CC BY
294
ОБЗОРЫ
УДК 616-008.9-092
Медицинский вестник Юга России
Э.В. Дудникова, А.С. Бадьян
РОЛЬ ДЕФЕНЗИНОВ В РАЗВИТИИИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА: НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ
Ростовский государственный медицинский университет, кафедра детских болезней № 1.
Россия, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29. E-mail: alex.badyan@rambler.ru
В обзоре литературы представлены данные о свойствах и биологическом действии дефензинов, обладающих антибактериальной, противовирусной, противогрибковой, противоопухолевой, провоспалительной активностью, их роли в генезе различных заболеваний, а также новые возможности использования представленных катионных антимикробных пептидов в диагностике и лечении патологических состояний.
Ключевые слова: катионный анимикробный пептид, дефензин, патогенез, патологическое состояние.
E.V. Dudnikova, A.S. Badyan
THE ROLE OF DEFENSINS IN THE DEVELOPMENT OF PATHOLOGIC PROCESS: NEW APPROACHES TO DIAGNOSIS AND TREATMENT (LITERATURE REVIEW)
Rostov State Medical University, Children's diseases department.
29Nakhichevansky st., Rostov-on-Don, 344022, Russia. E-mail: alex.badyan@rambler.ru
This literature review summarises and evaluates existing data about properties and biological activity of defensins, more particularly about their antibacterial, antiviral, antifungal, anticancer, anti-inflammatory activity, their role in the genesis of various diseases, as well as new perspectives for the use of presented cationic antimicrobial peptides in diagnosis and treatment of different pathologies.
Keywords: antimicrobial cationic peptides, defensin, pathogenesis; pathologic process.
Антимикробные пептиды (АМП) являются наиболее древней системой противоинфекцион-ной защиты, играя значительную роль в качестве регуляторного механизма, гармонизирующего между собой отношения макро и микроорганизмов и максимально эффективно реализующей себя на эпителиальных поверхностях слизистых и кожи человека [1]. АМП - маленькие амфифильные молекулы, состоящие из 15-20 аминокислотных остатков, считаются одними из важнейших элементов иммунной системы человека. Они представляют собой первую линию защиты организма против широкого спектра патогенов, включая бактерии, грибы, оболочечные вирусы [2]. Существующая в настоящее время база данных изученных АМП насчитывает около 1393 составляющих, около 500 из которых синтезируются млекопитающими [3]. В зависимости от строения приня-
то делить АМП на 5 подклассов: анионные, катионные, линейные амфифильные -спиральные пептиды, пептидные фрагменты и пептиды, обогащенные цистеиновыми аминокислотными остатками [4].
Согласно данным многочисленных исследований, катионные АМП являются наиболее значимым классом АМП и включают в себя три группы - дефензины, кате-лицидины и гистатины, последние из которых на данный момент времени практически не изучены [5]. Дефензины -большое семейство низкомолекулярных, амфипатических пептидов, богатых цистеиновыми остатками, представленное тремя подклассами: а-, в-, и редкими 0- дефен-зинами, не синтезирующимися у человека. Несмотря на то, что впервые дефензины были открыты в 1956 году [6] как лейкины и фагоцитины, только лишь в 1985 году они получили свое современное название [7]. В это же время
t
Медицинский вестник Юга России
был изучен ряд их биологического действия, однако реальный интерес к данным АМП можно обнаружить лишь в начале 21 века, который сегодня имеет тенденцию к неуклонному росту, что позволяет говорить о дефензинах, как о молекулах, переживающих ренессанс [8].
Показано, что а-дефензины составляют до 30-50% азурофильных гранул нейтрофилов [9]. Они обнаруживаются также в МК, макрофагах, В и Т-лимфоцитах, незрелых дендритных клетках моноцитарного происхождения, моноцитах, эпителиоцитах, незначительно синтезируются клетками шейки матки, плаценты. Кроме того а-дефензины синтезируются клетками Панета (ИБ5, ИБ6), играя тем самым важнейшую роль в регуляции количественного и качественного состава микробиоты кишечника [10].
