на клетку. Важно отметить, что если в опухоли обнаружена сверхэкспрессия РЭФР - больше 106 рецепторов на клетку, чаще всего прогноз неблагоприятен. В состав ЭФР-рецепторного семейства входят 4 белка: EGFR; НБИ2 (ErbB2, Neu); НБЯ3 (ErbB3); ffiR4 (ErbB4) [6; 8; 9]. Различные названия рецепторов связаны с тем, что независимыми группами исследователей одновременно были открыты ген рецептора ростового фактора у человека (her), человеческий гомолог онкогена вируса эритробла-стомы птиц (erbB) и ген neu, который впервые выделен из клеток необластомы крысы.
Позже гомолог крысиного гена пей был найден в кДНК библиотеке человека. В результате сек-венирования и последующего хромосомного картирования было установлено, что структуры генов Нег2, егЬВ и пей идентичны.
ЭФР-рецепторы имеют высокую степень гомологии и сходную структуру. В белке выделяют внеклеточный участок, в состав которого входят четыре субдомена - домен I (Ьі) и домен III (Ь2) опосредуют лигандное связывание, в то время как цисте-инбогатые домены II (81) и IV (82) играют важную роль при димеризации рецепторов; внутриклеточный участок, который обладает тирозинкиназной активностью и играет критическую роль при запуске внутриклеточных путей передачи сигнала; трансмембранный участок, имеющий форму одноцепочечной спирали. Члены семейства могут формировать 4 гомодимера и 6 гетеродимеров устойчивой конформации.
Молекулярные механизмы действия ЭФР в опухолевых клетках
Экспрессия РЭФР физиологически необходима для нормальной и патологической клетки. В том случае, если ЭФР как лиганд связывается с РЭФР (или другим типом рецепторов) самой продуцирующей клетки, то такой механизм регуляции с участием ЭФР принято называть аутокринным, а если лиганд связывается с рецептором соседней клетки - пара-кринным [1; 3]. Аутокринный и паракринный механизмы [2; 5; 11; 14] регуляции пролиферации отличаются от эндокринного (регуляторный фактор (гормон) продуцируется, экскретируется специфическими железами в кровь и транспортируется к чувствительным клеткам, находящимся в органе-мишени, иногда весьма удаленном от места секреции).
Лиганды связываются с РЭФР в стехиометрическом соотношении 1:1, однако анализ методом Скэтчарда указывает на возможность наличия 2 типов экстраклеточных доменов РЭФР - с высоким (М=1-3*10-10М) и низким (М=2-15*10-9М) сродством к лигандам. Функциональное значение каждого из связывающих мест РЭФР пока четко не определено. Известно, что с РЭФР с высоким сродством связываются 7 лигандов: ЭФР; ТФР-а; ЭФР-подобный, связанный с гепарином (ИВ-БОР); ам-фирегулин; р-целлулин; эпирегулин и эпиген [13].
В том случае, если ЭФР связывается с рецепторами на поверхности мембраны, то ЭФР вызывает фосфорилирование белков либо непосредственно при взаимодействии с рецептором, являющимся тир-ПК-азой (ИФР-1, ИФР-2, инсулин), либо за счет включения аденилатциклазного или фосфатидилинозитоль-ного каскадов и активации протеинкиназ. Фосфори-лированные белки активируют транскрипционные факторы, вызывающие синтез мРНК и белков. В другом случае, ФР входит в клетку, в комплексе с внутриклеточным рецептором поступает в ядро, активируя транскрипцию генов, стимулирующих рост клетки. Гены, которые кодируют ФР (I), белки-рецепторы (II), трансдукторы сигналов (III) и транскрипционные факторы (IV), называют протоонкогенами. [23; 50].
Идентифицированы по крайней мере 3 сигнальные системы, которые активируются РЭФР, стимулируя прогрессию опухолевого процесса.
Во-первых, путь через фосфатидилинози-тол-3-киназу, который приводит к активации белка АМ и, как следствие, к супрессии апоптоза (РВК-АМ каскад).
Во-вторых, активация, по меньшей мере, 3 белков клеточного цикла, что стимулирует клеточный цикл.
В-третьих, фосфорилирование фосфолипазы С- 1, который стимулирует перегруппировку молекул актина, что необходимо для клеточного цикла.
Кроме того, вероятно, семейство интерферо-нов может регулировать экспрессию самого РЭФР, причем это, видимо, связано со структурными изменениями хроматина [47; 52].
