CC BY
54
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
УДК: 616.72-002-053.2:616-007.17-018.2
Е. И. ДАНИЛОВА1, О. Е. ЧЕЛПАЧЕНКО2 , И. А. НИКИФОРОВ1 , Н. Б. ПЕРУНОВА2, Е. В. ИВАНОВА2, В. В. СУМЕНКО1
РОЛЬ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ В РАЗВИТИИ РЕАКТИВНЫХ И ИНФЕКЦИОННЫХ АРТРИТОВ У ДЕТЕЙ
1 - ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России
2 - ФГБУН «Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза» УрО РАН
E. I. DANILOVA1, O. E. CHELPACHENKO2, I. A. NIKIFOROV2, N. B. PERUNOVA2, E. V. IVANOVA2, V. V. SUMENKO1
THE ROLE OF CONNECTIVE TISSUE DYSPLASIA IN THE DEVELOPMENT OF REACTIVE AND INFECTIOUS ARTHRITIS IN CHILDREN
1 - Orenburg State Medical University, Orenburg, Russian Federation
2 - Institute for Cellular and Intracellular Symbiosis of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences
РЕЗЮМЕ
В работе представлены клинико-микробиологиче-ские и статистические данные, подтверждающие патогенетическую значимость дисплазии соединительной ткани и нарушений кишечного микробиоценоза в качестве факторов риска развития реактивных и инфекционных артритов у детей. Разработана оценочная балльная шкала, позволяющая практическому врачу определять детей в группы риска по развитию артрита для своевременной превентивной коррекции на доманифестном этапе болезни.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДИСПЛАЗИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ, КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОЦЕНОЗ, ФАКТОРЫ РИСКА, РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ, ИНФЕКЦИОННЫЙ АРТРИТ, ДЕТИ.
SUMMARY
Clinico-microbiological and statistical data confirming the pathogenetic significance of connective tissue dysplasia and intestinal microbiocenosis disorders as risk factors for reactive and infectious arthritis in children are
Данилова Елена Ивановна - к. м. н., доцент кафедры педиатрии института последипломного образования; тел. 89619122766; e-mail: danilowa@list.ru
Челпаченко Ольга Ефимовна - д. м. н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории биомониторинга и молекулярно-гене-тических исследований; тел. 89128466099; е-mail: oech57@gmail.com Никифоров Игорь Александрович - к. г. н., доцент, ведущий научный сотрудник лаборатории биомониторинга и молекулярно-генетических исследований института клеточного и внутриклеточного симбиоза; тел. 89096113169; е-mail: ianikiforov@rambler.ru Перунова Наталья Борисовна - д. м. н., профессор РАН, зав. лаборатории биомониторинга и молекулярно-генетических исследований; тел. 89225553080; е-mail: perunovanb@gmail.com Иванова Елена Валерьевна - к. м. н., доцент, ведущий научный сотрудник лаборатории биомониторинга и молекулярно-генетиче-ских исследований; тел. 89619291872; е-mail: walerewna13@gmail.com Суменко Владимир Валерьевич - к. м. н., доцент кафедры педиатрии института последипломного образования; тел. 89873412155, е-mail: sumenkovv@mail.ru
presented. Developed an estimated scale allows a practical doctor to identify children at risk for manifestation arthritis for timely preventive correction at the latent stage of the disease.
KEY WORDS: CONNECTIVE TISSUE DYSPLASIA, INTESTINAL MICROBIOCENOSIS, RISK FACTORS, REACTIVE ARTHRITIS, INFECTIOUS ARTHRITIS, CHILDREN.