В свою очередь, в-дефензины, объединяющие около 40 пептидов, секретируются эпителиальными клетками желудочно-кишечного, респираторного, урогениталь-ного тракта, кератиноцитами, являясь первым барьером на пути различной инфекции [11]. В настоящее время наиболее изучены 4 представителя в-дефензинов ИВБ-1, ИВБ-2, ИВБ-3, ИВБ-4. При этом ИВБ-2 максимально синтезируется эпителиоцитами слизистой желудка, бронхов, альвеол и не встречается в тканях слюнных желез, тонкой кишки, желчевыводящих путей, что дает возможность использовать представленные дефензины в диагностических целях.
ОБЗОРЫ
Следует отметить, что эксперссия данных АМП регулируется, как конституционально (а и ß-1 дефензин), так и индуцибельно (ß-дефензины). Гены дефензинов расположены в основном на 8 (8p22-23), 4 и 20 хромосомах. Доказано, что существует вариабельность числа копий генов АМП у людей [12], приводящая к изменению секреции и активности дефензинов, что повышает риск развития различных болезней. При этом нельзя не отметить, что вариабельность числа копий генов не всегда четко коррелирует с уровнем экспрессией дефензинов [13], поэтому использовать явление мутации генов АМП в прогностическом плане представляется на данное время сложным.
Все дефензины обладают антибактериальной, противовирусной, противогрибковой активностью, а также им-муномодулирующим, противоопухолевым и ранозажив-ляющим действием. Yang D. и соавторы ввели понятие неокислительного килинга микроорганизмов, объясняя, в частности, механизм антибактериального действия всех АМП и дефензинов [14]. Противомикробная активность проявляется примерно через 3-4 часа с момента инфицирования и наиболее точно представлена на модели Шайа-Мацузаки-Хуанга, которая состоит из трех последовательных ступеней: накопление молекул АМП на поверхности микробных клеток за счет электростатических связей, взаимодействие дефензинов с анионными группировками фос-фолипидов мембран и последующее образование сквозных дыр (пор) в оболочке бактерий и их гибель (рис. 1).
Рисунок 1. Механзм действия дефензинов.
ОБЗОРЫ
Также, по мнению Hancock R., если АМП достигают запредельной концентрации на поверхности бактериальной клетки, то в ход вступает ковровая теория механизма действия АМП, основу которой составляют множественные диссеминированные разрывы клеточной мембраны бактериальной клетки и быстрая ее гибель [15].
Необходимо отметить, что так как дефензины -мельчайшие структуры, они могут свободно проходить внутрь патогена [16] и непосредственно ингибировать синтез ДНК и РНК [17], фосфолипазы А2 (PLA2) [18], ферментов-репарантов бактериальной стенки, шапе-ронов и рибосом [19], тем самым расширяя механизм своего антибактериального действия. Кроме того установлено, что АМП тормозят фибринолиз в месте воспаления, тем самым увеличивая время воздействия на патогены других факторов защиты организма.
Кроме мощного антибактериального действия де-фензины обладают выраженным противовирусным действием. Это происходит за счет ингибирования проникновения вируса в клетку путем блокирования синтеза вирусных рецепторов [20], нарушения синтеза нуклеиновых кислот, а также активации захвата вирусов клетками иммунной системы. Данное противовирусное действие распространяется на респираторно-синцити-альный вирус, вирусы гриппа A, парагриппа 3 типа, ри-новирусы, аденовирусы, вирусы папилломы человека. Особенно активны АМП по отношению к вирусам простого герпеса 1 и 2 типов [21].
В настоящее время значительное число ученых [22] относят дефензины к важным провоспалительным посредникам: экспрессия АМП приводит к увеличению синтеза и секреции провоспалительных факторов- IL 1,2,6,8,10, FNO, антител, дегрануляции тучных клеток. Играя важнейшую роль в иммунном ответе человека, АМП участвуют в генезе множества патологий организма в качестве мощных иммунных регуляторов, обладающих как про- так и противовоспалительной активностью. Провоспалительное действие дефензинов проявляет себя при намного меньших концентрациях, чем их непосредственная антибактериальная активность и реализуется за счет хемоаттракции различных провоспалительных клеток (DC, CD8 T-лимфоцитов моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, тучных клеток [23], Т-клеток памяти и базофилов [24], незрелых CD34+ дендритных клеток, Th17 и регуляторных (Treg) клеток). В работах van Wetering S. и некоторых других авторов показано, что дефензины также способны мощно активировать фагоцитоз [25] и индуцировать продукцию IL-1в, IL-4, IL-6, TNF-a, IFN-y моноцитами факторов роста (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулиру-ющего фактора (GM-CSF), фактора роста нервов (NGF), а также субстанции P, простагландина E2, лейкотриена LTC4 тучными клетками.
