Научная статья на тему 'Роль дефицита эритропоэтина в развитии анемии у пациентов с диабетической нефропатией'

Роль дефицита эритропоэтина в развитии анемии у пациентов с диабетической нефропатией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
752
84
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ / ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ / АНЕМИЯ / ЭРИТРОПОЭТИН / DIABETES MELLITUS / DIABETIC NEPHROPATHY / ANEMIA / ERYTHROPOIETIN

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Пчелин Иван Юрьевич, Шишкин Александр Николаевич

Анемия является распространенным и прогностически неблагоприятным осложнением диабетической нефропатии. Относительный вклад различных факторов в развитие анемии на ранних стадиях диабетического поражения почек до настоящего времени остается не вполне ясным. Нами были обследованы 95 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложненным диабетической нефропатией (хронической болезнью почек 1-3 стадий), в том числе 70 больных с анемией и 25 больных с нормальным уровнем гемоглобина (контрольная группа). Результаты исследования свидетельствуют о том, что абсолютный дефицит эритропоэтина при диабетической нефропатии в ряде случаев наблюдается до возникновения нарушений фильтрационной функции почек. По мере прогрессирования хронической болезни почек распространенность дефицита эритропоэтина возрастает и, напротив, частота дефицита железа уменьшается. Дальнейшее изучение механизмов развития анемии у пациентов с ранними стадиями диабетической нефропатии позволит совершенствовать тактику ведения этих больных.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Пчелин Иван Юрьевич, Шишкин Александр Николаевич

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Anemia in patients with diabetic nephropathy: the role of erythropoietin deficiency

Anemia occurs early and predicts high risk of adverse outcomes in patients with diabetic nephropathy. It may result from various mechanisms but the relative contribution of each factor is not fully known. 95 patients with type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy (chronic kidney disease, stages 1-3) were investigated. Among them 70 patients had anemia and 25 individuals had normal hemoglobin levels (control group). The results of the study suggest that some patients have absolute erythropoietin deficiency prior to loss of glomerular filtration rate. Progression of chronic kidney disease is associated with increase in prevalence of erythropoietin defi ciency and decrease in prevalence of iron deficiency. Further investigations will help to improve management of patients with early stages of diabetic nephropathy.

Текст научной работы на тему «Роль дефицита эритропоэтина в развитии анемии у пациентов с диабетической нефропатией»

УДК 616.379-008.64:616.155.194 И. Ю. Пчелин, А. Н. Шишкин

Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2012. Вып. 2

РОЛЬ ДЕФИЦИТА ЭРИТРОПОЭТИНА В РАЗВИТИИ АНЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ

ФБГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет», медицинский факультет

В последние годы во всем мире отмечается неуклонный рост числа больных сахарным диабетом и хронической болезнью почек (ХБП). Эти две медико-социальные проблемы тесно взаимосвязаны, поскольку в большинстве развитых стран диабетическая нефропатия вышла на первое место среди причин развития терминальной хронической почечной недостаточности [1]. В сложившейся ситуации чрезвычайно важно осуществлять наблюдение и лечение пациентов с начальными стадиями диабетического поражения почек. Одним из прогностически неблагоприятных осложнений диабетической нефропатии, требующим активного выявления и коррекции, является анемия [2-4].

По данным D. R. Возшап е! а1., у пациентов с диабетической нефропатией, даже при сохраненной фильтрационной функции почек, анемия наблюдается значительно чаще, чем у больных хроническим гломерулонефритом [5].

Проведенное Эндокринологическим научным центром Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации эпидемиологическое исследование показало, что частота выявления анемии у больных сахарным диабетом в среднем составляет 20% при отсутствии признаков поражения почек, 24% — при ХБП I стадии, 45% — при ХБП II стадии, 54% — при ХБП III стадии и 85% при ХБП IV стадии [6].

По данным различных авторов, частота развития анемии у пациентов с сахарным диабетом также имеет связь с уровнем экскреции белка с мочой: при наличии нор-моальбуминурии она составляет 19-32%, микроальбуминурии — 29-80%, протеину-рии — 41-100% [6-8].