ВВЕДЕНИЕ
Артриты, связанные с инфекцией - реактивные (РеА) и инфекционные артриты (ИА), - являются одной из актуальных проблем современной ревматологии, в том числе педиатрической. Эксперты ВОЗ отмечают неуклонный рост этих заболеваний, лидирующих по частоте и социальной значимости как в России, так и в других странах. Среди ревматических заболеваний наиболее распространён реактивный артрит, который встречается у 86,9 на 100 000 детского населения и относится к группе серонегативных спондилоартритов [1]. На IV Международном рабочем совещании по реактивным артритам (г. Берлин, 1999) дано определение реактивным артритам как заболеваниям суставов (негнойного характера), которые развиваются вскоре (обычно не позднее чем через 4 недели) после острой кишечной или урогенитальной инфекции, а также после носоглоточной инфекции. Этиологическими факторами постэнтероко-литического РеА считают иерсинии, сальмонеллы, шигеллы, геликобактер, клостридии; урогенного -хламидии, уреаплазмы, микоплазмы.
Высока распространённость так называемых инфекционных артритов, развивающихся непосредственно на фоне клинической картины инфекционного заболевания (постстрептококковый, поствирусный, артрит Лайма) [2]. Артриты, связанные с инфекцией, развиваются преимущественно
после перенесённой носоглоточной инфекции (в 89,5% случаев) и характеризуются относительно благоприятным течением и прогнозом [3]. Ведущими факторами риска артритов, связанных с инфекцией, традиционно считаются микробный фактор и генетическая предрасположенность, связанная с наличием определенных антигенов, в том числе ИЬА-В27-антигена, обладающего способностью молекулярной мимикрии [2].
В то же время данные многочисленных литературных источников указывают на связь патологии опорно-двигательного аппарата воспалительного и невоспалительного генеза с дисплазией соединительной ткани (ДСТ) [6, 7]. Этот феномен объясняется тем, что, с одной стороны, симптомы ДСТ включают в себя костно-скелетные и суставные симптомы, такие как деформация грудной клетки, сколиотическая деформация позвоночника, дис-плазия тазобедренных суставов, частые вывихи/ подвывихи, артралгия, разрывы сухожилий, спон-дилез, воспаление суставов и околосуставных тканей, плоскостопие [8]. С другой стороны, известно, что гистологически опорно-двигательный аппарат, в том числе суставы, полностью представлен элементами соединительной ткани. Доказанным является факт о связи ДСТ с иммунными нарушениями и дисбиозом кишечника [9, 10].
Необходимо отметить, что в настоящее время большое внимание уделяется роли кишечного микробиома в развитии воспалительных заболеваний суставов различного генеза [4, 5]. В работах I. 8ек1гоу е! а1. (2010) [11] отмечается участие кишечной микрофлоры в развитии артропатий воспалительного генеза, опосредованное механизмом транслокации бактерий-патогенов из кишечника в кровь и далее в соединительную ткань суставов, что приводит к развитию воспалительных изменений. Также известно, что представители кишечной ми-кробиоты обладают набором ферментов, которые способны прямо или опосредованно действовать на соединительную ткань [12].
Учитывая вышеизложенное, целью настоящей работы явилось определение роли дисплазии соединительной ткани и нарушений кишечной ми-кробиоты в развитии реактивных и инфекционных артритов у детей.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для проведения клинического и бактериологического обследования была сформирована группа детей от 4 до 17 лет - исследуемая, в которую вошли 50 детей с артритом (30 детей с РеА и 20 пациентов с ИА). Клиническое обследование включало: общий осмотр, оценку физического развития (рост сидя и
стоя, экскурсия грудной клетки), осанки, вегетативного статуса, а также лабораторное и инструментальное обследование с проведением электрокардиографии, ультразвукового исследования органов брюшной полости и мочевой системы, рентгенография опорно-двигательного аппарата (ОДА), МРТ и КТ по показаниям.
Клинические признаки ДСТ определялись по общепринятым критериям: О. Е. Блинниковой (1985), Г. А. Сухановой (1993), А. Н. Семячкиной (l994), V. McKusik (1970), D. Lunch (1979), R. Byers, К. Holbrok (1979), P. Beithon (1998) и др. Патология ОДА: гипермобильность суставов кистей и стоп определялась по стандартным методикам, описанным С. Carter, S. Wilkinson (1964) в модификации Байтона (9-балльная система). Болевой синдром оценивали по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и индексу Ричи.