Следует отметить, помимо провоспалительного эффекта, дефензины обладают мощным противовоспалительным действием, инактивируя РАМР, адгезины, токсины инфекционных агентов путем связывания LPS клеточных мембран [26] бактерий и торможения связывания их с рецепторами иммунокомпетентных клеток, антиметаболического действия [27], а также за счет ин-гибирования активности индуцированных моноцитов,
Медицинский вестник Юга России
макрофагов и БС, сопровождающегося снижением экспрессии интерлейкинов [28].
Таким образом, АМП - важные адъюванты защитной системы организма человека, гармонизирующие и регулирующие выраженность и направленность иммунного ответа [29]. Важно отметить, что такое уравновешивающие действие дефензинов на про- и противовоспалительную систему также реализуется за счет поддержания соотношения облигатной и факультативной микробио-ты кишечника АМП клеток Панета [30].
Помимо защитной функции АМП принимают активное участие в ранозаживлении путем индукции пролиферации и дифференцировки эпителиоцитов.
Фундаментальная исследовательская работа, выполненная А.Е. Абатуровым и соавторами [31], позволила выделить большую группу дефензин-зависимых заболеваний. В ней особо подчеркивается важность данной группы АМП, прежде всего при патологии органов дыхания, при которой защитные пептиды играют огромную роль в элиминации патогенных факторов, повышении резистентности клеток, их регенерации, а также увеличении экспрессии мРНК [2]. Установлено торможение синтеза а-дефензинов (ИОТ-1, ИМР-2, ИОТ-3) клетками слизистой ротоглотки у ЧБД, что приводит к снижению местной защиты и предрасполагает к рецидивирующим острым респираторным инфекциям [32].
УбдНз 8. и соавторы пришли к выводу, что значительное нарушение фагоцитоза, выявляемого при муковис-цидозе, возможно связано с нарушением экспрессии миелоидных дефензинов, приводящим к торможению фагоцитирующих клеток [33].
Важную роль дефензины играют и в развитии аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма и атопический дерматит. Повышенная выработка в-дефензинов эпителиальными клетками бронхов приводит к индукции образования ^-17 клетками 11-17, уровень которых коррелирует со степенью гиперреактивности. Также в-дефензины стимулируют синтез хе-моаттрактантов эозинофилов (ССЬ5/В.АМТБ8, ССЬ11/ эотаксина. 1Ь-17), поддерживая аллергическую воспалительную реакцию в слизистой респираторного тракта.
При атопическом дерматите происходит стимуляция пролиферации кератиноцитов под действием высоких концентраций 1Ь-17, 1Ь-22, 1Ь-6,индуцированных мие-лоидными АМП [34]. Кроме а-дефензинов, повышается уровень и в- дефензинов (ИВБ-2, ИВБ-3), однако он не достигает таких высоких значений как при псориазе.
АМП обладают мощным профилактическим действием в отношении кариеса зубов, подавляя рост кари-есогенных бактерий, а также повышая уровень местной защиты.
Множество возбудителей кишечных инфекций, таких как сальмонелла, шигелла, энтеропатогенная кишечная палочка ингибируют высвобождение и активность АМП, в особенности ИБ5, ИБ6, ИВБ-1, ИВБ-3, что обуславливает их высокую патогенность и высокую распространенность [35]. Именно поэтому, генетически обусловленное снижение синтеза этих дефензинов предопределяет склонность больных к более частым кишечным инфекция.
Нарушение экспрессии АМП играет одну из ключевых ролей в генезе хронических воспалительных заболе-
ваний кишечника: НЯК и болезни Крона. Установлено, что изменения показателей а-дефензинов HD5 и HD6 клеток Панета, ß-дефензинов эпителиоцитов слизистой оболочки кишечника, в свою очередь, приводит к нарушению количественного и качественного соотношения микробиоты и доминирующему росту факультативной флоры, поддерживающей хроническое воспаление слизистой кишечника [36]. При изменениях экспрессии а-дефензинов чаще наблюдается поражение подвздошной кишки, тогда как нарушение синтеза ß-дефензинов приводит к хроническому воспалению толстого кишечника. В ходе проведенных исследований были получены данные о появлении и значительном повышении уровней HBD-2 и HBD-3 в биоптатах слизистой кишечника людей с болезнью Крона, по сравнению со здоровыми. Это еще раз подтверждает ведущую роль АМП в патогенезе заболевания [11].