Основным механизмом развития анемии при диабетической нефропатии является относительный или абсолютный дефицит эритропоэтина (ЭПО). Дополнительное значение могут иметь дефицит железа, витамина и фолиевой кислоты, системное воспаление, аутоиммунные нарушения, а также побочные эффекты ряда лекарственных препаратов [9-12]. У пациентов с выраженными нарушениями функций почек возникновению анемии также способствуют: уремическая интоксикация, гемолиз, кровотечения в результате вторичных расстройств гемостаза, систематическая потеря крови во время сеансов гемодиализа, снижение почечного клиренса гепсидина (вещества пептидной природы, участвующего в регуляции обмена железа в организме) и патология паращитовидных желез [13-15].

ЭПО, гормон гликопротеидной природы с молекулярной массой около 34 кДа, является ключевым регулятором эритропоэза у человека, а кроме того, обладает широким спектром негемопоэтических свойств (антиапоптотическое действие, стимуляция ангиогенеза и регенерации нервной ткани, противовоспалительные эффекты и т. д.)

© И. Ю. Пчелин, А. Н. Шишкин, 2012

[16-18]. Наибольшей чувствительностью к ЭПО из эритроидных предшественников обладают бурстобразующие и колониеобразующие единицы. Наличие достаточной концентрации ЭПО обеспечивает пролиферацию и дифференцировку этих клеток, в противном случае они подвергаются апоптозу [19].

Основным источником ЭПО в организме взрослого человека являются периту-булярные клетки почек. Продукция гормона этими клетками усиливается в условиях гипоксии и при вазоконстрикции. Выработка ЭПО регулируется на уровне транскрипции его гена, локализованного в 7-й хромосоме. Основным активатором транскрипции гена ЭПО является фактор, индуцируемый гипоксией, HIF-1 [20, 21].

При поражениях почек различной природы развивается относительный, или функциональный, а затем и абсолютный дефицит ЭПО. Под относительным дефицитом данного гормона принято понимать отсутствие адекватного повышения его концентрации при возникновении анемии [22].

Раннее развитие анемии у пациентов с диабетической нефропатией может быть обусловлено особенностями поражения почек при сахарном диабете. По современным представлениям, диабетическая нефропатия характеризуется повреждением не только клубочков, но и тубулоинтерстиция почек [23]. Данный процесс обусловлен гиперфильтрацией, повышением внутриклубочкового давления, увеличением содержания глюкозы в крови и моче, накоплением в организме конечных продуктов гликозилиро-вания, локальной активацией ренин-ангиотензиновой системы, действием провоспа-лительных цитокинов и факторов роста [24-27]. Кроме того, некоторые авторы предполагают наличие связи между нарушением секреции ЭПО и развитием автономной диабетической нефропатии [28-30]. Существовали и другие гипотезы, объяснявшие развитие дефицита ЭПО при диабетической нефропатии (потеря ЭПО с мочой, глико-зилирование молекулы ЭПО с нарушением ее биологической активности и т. д.), однако в дальнейшем подтверждения они не получили [31, 32].

Целью настоящего исследования было изучение распространенности дефицита ЭПО и взаимосвязи сывороточных уровней ЭПО с концентрацией гемоглобина (Hb) в крови у пациентов с ранними стадиями диабетической нефропатии.

Пациенты и методы исследования. В исследование были включены 95 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложненным диабетической нефропатией, в том числе 24 больных с анемией и ХБП 1 стадии (группа 1), 23 больных с анемией и ХБП 2 стадии (группа 2), 24 больных с анемией и ХБП 3 стадии (группа 3) и 25 больных с нормальным уровнем Hb и ХБП 1-3 стадий (контрольная группа). Помимо стандартного общеклинического обследования, проводившегося для исключения непочечных причин анемии, оценивалось наличие микроальбуминурии турбидиметрическим методом, определялись сывороточные уровни ферритина и ЭПО методом иммуноферментно-го анализа. Для определения ЭПО в сыворотке крови использовался набор реагентов ProCon EpoHS (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург). Скорость клубочко-вой фильтрации рассчитывалась по формуле D. W. Cockcroft, M. H. Gault (1976). Стадии ХБП оценивались по классификации Национального почечного фонда США (2002). Анемия диагностировалась в соответствии с критериями ВОЗ (2008). Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программ Microsoft Excel 2010 и IBM SPSS Statistics 19.