Исследование микробиоты кишечника проводилось в соответствии с методическими рекомендациями «Применение бактерийных биологических препаратов в практике лечения больных кишечными инфекциями. Диагностика и лечение дисбактериоза кишечника» (М., 1986). Выделение и идентификацию микроорганизмов проводили общепринятыми методами. Оценка состояния микросимбиоценоза кишечника проводилась в соответствии с приказом МЗ РФ от 9 июня 2003 г. № 231 «Об утверждении отраслевого стандарта. «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника».
Полученные данные статистически обработаны параметрическими и непараметрическими методами с использованием программы STATISTICA 10 с определением отношения шансов (ОШ) и показателя абсолютного риска. Достоверность различий между показателями соответствовала р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенные нами клинико-микробиологиче-ские исследования позволили выделить маркеры, определяющие риск развития реактивного артрита у детей (представлены в табл. 1).
В соответствии с проведенным статистическим анализом важным наследственным фактором риска РеА и ИА представляется наличие воспалительных заболеваний суставов в анамнезе у одного из родителей детей (АР - 20%, ОШ - 7,58).
Из генеалогических факторов высокий риск развития артрита составляет выявление HLA-B27-антигена при генотипировании клеток крови у детей, абсолютный риск при этом равен 32%, ОШ -13,50.
Таблица 1 - Показатели риска развития РеА и ИА у детей
Фактор риска I (%) II (%) АР (%) ОШ Доверительный интервал 95%
От До
1. Наличие внешних фенотипических симптомов ДСТ (ГРК, ГМС, ПК) и дополнительных симптомов
- у одного из родителей 24,0 50,0 26 3,17 2,56 3,77
- у обоих родителей 8,0 36,0 28 6,47 5,64 7,30
2. Наличие дисплазии внутренних органов
- у одного из родителей 4,0 22,0 18 6,77 5,66 7,88
- у обоих родителей 0,0 6,0 6 - - -
3. Наличие воспалительных заболеваний суставов
- у одного из родителей 4,0 24,0 20 7,58 6,48 8,68
- у обоих родителей 0,0 8,0 8 - - -
4. Наличие HLA-B27-антигена при генотипировании клеток крови
- у пациентов 4,0 36,0 32 13,50 12,42 14,58
5. Наличие в анамнезе инфекций, выполняющих роль триггерного фактора у пациентов
- носоглоточная инфекция 4,0 16,0 12 4,57 3,44 5,71
- урогенитальная инфекция 4,0 12,0 8 3,27 2,10 4,44
- кишечная инфекция 4,0 24,0 20 7,58 6,48 8,68
6. Наличие дисбиоза кишечника в анамнезе
- у пациентов 16,0 52,0 36 5,69 5,02 6,35
7. Симптомы ДСТ у пациентов
- ДСТ с низкой экспрессивностью 8,0 10,0 2 1,28 0,30 2,25
- ДСТ со средней экспрессивностью 4,0 40,0 36 16,0 14,92 17,08
- ДСТ с высокой экспрессивностью 4,0 42,0 38 17,38 16,30 18,46
8. Наличие дисплазии внутренних органов (по данным УЗИ, КТ, МРТ)
- у пациентов 12,0 80,0 68 29,33 28,56 30,11
9. Наличие дисбиоза кишечника у пациентов
- 1-11 степень дисбиоза 12,0 30,0 18 3,14 2,40 3,88
- Ш-1У степень дисбиоза 4,0 62,0 58 39,16 38,08 40,24
Примечания: I группа - сравнения (условно здоровые дети); II группа - больные РеА (реактивный и инфекционный артрит); АР -абсолютный риск (%); ОШ - отношение шансов.