РЭФР как тирозинкиназа действует в качестве основного «включателя» активации фактора транскрипции - активаторного белка-і (АР-і) и других родственных систем. Нарушение функций сигнальной системы с участием РЭФР приводит к тому, что рецептор действует как онкобелок, а, соответственно, «неисправность» клеточной сигнальной сети приводит к развитию рака и другим пролиферативным заболеваниям. Не удивительно, что нарушение функциональной активности РЭФР и его лигандов обусловливает более 70% всех злокачественных опухолей [36; 38]. Помимо этого, активация рецепторов ЭФР во всех тканях вызывает целый ряд изменений в физиологии клеток: повышается проводимость канала №+/Н+, увеличивается приток Са +, активируется гликолиз, повышается биосинтез простагландинов и активность орнитин-декарбоксилазы, в клетке накапливается путресцин и повышается образование инозитола. Кроме того, изменяется мембранный потенциал, активируются проте-инкиназа С и фосфорилирование 68-рибосомы, увеличивается экспрессия ряда онкогенов, синтез ДНК. В общем случае семейство тирозинкиназ, к которым относится и РЭФР, вызывая указанные изменения в клетке, регулируют дифференцировку, апоптоз, пролиферацию, подвижность и выживаемость как нормальных, так и опухолевых клеток. Кроме того, семейство рецепторов ЭФР регулируют также, что особенно важно для опухолей, ангиогенез [24].
Диагностическая и прогностическая значимость частоты выявления и определения уровней РЭФР
Стандартизованные подходы к определению РЭФР на основе радиолигандного метода появились только в 1990 г., который впоследствии был рекомендован к применению ЕОЯТС. Тем не менее, не исключено и более частое использование полуколичест-венных иммуногистохимических методик, поскольку эти методы более доступны и безопасны в условиях обычных клиник и позволяют более точно охарактеризовать РЭФР-экспрессирующие клетки [13].
В настоящее время расширяется число исследований, в которых определяется связь между экспрессией РЭФР и другими маркерами, в основном онкобелками, однако такие исследования носят пока характер теоретических и их результаты еще более противоречивы, хотя перспектива таких исследований не вызывает сомнений. Экспрессия РЭФР наблюдается примерно в 40-45 % злокачественных опухолей молочных желез, в опухолях желудочно-кишечного тракта, легкого, мочевого пузыря, в ткани рака яичников, матки, предстательной железы и в опухолях некоторых других локализаций.
Наличие РЭФР, как правило, коррелирует с неблагоприятными клинико-морфологическими факторами и является признаком плохого прогноза заболевания и сниженной чувствительности к эндокринной терапии при опухолях гормонозависимых органов. Следовательно, нарушение процессов секреции ростовых факторов и, в особенности, процессов восприятия и передачи их рост-стимулирующего сигнала может оказаться перспективным новым подходом к терапии опухолей самых разных локализаций [42; 51].
При этом для наиболее адекватного и эффективного использования подобных методов необходим предварительный отбор больных на основании определения содержания РЭФР в опухолях [І8].
Подавления функции РЭФР можно добиться двумя способами - блокированием экстрацеллюляр-ного домена рецептора или ингибированием активности тирозинкиназы интрацеллюлярного домена.
Решение первой задачи возможно с помощью моноклональных антител, и для этого было создано несколько препаратов. Первым моноклональным антителом против РЭФР, принятым для клинического применения, стал трастузумаб (Герцептин). Kлинические испытания препарата начались в І992 г., первое сообщение об эффективности при РMЖ появилось в І996 г. [22; 49]. Важное значение трастузумаба для истории противоопухолевой XT связано с тем, что он, по-видимому, является первым клинически применяемым препаратом, созданным на базе фундаментальных исследований онкогенов в І970-І980 гг.
Tрастузумаб является моноклональным антителом против рецептора HER-2 и, следовательно, может рассматриваться как первый препарат, направленный на продукцию протоонкогена. Гиперэкспрессия HER-2 на поверхностной мембране опухолевых клеток определяется в 20-30 % случаев РMЖ, а амплификация HER-2 отмечается в 92 % случаев HER-2+ рака молочной железы [39; 4І; 54]. Уровень белка HER-2 на поверхности HER-2+ клеток РMЖ на несколько порядков выше, чем в клетках окружающего нормального эпителия молочной железы. Гиперэкспрессия HER-2 на поверхности клеток сопровождается усиленным высвобождением внеклеточного домена рецептора.