Результаты. Основные характеристики групп пациентов, находившихся под наблюдением, представлены в таблице 1 (здесь и далее p = 0,05). Средний возраст

больных составил 65,2±3,9 лет, длительность сахарного диабета варьировала от 1 года до 32 лет.

Таблица 1. Основные клинические характеристики обследованных больных

Параметр Больные с анемией Контрольная группа

Возраст, лет 67,8±5,0 58,1±5,1

Доля женщин,% 66,2 64,0

Доля мужчин,% 33,8 36,0

Индекс массы тела 27,3±2,2 31,9±3,9

Длительность сахарного диабета, лет 9,0±2,4 7,2±2,7

Доля больных, получающих инсулинотерапию,% 45,1 48,0

Анализ средних значений показателей гемограммы продемонстрировал, что по ряду показателей наблюдаются достоверные отличия между группами (табл. 2). Уровень НЬ и эритроцитов во всех трех группах был ниже по сравнению с контрольной группой. Среднее содержание гемоглобина в эритроцитах (МСН) и средний объем эритроцита (MCV) достоверно не отличались у пациентов с анемией и нормальным уровнем НЬ. Значения этих показателей находились в пределах нормы. Кроме того, в группе 3 отмечались более низкий уровень тромбоцитов и более высокие значения СОЭ по сравнению с контрольной группой.

Таблица 2. Данные клинического анализа крови

Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Контрольная группа

Гемоглобин, г/л 110,5±3,1 106,8±5,1 105,9±3,4 134,8±4,0

Эритроциты, 1012/л 3,97±0,24 3,63±0,31 3,68±0,15 4,51±0,18

МСН, пг 30,2±1,4 29,3±1,2 28,4±1,0 29,8±0,8

МСУ, фл 88,8±2,5 92,3±7,9 89,1±3,9 82,2±7,8

Тромбоциты, 109/л 280,2±35,1 317,5±33,6 216,4±16,5 331,6±47,3

СОЭ, мм/ч 23,4±4,6 26,6±2,6 30,4±5,8 19,7±4,6

Дефицит ЭПО и ферритина наблюдался с различной частотой в зависимости от стадии ХБП (рис. 1). Распространенность дефицита ЭПО увеличивалась по мере снижения СКФ и была наибольшей в группе 3. Гипоферритинемия, напротив, более часто наблюдалась в группе 1.

Средние значения сывороточной концентрации ЭПО составили: в группе 1 — 7,6±2,4 мМЕ/л, в группе 2 — 3,6±1,3 мМЕ/л, в группе 3 — 1,0±0,4 мМЕ/л, в контрольной группе — 9,2±3,8 мМЕ/л (референсные значения — 5-20 мМЕ/л). Характер взаимосвязи сывороточного уровня ЭПО и значений НЬ был различным в зависимости от стадии ХБП (рис. 2). Тангенс угла наклона прямой, проведенной методом наименьших квадратов, составил: для группы 1 — tg = -0,43, группы 2 — tg = -0,19, группы 3 — tg = -0,03.

Рис. 1. Частота дефицита ЭПО и ферритина у пациентов с диабетической нефропатией

Рис. 2. Взаимосвязь уровней НЬ и ЭПО у пациентов с диабетической не-фропатией на различных стадиях ХБП

Обсуждение результатов. У пациентов с диабетической нефропатией развитие анемии нередко наблюдалось уже на ранних стадиях поражения почек, до возникновения выраженных нарушений их фильтрационной функции, что согласуется с литературными данными [4, 5]. Группы пациентов с нормальным и сниженным уровнем НЬ достоверно не отличались по среднему возрасту и длительности сахарного диабета. В связи с этим остается актуальным вопрос изучения возможных предикторов развития анемии у пациентов с диабетической нефропатией.

Средний уровень Hb и эритроцитов в трех основных клинических группах соответствовал анемии легкой степени. У ряда пациентов, преимущественно с ХБП 3 стадии, была выявлена анемия средней степени тяжести. В большинстве случаев отмечался нормохромный и нормоцитарный характер анемии, что соответствует литературным данным [11, 13]. У больных с ХБП 3 стадии наблюдались более низкий уровень тромбоцитов и более высокие значения СОЭ (по сравнению с контрольной группой).