Таблица 2 - Шкала клинико-микробиологических показателей для определения детей и подростков в группу риска по развитию РеА и ИА
Показатели Баллы Возможные группы риска
1. Наличие внешних фенотипических симптомов ДСТ (ГРК, ГМС, ПК) и дополнительных симптомов
- у одного из родителей 1 1-2
- у обоих родителей 2 1-2
2. Наличие дисплазии внутренних органов
- у одного из родителей 1 1
- у обоих родителей 2 1-2
3. Наличие воспалительных заболеваний суставов
- у одного из родителей 2 2
- у обоих родителей 3 2-3
4. Наличие ИЬЛ-Б27-антигена при генотипировании клеток крови
- у пациентов 3 3
5. Наличие в анамнезе инфекций, выполняющих роль триггерного фактора у пациентов
- носоглоточная инфекция 1 1-2-3
- урогенитальная инфекция 2 1-2-3
- кишечная инфекция 2 1-2-3
6. Наличие дисбиоза кишечника в анамнезе
- у пациентов 2 1-2-3
7. Симптомы ДСТ у пациентов
- ДСТ с низкой экспрессивностью 1 1
- ДСТ со средней экспрессивностью 2 1-2
- ДСТ с высокой экспрессивностью 3 2
8. Наличие дисплазии внутренних органов (по данным УЗИ, КТ, МРТ)
- у пациентов 3 2-3
9. Наличие дисбиоза кишечника у пациентов
- 1-11 степень дисбиоза 2 2
- Ш-1У степень дисбиоза 3 3
Примечания: I группа - с низким риском развития РеА и ИА (6-13 баллов); II группа - со средним риском развития РеА и ИА (14-19 баллов); III группа - с высоким риском развития РеА и ИА (20 баллов и более).
Следующая группа факторов риска РеА и ИА представлена наличием в анамнезе детей инфекций, выполняющих роль триггерного фактора. Перенесенная носоглоточная инфекция способствует
развитию РеА и ИА (абсолютный риск - 12%, ОШ -4,57); урогенитальная инфекция - АР-8%,ОШ -3,27; кишечная инфекция повышает риск РеА и ИА с показателем АР, равному 20%, ОШ - 7,58.
Установлено, что достоверно повышает риск развития РеА и ИА такой фактор, как наличие дис-биоза кишечника в анамнезе детей (по данным анализа формы 112): АР - 36%, ОШ - 5,69.
Приведенные в таблице данные демонстрируют, что, наряду с наследственным и микробным факторами, отмечается значительный вклад в развитие артрита таких факторов риска, как дисплазия соединительной ткани и нарушения кишечного микробиоценоза. Синдром ДСТ выявлен у 96% детей с артритом. Среди внешних фенотипических симптомов ДСТ главными симптомами явились гипермобильность суставов (ГМС), гиперрастяжимость кожи (ГРК), повышенная кровоточивость (ПК). Дополнительные симптомы ДСТ включали: деформации грудной клетки, сколиоз, плоскостопие, наличие расширенной венозной сети в различных областях туловища и конечностей, синдром мышечной гипотонии (синдром «вялого ребенка»), множественные родинки и «папиросные» рубцы на коже, «псевдоопухоли», глубокую «сандалевид-ную» щель в области стоп и т. д.
Выявлено, что наличие у родителей детей с РеА и ИА вышеперечисленных внешних фенотипиче-ских симптомов ДСТ в различных сочетаниях является одним из факторов риска развития РеА и ИА. Причем при определении диспластического статуса у одного из родителей абсолютный риск (АР) развития артрита составляет 26%, отношение шансов (ОШ) - 3,17; а при наличии симптомов ДСТ у обоих родителей: АР равен 28% (ОШ - 6,47), т. е. риск артрита повышается в 2 раза.
Повышает риск развития РеА и ИА наличие дисплазии внутренних органов у одного из родителей ребенка (по данным УЗИ, КТ, МРТ), АР составляет 18%, ОШ - 6,77.