Выраженная индукция синтеза дефензинов также отмечена у больных НЯК, в том числе концентрация ми-елоидных АМП увеличена и в сыворотке крови (HNP-1, HNP-2, HNP-3), что позволяет использовать данные пептиды в диагностических скрининговых методах обследования населения. Стоит отметить, повышение уровней ß-дефензинов при НЯК происходит в несколько сотен и тысяч раз, тогда как при болезни Крона концентрация АМП не достигает таких значений, что клинически очень значимо в плане дифференциации диагнозов.
В настоящее время многие авторы относят к дефен-зин-зависимым заболеваниям хеликобактериоз человека и связанные с ним гастрит, диспепсию, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Работа Bauer B., Wex T., D. Kuester, Malfertheiner P. [37] показала значительное повышение экспрессии ß-дефензина 2 в биоптате слизистой желудка при HP-ассоциированном гастрите у взрослых, по сравнению с Helicobacter pylori (HP) -негатиными пациентами, при этом уровень повышения синтеза пептидов четко коррелировал с гистологической степенью активности воспаления слизистой [38]. Повышение уровня ß-дефензинов опосредовано воздействием липополисахаридов НР на TLR4, TLR2, TLR5 эпителиоцитов, макрофагов и дендритных клеток слизистой желудка. Кроме того установлено, что повышение уровней ß-дефензинов, в частности ß-2, в желудочном соке и биоптате максимально отмечено у больных, инфицированных cag-A штаммами HP, обладающих наибольшей патогенностью. Доказанным является и повышение уровня а-дефензина (HNP-1, HNP-2, HNP-3 ) в желудочном соке и биоптатах слизистой желудка [39] у больных хроническим HP-ассоциированным гастритом.
Были получены данные об увеличении экспрессии ß-дефензина 4, а-дефензина 1-3 при хеликобактер-ас-социированном гастрите [39], с последующем уменьшением их концентрации после проведения стандартной эрадикационной терапии. В связи с чем, в частности, T. Morishita, H. Suzuki, T. Masaoka рассматривают дефензи-ны в качестве молекулярного маркера воспаления слизистой оболочки желудка у взрослых. Как была сказано, дефензины, являясь посредником, повышают экспрессию и активность провоспалительных интерлейкинов, играющих важную роль в развитии кислотозависимых
заболеваний у детей [40]. Так, под действием липополисахаридов НР происходит активация - звена иммунитета с повышением экспрессии 11-17, уровень которого регулируется системой АМП. Также при хронических гастродуоденитах и гастритах снижается концентрация ^М, ^О в слюне, крови и желудочном соке, снижается ^А, определяется дефицит комплемента, характерен незавершенный фагоцитоз, что возможно связано с изменением уровня экспрессии дефензинов [18]. 8Ьеп В., В.еупо8о Е. выявили повышение уровня бета-дефензина 4 при пищеводе Баррета и желудочно-кишечной метаплазии еще до появления гистологических находок клеток Панета, что является крайне важным в сроках идентификации метаплазии.
Установлено: АМП тормозят ангиогенез, а также влияют на синтез эндотелина-1, тем самым участвуя в развитии эндотелиальной дисфункции, играющей важную роль в патогенезе кислотозависимых заболеваний [41].
Важным направлением развития медицины в настоящее время является поиск новых лекарственных средств. В этой связи дефензины, являющиеся «эндогенными антибиотиками», исследуются как препараты нового поколения, сочетающие в себе антимикробное, противовирусное, противогрибковое и иммунномоду-лирующее действие [42]. В настоящее время получены синтетические и рекомбинантные дефензины, экспериментально применяемые при лечении хронических гепатитов, туберкулеза. Кроме возможности непосредственного использования рекомбинантных дефензинов учеными изучены способы экзогенного влияния на продукцию АМП с помощью некоторых препаратов. К ним можно отнести, в первую очередь, пробиотики, которые, с одной стороны, повышают экспрессию дефензинов, синтез секреторного ^А, усиливают фагоцитоз и активируют энтероциты, БС, МК, а с другой ингибируют провоспалительные цитокины [43]. Кроме пробиоти-ков стоит выделить мощный регулятор обмена витамин Б, как препарат, вызывающий усиление продукции не только дефензинов, но и кателецидинов и ингибицию провоспалительных ^^ассоциированных цитокинов (1Ъ-1 в, 1Ь-12 и ТОТ-а) [44]. Доказанным действием на экспрессию АМП обладает ЬТВ4, стимулирующий высвобождение миелоидных а-дефензинов из азурофиль-ных гранул нейтрофилов и образование в-дефензина-3 эпителиоцитами и фибробластами респираторного тракта [26].