K концу І 980 гг. сотрудниками исследовательской компании Genethec Inc. получено более І00 моноклональных антител к различным участкам внеклеточного домена рецептора путем иммунизации мышей клетками РMЖ человека [30; 3І]. По результатам оценки влияния этих моноклональных антител на культуру клеток РMЖ с гиперэкспрессией HER-2 было отобрано одно моноклональное антитело (mab 4D5), обладавшее наибольшим ингибирующим действием на пролиферацию этих клеток. В последующих исследованиях была показана эффективность mab 4D5 на ксенографтах РMЖ человека с повышенным уровнем экспрессии HER-2 и отсутствие эффекта на культуре опухолевых клеток с низким уровнем экспрессии HER-2 и на клетках нормального эпителия молочной железы. Было установлено, что это моноклональное антитело специфически связывается с HER-2 и не реагирует с другими рецепторами семейства ErbB [28].
Дальнейшие работы были направлены на создание гуманизированного моноклонального антитела, для чего методом рекомбинантной ДОХ 95 % мышиных частей mab 4D5 были заменены структурами нормального человеческого иммуноглобулина. В оставшихся 5 % мышиной части mab 4D5 были оставлены гипервариабельные антигенсвязывающие регионы исходного мышиного mab 4D5, что позволило в гуманизированном MKA сохранить способность к высокоаффинному распознаванию антигена. Mодельные эксперименты по оценке способности полученного препарата связываться с внеклеточными участками HER-2 показали: аффиность препарата к рецептору в 3 раза выше, чем у исходного мышиного mab 4D5 [25].
Иным направлением создания аналогов трастузумаба является получение MKA к другим участкам HER-2. Два таких препарата проходят І фазу
клинических испытаний. Один из них, 2С4, направлен на блокирование сегмента HER-2, участвующего в димеризации рецепторов. Отмечена активность препарата при опухолях, не имеющих гиперэкспрессии HER-2 [32]. Другой препарат, МДХ-Н210, является биспецифическим МКА, направленным как против HER-2, так и против рецептора Fc- , связывание с которым индуцирует фагоцитоз и цитолиз макрофагами клеток РМЖ с гиперэкспрессией HER-2. Дальнейшая судьба этих препаратов зависит от результатов клинических испытаний.
Важную роль в регуляции пролиферации и выживаемости клеток играет рецептор ErbB-1 (HER-1), который после связывания с соответствующим лигандом и димеризации активируется и индуцирует трансдукцию митогенного сигнала к ядру клетки. Создано несколько препаратов с таким механизмом действия, наиболее изученным среди них является С-225 (цетуксимаб) [53].
Идея создания цетуксимаба была сформулирована в 1980 г. J. Mendelson, который предложил получить МКА к одному из РЭФР. В 1983 г. были получены мышиные МКА с высокой аффинностью к экстрацеллюлярному домену рецептора (М-225), а позже созданы И переданы на экспериментальное изучение химерные МКА (С-225) [17]. Аффинность С-225 к рецептору приблизительно в 10 раз выше, чем у М-225 и природного лиганда. С-225 вызывает димеризацию и интернализацию РЭФР, что ведет к ингибированию его сигнальной активности и блокированию клеточной пролиферации.
Но, несмотря на это, применение ингибиторов РЭФР (как и большинства других таргетных препаратов) в виде монотерапии может привести лишь к замедлению роста опухоли, что обосновывает их применение в комбинированной терапии с другими цитостатиками. В этой связи важно, что в предклиниче-ских исследованиях выявлен синергетический и аддитивный эффект при применении цетуксимаба в сочетании с ЛТ, рядом цитостатиков, герцептином.
В отличие от трастузумаба цетуксимаб малоэффективен при РМЖ, что связано с образованием в результате определенной мутации ErbB-1 в клетках этой опухоли конституитивно постоянно активированного мутантного ErbB-1 v III. В экспериментальных исследованиях установлено усиление противоопухолевой эффективности цисплатина, паклитаксе-ла, доксорубицина при сочетании их с цетуксима-бом, а также эффективность последнего при опухолях, резистентных к цисплатину и иринотекану. Ведутся клинические испытания эффективности использования цетуксимаба в комбинированной ХТ с этими препаратами [20; 29].