Высокой степенью достоверности отличаются факторы риска, связанные с наличием у исследуемых детей симптомов дисплазии соединительной ткани. Необходимо отметить, что при этом степень риска находилась в прямой корреляции со степенью выраженности симптомов дисплазии. Так, у детей с низкой экспрессивностью симптомов ДСТ абсолютный риск составлял 2,0%, ОШ - 1,28; у детей со средней экспрессивностью показатель АР соответствовал 36%, ОШ - 16,0; в группе детей с высокой экспрессивностью симптомов диспласти-ческого статуса АР - 38%, ОШ - 17,38.
В значительной степени возрастал риск развития артрита у детей с наличием дисплазии внутренних органов (по данным УЗИ, КТ, МРТ), показатель АР при этом составил 68%, ОШ - 29,33.
Необходимо особо выделить высокую степень риска микробиологических факторов. Прежде все-
го, это наличие у детей нарушений кишечного ми-кросимбиоценоза, которые имели место у всех детей с артритом. Дисбиоз I—II степени соответствовал показателю АР на уровне 18%, ОШ - 3,14; III—IV степень дисбиоза, сопровождающаяся, как правило, гиперколонизацией кишечника дрожжеподобными грибами, соответствовала показателю абсолютного риска 58%, ОШ — 39,16.
Проведенный статистический анализ позволил разработать шкалу определения детей в группы риска по развитию реактивного и инфекционного артритов, представленную в таблице 2.
Таким образом, оценка состояния ребенка по данной шкале позволяет определять детей и подростков в группы риска по развитию артритов, связанных с инфекцией (РеА и ИА), что необходимо для проведения своевременной превентивной коррекции на доманифестном уровне в амбулаторно-поликлинических условиях.
ВЫВОДЫ:
1. Проведенные нами клинико-микробиологи-ческие исследования детей с реактивным и инфекционным артритом показали наряду с ранее известными факторами роль дисплазии соединительной ткани в качестве патогенетического фактора риска развития артритов.
2. Доказано, что наряду с ДСТ важным фактором риска формирования артритов являются дис-биотические нарушения кишечной микробиоты.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Детская ревматология: атлас / Под редакцией А. А. Баранова, Е. И. Алексеевой. - М.: Союз педиатров России, 2009. - 248 с.
2. Насонов, Е. Л. Реактивные артриты / Е. Л. Насонов // Клинические рекомендации. Ревматология // Под ред. Е. Л. Насонова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 86-91
3. Балабанова, Р. М. XXI век: инфекция и ревматические заболевания / Р. М. Балабанова, Б. С. Белова // Научно-практическая ревматология. - 2006. -№ 3. - С. 4-6.
4. Scher, J. U. The microbiome and rheumatoid arthritis / J. U. Scher, S. B. Abramson // Nat Rev Rheumatol. - 2011. - Vol. 7. - № 10. - P. 569-78.
5. Stoll, M. L. Gut microbes, immunity and spondyloarthritis / M. L. Stoll // Clin. Immunol. - 2015. -Vol. 159. - P. 134-142.
6. Войтович, Т. Н. Клинико-лабораторная картина и висцеральные признаки дисплазии соединительной ткани у детей и подростков с реактивными артропатиями / Т. Н. Войтович, И. Г. Долюк, С. Э. Загорский // Российский сборник научных тру-
дов с международным участием «Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы». - Выпуск 2; под ред. С. Ф. Гну-саева, Т. И. Кадуриной, А. Н. Семячкиной. - Москва -Тверь - Санкт-Петербург, 2011. - С. 116-122.
7. Виноградов, А. Ф. Тактика коррекции заболеваний костной системы у детей с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани / А. Ф. Виноградов, Г. Н. Румянцева, Л. В. Рассказов и др. // Российский сборник научных трудов с международным участием «Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы». - Выпуск 2 ; под ред. С. Ф. Гнусае-ва, Т. И. Кадуриной, А. Н. Семячкиной. - Москва -Тверь - Санкт-Петербург, 2011. - С. 112-116.
8. Земцовский, Э. В.Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце/ Э. В. Земцовский// Аналитический обзор. - Санкт-Петербург, 2007. - 80 с.