Подводя итог, необходимо еще раз отметить, что де-фензины являются важнейшей древнейшей защитной системой организма человека и первым барьером на пути инфекции, мощной регуляторной системой, гармонизирующей отношения макро- и микроорганизмов, про- и противовоспалительных систем, играя тем самым одну из ключевых ролей в развитии патологического процесса. Именно поэтому углубленное изучение АМП и, в частности, дефензинов, представляет огромный научный интерес и даёт возможность лучше понимать механизмы генеза множества заболеваний, использовать новейшие диагностические методы, а также современные подходы к этиотропной и патогенетической терапии.
ОБЗОРЫ
Медицинский вестник Юга России
ЛИТЕРАТУРА
1. Steinstraesser L. Host defense peptides and their antimicrobial-immunomodulatory duality/ Steinstraesser L,Kraneburg U, Jacobsen F, Al-Benna S.// Immunobiology. 2011 Mar; 216(3):322-33.
2. Будихина А.С., Пинегин Б.В. ß дефензины: свойства и функции// Российский аллергологический журнал. - 2008. - № 3. -С. 15-21.
3. Zanetti M. Cathelicidins, multifuntional peptides of the innate immunity// J. Leukoc. Biol. - 2004. - Vol.75, № 1.- P. 1-10.
4. Lapis K. Characteristics of the main groups of human hostdefensive peptides// Orv Hetil. - 2009. - Vol. 150, № 3. - P. 109119.
5. Zasloff M. Antimicrobial peptides in health and disease// N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol.347, №15. - P. 1199-1200.
6. Skarnes R.C., Watson D.W. Characterization of leukin: an antibacterial factor from leucocytes active against gram-positive pathogens// J. Exp. Med. - 1956. - Vol. 104, № 6. - P. 829-845.
7. Selsted M.E. Primary structures of three human neutrophil defensins/ M.E. Selsted, S.S. Harwig, T. Ganz, J.W. Schilling, R.I. Lehrer// J. Clin. Invest. -1985. -Vol. 76, № 4. - P. 1436-1439.
8. Hollox E.J. Copy number variation of beta-defensins and relevance to disease// Cytogenet. Genome Res. - 2008. - Vol.123, № 1-4. - P. 148-155
9. Rehaume L.M., Hancock R.E. Neutrophil-derived defensins as modulators of innate immune function// Crit. Rev. Immunol. -2008. - Vol. 28, № 3. - P. 185-200.
10. Salzman N.H. Enteric defensins are essential regulators of intestinal microbial ecology/ N.H. Salzman, K. Hung, D. Haribhai,
H. Chu, J. Karlsson-Sjöberg, E. Amir, P. Teggatz, M. Barman, M. Hayward, D. Eastwood, M. Stoel, Y. Zhou, E. Sodergren, G.M. Weinstock, C.L. Bevins, C.B. Williams, N.A. Bo// Nat Immunol. -2010. - Vol. 11, № 1. - P. 76-83.
11. Zilbauer M. Expression of human beta-defensins in children with chronic inflammatory bowel disease/ M. Zilbauer, A. Jenke, G. Wenzel, J. Postberg, A. Heusch, A.D. Phillips, G. Noble-Jamieson, F. Torrente, C. Salvestrini, R. Heuschkel, S. Wirth// PLoS One. -2010. - Vol. 5, № 10. - P. 15389.
12. Ganz T. Antimicrobial polypeptides// J. Leukoc. Biol - 2004. -Vol.75, № 1. - P. 34-38.
13. Bdeir K. Neutrophil alpha-defensins cause lung injury by disrupting the capillary-epithelial barrier/, Bdeir K, A.A. Higazi,
I. Kulikovskaya, M. Christofidou-Solomidou, S.A. Vinogradov, T.C. Allen, S. Idell, R. Linzmeier, T. Ganz, D.B. Cines// Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 181, № 9. - P. 935-946.