Средние значения сывороточной концентрации ЭПО у пациентов с ХБП 1 стадии находились в пределах нормы, у пациентов с ХБП 2 и 3 стадий — были снижены. Средние сывороточные уровни ЭПО в группе 1 и контрольной группе достоверно не отличались, однако, с учетом наличия анемии, для больных с ХБП 1 стадии эти значения могут расцениваться как относительный дефицит ЭПО [6, 22].

Вклад дефицита ЭПО в развитие анемии был существенным во всех клинических группах и возрастал по мере снижения фильтрационной функции почек. Уже на 1 стадии ХБП каждый пятый пациент с диабетической нефропатией имел абсолютный дефицит ЭПО. Дефицит железа, наличие которого оценивалось по уровню сывороточного ферритина, напротив, имел некоторое значение лишь у больных с ХБП 1-2 стадии. При ХБП 3 стадии снижение уровня ферритина наблюдалось лишь в единичном случае, у ряда пациентов были повышенные запасы железа в организме.

Более чем у половины больных с ХБП 1 стадии не отмечалось ни абсолютного дефицита ЭПО, ни явного дефицита железа, что подтверждает многофакторность анемии на ранних стадиях диабетической нефропатии [2, 9, 10].

В зависимости от стадии ХБП существенно различалось соотношение уровней Hb и ЭПО. По мере прогрессирования нарушений фильтрационной функции почек отмечалось уменьшение относительного прироста уровня ЭПО при одинаковом снижении Hb. У пациентов с ХБП 3 стадии коэффициент соответствующей зависимости приближался к нулю, т. е. уровень ЭПО был стабильно низким вне зависимости от степени выраженности анемии.

Дефицит ЭПО является одним из основных факторов развития анемии у пациентов с ранними стадиями диабетической нефропатии, до возникновения выраженных нарушений фильтрационной функции почек. Для совершенствования тактики ведения этих больных необходимо дальнейшее изучение патогенеза анемии при диабетической нефропатии и прогностического значения сывороточного уровня ЭПО.

Литература

1. Шестакова М. В., Шамхалова М. Ш., Ярек-Мартынова И.Я. и соавт. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: достижения, нерешенные проблемы и перспективы лечения // Сахарный диабет. 2011. № 1. С. 81-88.

2. RitzE., Haxsen V. Diabetic nephropathy and anaemia // Eur. J. Clin. Invest. 2005. Vol. 35. Suppl. 3. P. 66-74.

3. Dikow R., Schwenger V., Schömig M. et al. How should we manage anaemia in patients with diabetes? // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. Vol. 17. Suppl. 1. P. 67-72.

4. Joss N., Patel R., Paterson K. et al. Anaemia is common and predicts mortality in diabetic nephropathy // QJM. 2007. Vol. 100. P. 641-647.

5. Bosman D. R., Winkler A. S., Marsden J. T. et al. Anaemia associated with erythropoietin deficiency occurs early in diabetic nephropathy // Diabetes Res. Clin. Pract. 2000. Vol. 50. Suppl. 1. P. 265.

6. Шестакова М. В., Мартынов С. А., Ильин А. В. и соавт. Анемия при диабетической нефро-патии: распространенность, клинические и патогенетические аспекты // Тер. архив. 2008. Т. 80, № 6. С. 41-47.

7. Beg M., Khan A. R., Katyal P. et al. Erythropoietin response to anaemia in type 2 diabetic nephropathy with varying degrees of renal dysfunction // Diabetes & Metabolic Syndrome. 2008. Vol. 2. P. 266-272.

8. Adetunji O. R., Mani H., Olujohungbe A. et al. «Microalbuminuric anaemia» — The relationship between haemoglobin levels and albuminuria in diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2009. Vol. 85. P. 179-182.

9. McGill J. B., Bell D. S. H. Anemia and the role of erythropoietin in diabetes // J. Diabetes Complications. 2006. Vol. 20. P. 262-272.

10. Mehdi U., Toto R. D. Anemia, Diabetes, and Chronic Kidney // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. P. 1320-1326.