В 2001-2002 гг. появились сообщения о 1-й фазе клинических испытаний еще трех МКА к РЭФР, которые, в отличие от химерного С-225, являются полностью гуманизированными. Для всех трех препаратов - ABX-EGF (панитумаб), h-Ras, EDD-72000 (матузумаб) - отмечено наличие противоопухолевой активности, сопоставимой с эффективностью цетуксимаба, при умеренной токсичности [19]. Клинические испытания этих препаратов продолжаются.
Помимо блокирования экстрацеллюлярного домена РЭФР, подавление функции этого рецептора можно добиться ингибированием активности тирозинкиназы интрацеллюлярного домена. Первым ингибитором тирозинкиназы HER-2, предложенным в качестве противоопухолевого агента, стал препарат эмодин, о противоопухолевых свойствах которого впервые сообщили в 1995 г. L. Zhang et al. [55], однако практического применения не нашел.
Одним из первых препаратов - ингибиторов тирозинкиназы, введенных в клиническую практику, является гифитиниб (ZD1839), синтезированный и изученный в исследовательских лабораториях фармацевтической компании Astra Zeneca, выпускаемый под названием «Иресса», по химической структуре - производное анилинохиназолина.
Впервые о противоопухолевых свойствах этого соединения было сообщено в 1996 г. В клинических испытаниях 1-й фазы, о которых было сообщено в 2000-2002 гг., продемонстрирована возможность достижения объективного эффекта с помощью монотерапии гифитинибом у больных немелкоклеточным раком легкого и плоскоклеточным раком головы и шеи. [21; 35]
Эти данные были подтверждены в последующих испытаниях 2-й фазы, причем объективный эффект от лечения наблюдался и при применении препарата в терапии 2-3-й линии.
В 2003 г. гифитиниб разрешен для практического применения при лечении больных НМРЛ [44].
Результаты клинических испытаний комбинированного применения гифитиниба с цисплати-ной, гемцитабином, паклитакселом у больных НМРЛ оказались абсолютно разочаровывающими -улучшения результатов лечения не наблюдали ни в одном исследовании.
Различия в мишенях, на которые действуют трастузумаб и гифитиниб, стали основанием для исследования эффективности сочетания этих препаратов. В качестве модели были выбраны клеточные линии РМЖ SBR-3 и BT-474, для которых характерны высокий уровень экспрессии HER-2 и низкое содержание РЭФР.
Показано, что комбинация трастузумаба и гифитиниба обладает на этих клетках синергетическим свойством, проявляющимся усилением апоп-тоза. По результатам исследования сделано заключение, что эти препараты не только имеют разные мишени, но и проявляют свою активность по разным и неперекрещивающимся механизмам [46].
Другим препаратом с таким же механизмом действия является эрлотиниб (OSI-774), имеющий торговое название «Тарцева». Способность этого соединения ингибировать тирозинкиназу РЭФР была обнаружена в 1997 г. [45].
А о 1-й фазе клинических испытаний у больных с различными солидными опухолями впервые сообщили в 1999 г. [40]. Эрлотиниб также представляет собой производное хинозолина, обратимо ингибирует тирозинкиназу РЭФР.
Этот эффект весьма значителен - фосфорилирование рецептора при действии эрлотиниба снижается на 60 %, при этом полностью прекращается фосфорилирование одного из сигнальных белков [15]. Во время 1-2-й фаз клинического изучения эрлотиниба, проводившихся в 2001-2002 гг., отмечен эффект при НМРЛ, раке органов головы и шеи, яичников.
В 2004 г. препарат разрешен для практического применения при НМРЛ.
К ингибиторам тирозинкиназы относится препарат иматиниб (STI-571) (торговое название Гливек). Однако, в отличие от гифитиниба и эрлотиниба, иматиниб ингибирует тирозинкиназную активность не только рецепторов некоторых факторов роста, но и химерного белка, продукта химерного гена BCR/ABL, который образуется в гемопо-этических клетках вследствие транслокации ABL с хромосомы 9 на хромосому 22 - появляется т.н. «филадельфийская» хромосома.
В результате экспрессии BCR/ABL образуется химерный белок р210, обладающий повышенной тирозинкиназной активностью, появление которого в гемопоэтических клетках-предшественниках приводит к нарушению их нормального функционирования клетки и злокачественной трансформации.