14. Yang D., Chertov O., Oppenheim J. J. The role of mammalian antimicrobial peptides and proteins in awakening of innate host defenses and adaptive immunity// Cell Mol. Life Sci. - 2001. -Vol.58, № 7. - P. - 978-989.
15. Defensins as anti-inflammatory compounds and mucosal adjuvants / K.G. Kohlgraf, L.C. Pingel, D.E. Dietrich, et all // Future Microbiol. - 2010. - Vol. 5, № 1. - P. 99-113.
16. Lai Y., Gallo R.L. AMPed up immunity: how antimicrobial peptides have multiple roles in immune defense// Trends Immunol. - 2009. - Vol. 30, № 3. - P. 131-141.
17. Sahl H.-G. Mammalian defensins: structures and mechanism of antibiotic activity/ H.-G. Sahl, Ulr. Pag, S. Bonness, S. Wagner, N. Antcheva, A. Tossi// J. Leukocyte Biol. - 2005. - Vol.77, № 4. -P. 466-475.
18. Zhao H., Kinnunen P. K. Modulation of the activity of secretory phospholipase A2 by antimicrobial peptides// Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - Vol. 47, № 3. - P. 965-971.
19. Peters B.M., Shirtliff M.E., Jabra-Rizk M.A. Antimicrobial peptides: primeval molecules or future drugs?// PLoS Pathog. -2010. - Vol. 6, № 10. - P. e1001067.
20. Feng Z., Dubyak G.R., Lederman M.M., Weinberg A. Cutting edge: human beta defensin 3-a novel antagonist of the HIV-1 coreceptor CXCR// J. Immunol. - 2006. - Vol. 177, № 2. - P. 782786.
21. Rapista А. Human defensins 5 and 6 enhance HIV-1 infectivity through promoting HIV attachment/ A. Rapista, J. Ding, B. Benito, Y.T. Lo, M.B. Neiditch, W. Lu, T.L. Chang// Retrovirology. -2011. - Vol. 8, № 1. - P. 45.
22. Yang D A. Toll-like receptor 4-dependent activation of dendritic cells by beta-defensin 2/ Yang D A. Biragyn, P.A Ruffini,
C.A Leifer, E Klyushnenkova, A Shakhov, O Chertov, A. K. Shirakawa, J. M. Farber, D. M. Segal, J. J. Oppenheim, L. W. Kwak //Science. - 2002. - Vol.298, №. 5595. - P. 1025-1029.
23. Lai Y., Gallo R.L. AMPed up immunity: how antimicrobial peptides have multiple roles in immune defense// Trends Immunol. - 2009. - Vol. 30, № 3. - P. 131-141.
24. Charo I.F., Taubman M.B. Chemokines in the pathogenesis of vascular disease// Circ. Res. - 2004. - Vol. 95, № 9. - P. 858-866.
25. Van Wetering S.Regulation of SLPI and elafin release from bronchial epithelial cells by neutrophil defensins /S. van Wetering, A.C. van der Linden, M. A. J. A. van Sterkenburg, W. I. de Boer, A. L. A. Kuijpers, J. Schalkwijk, P. S. Hiemstra// Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2000. - Vol. 278, № 1. - P. L51-L58.
26. Dietrich D.E. Human alpha- and beta-defensins bind to immobilized adhesins from Porphyromonas gingivalis/
D.E. Dietrich, X. Xiao, D.V. Dawson, M. Bélanger, H. Xie, A. Progulske-Fox, K.A. Brogden// Infect. Immun. - 2008. -Vol. 76, № 12. - P. 5714-5720.
27. Kim C., Slavinskaya Z., Merrill A.R., Kaufmann S.H. Human alpha-defensins neutralize toxins of the mono-ADP-ribosyltransferase family// Biochem. J. - 2006. - Vol. 399, № 2. - P. 225-229.
28. Kohlgraf K.G., Pingel L.C., Dietrich D.E., Brogden K.A. Defensins as anti-inflammatory compounds and mucosal adjuvants// Future Microbiol. - 2010. - Vol. 5, № 1. - P. 99-113
29. Fu L.B., Yu J.L., Liu W.H. Biological characteristics of defensin and its disease-resistance genetic engineering// Yi Chuan. - 2011. - Vol. 33, № 5. - P. 512-519.
30. Ivanov I.I., Littman D.R. Modulation of immune homeostasis by commensal bacteria// Curr. Opin. Microbiol. - 2011. - Vol. 14, № 1. - P. 106-114.