11. Lankhorst C. E., Wish J. B. Anemia in renal disease: Diagnosis and management // Blood Rev. 2010. Vol. 24. P. 39-47.

12. Пчелин И. Ю., Шишкин А. Н. Механизмы развития и клиническое значение анемии у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2010. Вып. 2. С. 73-80.

13. Гуревич К.Я., Гуревич А. К. Анемия при хронической болезни почек. М.: МДВ, 2010. 88 с.

14. Brancaccio D., Cozzolino M., Gallieni M. Hyperparathyroidism and Anemia in Uremic Subjects: A Combined Therapeutic Approach // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. Vol. 15. Suppl. 1. P. S21-S24.

15. Macdougall I. C. Role of uremic toxins in exacerbating anemia in renal failure // Kidney Int. 2001. Vol. 59. P. S67-S72.

16. Elliott S., Pham E., Macdougall I. C. Erythropoietins: A common mechanism of action // Exp. Hematol. 2008. Vol. 36. P. 1573-1584.

17. Cai Z., Semenza G. L. Extra-Hematopoietic Action of Erythropoietin // Textbook of Nephro-Endocrinology / eds A. K. Singh, G. H. Williams. 1st ed. Boston: Academic Press; 2009. P. 27-33.

18. Захаров Ю. М. Цитопротекторные функции эритропоэтина // Клин. нефрология. 2009. № 1. С. 16-21.

19. Jelkmann W. Erythropoietin after a century of research: Younger that ever // Eur. J. Haematol. 2007. Vol. 78. P. 183-205.

20. Williams hematology / eds M. A. Lichtman, E. Beutler, T. J. Kipps et al. 7th ed. New York: McGraw-Hill, 2006. 2189 p.

21. Kendall R. G. Erythropoietin // Clin. Lab. Haematol. 2001. Vol. 23. P. 71-80.

22. Artunc F., Risler T. Serum erythropoietin concentrations and responses to anaemia in patients with or without chronic kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2007. Vol. 22. P. 2900-2908.

23. Magri C. J., Fava S. The role of tubular injury in diabetic nephropathy // Eur. J. Intern. Med. 2009. Vol. 20. P. 551-555.

24. Alaveras A. E. G., Thomas S. M., Sagriotis A. et al. Promoters of progression of diabetic nephropathy: The relative roles of blood glucose and blood pressure control // Nephrol. Dial. Transplant. 1997. Vol. 12. Suppl. 2. P. 71-74.

25. Goldberg R. B. Cytokine and cytokine-like inflammation markers, endothelial dysfunction, and imbalanced coagulation in development of diabetes and its complications // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 3171-3182.

26. Navarro-Gonzalez J. F., Mora-Fernandez C., De Fuentes M. M. et al. Inflammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy // Nat. Rev. Nephrol. 2011. Vol. 7. P. 327-340.

27. Шишкин А. Н. Факторы роста и гломерулосклероз при диабетической нефропатии // Нефрология. 2005. Т. 9. № 4. С. 104-107.

28. Spallone V., Maiello M. R., Kurukulasuriya N. et al. Does autonomic neuropathy play a role in erythropoietin regulation in non-proteinuric Type 2 diabetic patients? // Diabet. Med. 2004. Vol. 21. P. 1174-1180.

29. Saito T., Tojo K., Morimoto A. et al. Normocytic normochromic anemia due to autonomic neuropathy in type 2 diabetic patients without severe nephropathy. A possible role of microangiopathy // Diabetes Res. Clin. Pract. 2005. Vol. 70. P. 239-247.

30. Kim M. K., Baek K. H., Lim D. J. et al. Erythropoietin response to anemia and its association with autonomic neuropathy in type 2 diabetic patients without advanced renal failure // J. Diabetes Complications. 2010. Vol. 24. P. 90-95.

31. Nowicki M., Kokot F., Kokot M. et al. Renal clearance of endogenous erythropoietin in patients with proteinuria // Int. Urol. Nephrol. 1994. Vol. 26. P. 691-699.

32. Мартынов С. А., Шестакова М. В., Ильин А. В. Эритропоэтин: роль в развитии анемии у больных сахарным диабетом // Нефрол. диал. 2007. Т. 9, № 3. С. 336-337.

Статья поступила в редакцию 20 марта 2012 г.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.