Со временем клетки, содержащие онкобелок р210, вытесняют нормальные стволовые клетки, развивается клинико-гематологическая картина ХМЛ [33]. Важное значение этого препарата для истории противоопухолевой химиотерапии обусловлено тем, что он, по-видимому, является первым рационально сконструированным синтетическим противоопухолевым препаратом, действующим на конкретную молекулярную мишень.
Совместное применение иматиниба и гифитиниба показало, что тирозинкиназу РЭФР следует считать перспективной мишенью для создания новых препаратов.
Интенсивные поиски в этом направлении привели к созданию еще нескольких агентов с таким механизмом действия, уже переданных на клинические испытания. CW572016 (лапатиниб; также производное хиназолина) является обратимым двойным ингибитором тирозинкиназы: одновременно ингибирует тирозинкиназу HER-1 и HER-2.
При создании этого препарата предполагалось, что он должен быть более активным, чем ингибитор тирозинкиназы только HER-1 или только HER-2, а также превосходить по эффективности моноклональные антитела к этим рецепторам. В опытах in vitro эти предположения были полностью подтверждены [48].
В 2002 г. была изучена фармакокинетика препарата на здоровых добровольцах, а в августе 2003 г. начаты клинические испытания препарата по 1-й фазе у больных с различными злокачественными опухолями как в режиме монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами разных групп [16].
Выводы
1. РЭФР - трансмембранный белок, являющийся продуктом одного из онкогенов семейства erb. ЭФР - относительно низкомолекулярный полипептид с молекулярной массой около 6 кДа, взаимодействующий с рецептором (РЭФР) на мембранах чувствительных клеток.
2. В настоящее время известно, что подавления функции РЭФР можно добиться двумя способами: блокированием экст-рацеллюлярного домена рецептора и ингибированием активности тирозинкина-зы интрацеллюлярного домена.
3. Можно считать достоверным, что гиперэкспрессия РЭФР играет важную роль в канцерогенезе и является маркером, характеризующим биологическое поведение опухоли, и позволяющим индивидуализировать подходы к назначению терапии больным злокачественными новообразованиями.
4. Применение ингибиторов РЭФР (как и большинства других таргетных препаратов) в виде монотерапии может привести лишь к замедлению роста опухоли, что обосновывает их применение в комбинированной терапии с другими препаратами, облучением и т.п.
Литература
1. Арсенин С.Л. Молекулярно-биологическая диагностика в онкологии (лекция) // Клиническая лабораторная диагностика. - 2006. - №10. - С. 25-32.
2. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология. - Санкт-Петербург: Наука, 2004. - 343 с.
3. Ганцев Ш.Х., Хуснутдинов Ш.М. Патология и морфологическая характеристика опухолевого роста. -М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - 206 с.
4. Герштейн Е.С., Талаева Ш.Ж., Сандыбаев Н.М., Кушлинский Н.Е. Клиническая роль системы активации плазминогена в опухолях человека // Молекулярная медицина. —2007. - №1. - С. 4-8.
5. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология (клинические рекомендации). - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. - 285 с.
6. Иващенко Ю.Д., Быкорез А.И. Полипептидные факторы роста и канцерогенез. - Киев: Наукова думка, 1990. - 191 с.
7. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. - СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2007. - 211 с.
8. Киселев В.И., Лященко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. -М.: Компания «Димитрейд График Групп», 2005. - 346 с.
9. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. - 2000. - Т. 65, № 1. - С. 5-33.
10. Копнин Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста (лекция). В материалах Х Российского онкологического конгресса. - М., 2006. - С. 99-102.
11. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Молекулярные механизмы действия гормонов I. Рецепторы. Нейромедиаторы. Системы совторичными посредниками // Биохимия. - 2005. - Т. 70, № 1. - С. 33-50.
12. Носов Д.А. Механизмы регуляции внутриклеточной передачи сигнала и апоптоза: успехи и неудачи целенаправленной терапии. В материалах VIII Российского онкологического конгресса (в разделе «Таргетная терапия злокачественных опухолей»). - М., 2004. - C. 61-5.
13. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека под ред. С. В. Петрова, Н. Т. Рахлина. - Казань: Титул, 2005. - 451 c.
14. СмирновА.Н. Элементы эндокринной регуляции. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2006. - 351 с.
15. Тюляндин С.А. Первые результаты клинического применения ингибиторов передачи внутриклеточных сигналов // Практическая медицина. - 2002. - № 4. - С. 236-45.