31. Абатуров А. Е. Дефензины и дефензин-зависимые заболевания [Текст] / А. Е. Абатуров, О. Н. Герасименко, И. Л. Высо-чина, Н. Ю. Завгородняя. - О. : ВМВ, 2011. - 264 с.
32. Абатуров 0.6., Височина I. Л. Антимиробш пептиди та особливосп мукозального захкту дней, яю часто хворшть на гострi ресшраторш захворювання// Современная педиатрия. - 2010. - №4(32). - С. 214.
33. Voglis S., Human neutrophil peptides and phagocytic deficiency in bronchiectatic lungs/ S. Voglis, K. Quinn, E. Tullis, M. Liu, M. Henriques, C., Zubrinich O., H. Chan, F. Silverman, V. Cherepanov, N. Orzech, A.A. Khine, A. Cantin, A.S. Penuelas Slutsky, G.P. Downey, H. Zhang// Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2009. - Vol. 180, № 2. - P. 159-166.
34. Sanchez A.P. Immunopathogenesis of psoriasis// An Bras Dermatol. - 2010. - Vol. 85, № 5. - P. 747-749.
35. Shirin T. Antimicrobial peptides in the duodenum at the acute and convalescent stages in patients with diarrhea due to Vibrio cholerae O1 or enterotoxigenic Escherichia coli infection/, A. Rahman, A. Danielsson, T. Uddin, T.R. Bhuyian, A. Sheikh, S.S. Qadri, F. Qadri, M.L. Hammarström// Microbes Infect. - 2011, Jul 18.
36. Gersemann M., Wehkamp J., Fellermann K., Stange E.F. Crohn's disease—defect in innate defence// World J. Gastroenterol. -2008. - Vol. 14, № 36. - P. 5499-5503.
37. Bauer B. Differential expression of human beta defensin 2 and 3 in gastric mucosa of Helicobacter pylori-infected individuals [Text] / Bauer B., Wex T., Kuester D. [et al.] // Helicobacter. — 2013. — Vol. 18, № 1. — Р. 6-12.
38. Дудникова Э.В. Роль CATT-полиморфизма фактора торможения миграции макрофагов и ß-2-дефензина в формировании заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного
тракта у детей / Э.В. Дудникова, М.С. Чернова, А.С. Бадьян, Е.А. Беседина, Е.Г. Педченко, А. В. Сосулина, В.Г. Зазьян, Э.В. Зазьян, Н.У Азиева // Известия Сочинского государственного университета. - 2014. - № 3 (31). - С.236-239.
39. Дудникова Э.В. Роль альфа-1-3-дефензина в развитии хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у детей. / Бадьян А.С., Дудникова Э.В., Чернова М.С., Педченко Е.Г., Зазьян Э.В., Азиева Н.У, Соколова Н.В.// Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 2; URL: http://www.science-education.ru/119-14590.
40. Дудникова Э.В., Шестопалова М.А., Трофименко О.В., Шульга А.С., Шестопалов А.В., Сависько А.А. Система про-и противовоспалительных цитокинов при хронических H.pylori-ассоциированных гастродуоденитах у детей// Валеоло-гия - 2012.-№1- С. 48-54.
41. Pimentel-Nunes P. Helicobacter pylori Induces Increased Expression of Toll-Like Receptors and Decreased Toll-Interacting Protein in Gastric Mucosa that Persists Throughout Gastric Carcinogenesis / P. Pimentel-Nunes, N. Gon^alves, I. Boal-Carvalho, L. Afonso, P. Lopes, R. Roncon-Albuquerque // Helicobacter. - 2013. - Т. 18. - № 1. - С. 22-32.
42. Findlay B., Zhanel G.G., Schweizer F. Cationic amphiphiles, a new generation of antimicrobials inspired by the natural antimicrobial peptide scaffold// Antimicrob. Agents Chemother. - 2010. -Vol. 54, № 10. - P. 4049-4058.
43. Yoon S.S., Sun J. Probiotics, nuclear receptor signaling, and antiinflammatory pathways// Gastroenterol. Res. Pract. - 2011. -Vol. 2011. - № 971938.
44. Bruce D., Ooi J.H., Yu S., Cantorna M.T. Vitamin D and host resistance to infection? Putting the cart in front of the horse// Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2010. - Vol. 235, № 8. - P. 921-927.
ПОСТУПИЛА 21.04.2014