9. Челпаченко, О. Е. Патогенетическое значение микробиоценоза кишечника у детей с синдро-
мом дисплазии соединительной ткани и возможные пути коррекции / О. Е. Челпаченко : дис. ... д-ра мед. наук. - Оренбург, 2003. - 329 с.
10. Ошлянская, Е. А. Иммунные нарушения у детей с дисплазией соединительной ткани как возможный предиктор ревматической патологии / Е. А. Ошлянская, Л. И. Омельченко, В. П. Чернышов // Российский сборник научных трудов с международным участием «Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы». - Выпуск 2 ; под ред. С. Ф. Гнусаева, Т. И. Кадуриной, А. Н. Семячкиной. - Москва - Тверь - Санкт-Петербург, 2011. - С. 57-64.
11. Sekirov, I. Gut Microbiota in Health and Disease /1. Sekirov, L. Shannon, L. Russell et al. // Physiol Rev. -2010. - Vol. 90. - P. 859-904.
12. Шендеров, Б. А. Роль анаэробных и неспоро-образующих бактерий в поддержании здоровья человека / Б. А. Шендеров // Журнал микробиол. - 1996. -№ 3. - С. 8-11.
УДК 616.728.3:616.72-018.36:616-091.8
К. В. КОРОЧИНА1, Т. В. ЧЕРНЫШЕВА1, И. Э. КОРОЧИНА1, В. С. ПОЛЯКОВА1, А. А. АВЕРЬЯНОВ2
ПАТОГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СИНОВИАЛЬНОЙ ОБОЛОЧКИ ПАЦИЕНТОВ С ГОНАРТРОЗОМ ПОЗДНИХ СТАДИЙ
1 - ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России
2 - ГБУЗ Оренбургская областная клиническая больница № 1
K. V. KOROCHINA1, Т. V. CHERNYSHEVA1, I. E. KOROCHINA1, V. S. POLYAKOVA1, A. A. AVERYANOV2
PATHOHISTOLOGICAL FEATURES OF SYNOVIUM IN PATIENTS WITH LATE STAGES OF GONARTHROSIS
1 - Orenburg State Medical University,
2 - Orenburg Regional Clinical Hospital № 1
РЕЗЮМЕ
Проанализирована синовиальная оболочка коленных суставов пациентов с гонартрозом II-III (n=15) и III-IV(n=15) рентгенологических стадий с использованием обзорного (окрашивание гематоксилином Майера и эозином) и морфометрического
Корочина Кристина Валерьевна - аспирант кафедры терапии института профессионального образования; тел. 89878470879; e-mail: kris_kor@inbox.ru
Чернышева Татьяна Викторовна - д. м. н., профессор кафедры терапии института профессионального образования; e-mail: zait@ yandex.ru
Корочина Ирина Эдуардовна - к. м. н., ассистент кафедры терапии института профессионального образования; e-mail: iris_kor@
inbox.ru
Полякова Валентина Сергеевна - д. м. н., профессор, заведующая кафедрой патологической анатомии; e-mail: k_patanat@orgma.ru Аверьянов Андрей Александрович - к. м. н., заведующий травматологическим отделением; e-mail: ortoped@pisem.ne
методов исследования. На II-III стадии у больных чаще обнаруживалосьразволокнение в соединительнотканном матриксе, умеренное или выраженное воспаление, усиление васкуляризации, гиперплазия ворсин, что можно рассматривать как проявление компенсаторно-приспособительных процессов синовиальной оболочки. По мере прогрессирования заболевания (III-IV стадия) усиливался фиброз, уменьшался ангиогенез, чаще обнаруживался суставной дебрис между ворсинами или в их строме, что вкупе свидетельствует о процессах декомпенсации.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: СИНОВИАЛЬНАЯ ОБОЛОЧКА, ГОНАРТРОЗ, МОРФОЛОГИЯ.
SUMMARY
The synovial membrane of knee joints in patients with II-III (n=15) and III-IV (n=15) radiographic stages of-gonarthrosis was analyzedusing hematoxylin Mayer and eosin staining and morphometric method. In patients with