16. Adams V.R., Benco K.A., Anderson E.B. et al. A phase I pharmacokinetic, pharmacodynamic study of oral CW572016 in healthy subjects // Proc. ASCO. - 2002. - Abctr. 374.
17. Arnst C. The birth of a cancer drug // Business Week (Eur. Ed.). - 2001. - P. 46-50.
18. Arteaga C.L. Overview of epidermal growth factor receptor biology and its role as a therapeutic target in human neoplasia // Seminar of Oncology. - 2002. - Vol. 29. - P. 3-9.
19. Atalay G., Cardoso F., Awada A. et al. Novel therapeutic strategies targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) family and its downstream effectors in breast cancer // Ann. Oncology. - 2004. - Vol. 14. -P. 1346-63.
20. Baselga J. Combined anti-EGF receptor and anti-HER2 receptor therapy in breast cancer: a promosing strategy ready for clinical testing // Ann. Oncol. - 2002. - Vol. 13. - P. 8-9.
21. Baselga J., Herbst R.., LeRosso I. et al. Continuous administration of ZD 1839 (Iressa), a novel oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) in patients with five selected tumor types evidence of activity and good tolerability // Proc. ASCO. - 2000. - Abstr. 177.
22. Baselga J., Tripathy D., Mendelson J. et al. Phase II study of weekly intravenous administration of recombinant humanized anti-p185 HER2 monoclonal antibody to patients with HER2/neu overexpressing metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 14. - P. 737-44.
23. Burgess A. W., Thumwood C.M. Growth factors and their receptors: new opportunities for cancer treatment // Pathology. - 1994. - Vol. 26. - P.453-63.
24. Carpenter G. Employment of epidermal growth factor receptor in growth factor-independent signaling pathways // J. Cell Biology. - 1999. - Vol. 146. - P. 697-702.
25. Carter P., Presta C.P., Gorman C.M. et. al. Humanization of an anti p185 HER2 antibody for human cancer therapy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol. 89. - P. 4285-589.
26. Chinkers M. Purified EGF receptor-kinase interacts specifically with antibodies to Raus sarcoma virus transforming protein // Nature. - 1981. - Vol. 290. - P. 516-9.
27. Cohen S., Ushiro H., Stoscheck C., Chinkers M. A native 170.000 epidermal growth factor receptor-kinase complex from shed plasma membrane vesicles // Journal of Biological Chemistry. - 1982. - Vol. 257. - P. 1523-31.
28. Colomer R., Shamon L.A., Тsai M.S. et al. Herceptin: from the bench to the clinic // Cancer Invest. - 2001. -Vol. 19(1). - P. 49-56.
29. De Bono A.J., Rowinsky E. Therapeutics targeting signal trasduction for patients with colorectal carcinoma // Brit. Med. Bull. - 2002. - Vol. 64. - P. 227-54.
30. Drebin J., Link V.B., Green M. Monoclonal antibodies reactive with distinct domains of the neu oncogene-encoded p185 molecule exert synergistic antitumor effect in vivo // Oncogene. - 1988. - Vol. 2. - P.273-7.
31. Fendly B.M., Winget M., Hudziak R.M. et al. Characterization of murine monoclonal antibodies reactive to either the human epidermal growth factor receptor or HER2/neu gene product // Cancer Research. - 1990. -Vol. 50. - P. 1550-8.
32. Fox W.D., Tiudell C.A., Galkin A. et al. Anti-tumor effects of 2C4, a humanized monoclonal antibody targeted to an epitope of the Her-2/neu extracellular domain, in human prostate cancer xenograft // Clinical Cancer Res. - 2001. - Vol. 7. - Abstr. 543.
33. GordonM.Y. Cellular and molecular mechanism in chronic myeloid leukemia: biology and treatment // Brit. Journal Hematology. - 1996. - Vol. 295. - P. 10-20.
34. Goustin A.S., Leof E.B., Shipley G.D., Moses H.L. Growth factors and cancer // Cancer Research. - 1986. -Vol.46. - P. 1015-29.
35. Herbst R.S., Maddox A.M., Rothenberg M.I. et al. Selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor ZD 1839 is generally well-tolerated and has activity in non-small lung cancer and other solid tumors. Results of a phase I trial // J. Clinical Oncology. - 2002. - Vol. 20. - P. 3815-25.
36. Holt S.J., Alexander P., Inman C.B., Davies D.E. Epidermal growth factor induced tyrosine phosphorilation of nuclear proteins associated with translocation of epidermal growth factor receptor into the nucleus // Biochemical Pharmacology. - 1994. - Vol. 47. - P.117-26.
37. Hsuan J.J. Oncogene regulation by growth factors // Anticancer Research. - 1993. - Vol. 13. - P. 2521-32.
38. Hunter T., Broome M., Schlaepfer D. Signaling by tyrosine phosphorilation. Fifth International Congress Hormones and Cancer. - Quebec City, 1995. - P. 25.
39. Hynes N.E., Garber H.A., Sanrer S. et al. Overexpression of the c-erbB-2 protein in human breast tumor cell lines // Journal Cell Biochem. - 1989. - Vol. 39. - P. 167-73.
40. Karp D.D. et al. Phase I dose escalation study of anti-epidermal growth factor (EGF) tyrosine kinase inhibitor CP358, 774 in patients with advanced solid tumors // Proc. Asco. - 1999. - Vol. 18. - Abstr. 388.
41. King C.R., Kraus M.H., Aronsen S.A. Amplification of a novel C-erbB-related gene in a human mammary carcinoma // Science. - 1985. - Vol. 229. - P. 974-6.
42. Leung B.S., Stout L., Zhou L. Evidence of an EGF/ TGF-alpha-independent pathway for estrogen-regulated cell proliferation // J. Cellular Biochemy. - 1991. - Vol. 46. - P. 125-33.
43. Mendelson J. Epidermal growth factor receptors as a target for therapy with antireceptor monoclonal antibodies // Monography National Cancer Institution. - 1992. - Vol. 13. - P. 125-30.
44. Mendelson J., Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer // Journal Clinical Oncology. - 2003. - Vol. 21. - P. 2787-99.
45. Moyer J.D., Barbacci E., Iwata K. et al. Induction of apoptosis and cell cycle arrest by CP-358, 774, an inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase // Cancer Research. - 1997. - Vol. 57. - P. 4838-48.
46. Normanno N., Camiglio M., DeLuca N. et al. Cooperative inhibitory effect of ZD 1839 (Iressa) in combination with trastuzumab (Herceptin) on human breast cancer cell growth // Ann. Oncology. - 2002. - Vol. 13. - P. 65-72.
47. Rubinstein Y.R., Proctor K.N., Bergel M. et. al. Interferon regulatory factor-1 is a major regulator of epidermal growth factor receptor gene expression // FEBS Letter. - 1998. - Vol. 431. - P. 268-72.
48. Rusnak D.W., Affeck K., Cockerill S.G. et al. The characterization of novel, dual ErB-2/ EGFR tyrosine kinase inhibitors // Cancer Research. - 2001. - Vol. 61. - P. 7196-202.
49. ShepardH.M., Lewis G.D., Sarup J.C. et al. Monoclonal antibody therapy of human cancer: taking of HER2 protooncogene to the clinic // J. Clinical Immunol. - 1991. - Vol. 11. - P. 117-27.
50. Sweeb R.K., Beijnen J.H. Signal transduction pathways: new targets in oncology // Pharmacological World Sciences. - 1993. - Vol. 15. - P. 233-42.
51. Tahara E., Sumioshi H., Hata J. et. al. Human epidermal growth factor in gastric carcinoma as a biologic marker of high malignancy // Japanese J. of Cancer Research. - 1986. - Vol. 77. - P. 145-52.
52. Wang Q., Villeneuve G., Wang Z. Control of epidermal growth factor receptor endocytosis by receptor dimerization, rather than receptor kinase activation // EMBO Reproduction. - 2005. - Vol. 6. - P. 942-8.
53. Yarden Y. The EGFR family and its ligands in human cancer: signaling mechanisms and therapeutic opportunities // Eur. Journal Cancer. - 2000. - Vol. 37. - P. 3-8.
54. Yokota J., Toyoshima K., Yamamoto T. et al. Amplification of c-erbB2 oncogene in human adenocarcinomas
in vivo // Lancet. - 1986. - Vol. 1. - P. 765-6.
55. Zhang L., Chang C.J., Bacus S.S. et al. Suppressed transformation and induced differentiation of HER-
2/neu-overexpressing breast cancer cells by emodin // Cancer Research. - 1995. - Vol. 55. - P. 3890-6.
