CC BY
57
УДК 616-056.5:612.616.31
Роль частичного возрастного андрогенного дефицита в развитии метаболического синдрома
А.В. Печерский
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
© А.В. Печерский, 2009
The role of partial androgen dеficiency among aging men in the development of metabolic syndrome
A.V. Pechersky
В 1940 г. Ю.Я. Керкис (1940) основной причиной возрастных изменений у стареющего человека назвал развитие биохимического дисбаланса, сопровождающегося изменением соотношения образующихся продуктов физиологических процессов и реакций.
Поддержание биохимического баланса детерминировано генетически и формируется в процессе естественного отбора. В борьбе за существование к условиям жизни больше приспособлены виды, обладающие репродуктивным преимуществом (Грин Н. и др., 1993), обеспечивающие рождение и начало самостоятельного существования достаточного потомства. По окончании репродуктивного периода родительские особи перестают оказывать существенное влияние на сохранение вида; их дальнейшая судьба становится безразличной для эволюции. С этого времени начинается завершающий этап онтогенеза, находящийся вне влияния естественного отбора. Именно в этот период наблюдается развитие биохимического (в том числе гормонального) дисбаланса. У людей, несмотря на сохраняющуюся социальную значимость, период оптимального функционирования, отведенный эволюцией, заканчивается к 35-40 годам.
После 40 лет у мужчин наблюдается снижение циркулирующего в крови тестостерона, получившее название частичного возрастного андрогенного дефицита (в англоязычной литературе: partial androgen deficiency of aging men (PADAM)) (Bremner W.J. et al., 1983; Gray A. et al., 1991). Для восполнения недостаточности продукции тестостерона формируется целый комплекс компенсаторно-приспособительных реакций, затрагивающих как эндокринный, так и паракринный, аутокринный уровни (Печерский А.В. и др., 2003).
Ввиду взаимозависимости нейрогуморальных регуляторных процессов возрастное снижение продукции тестостерона отражается на всей гипоталамо-гипофи-зарной регуляции. Нарушение регуляторных механизмов при PADAM — частный случай компенсаторного ответа структур ЦНС и эндокринных желез, характерный для недостаточного образования одного или нескольких гормонов.
Пониженный уровень тестостерона стимулирует не только секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ), но и секрецию гонадолиберина (Lavin N., 1999) и (вторично) — секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
При снижении уровня тестостерона наблюдается
повышение уровня пролактина (Печерский А.В. и др., 2003). Увеличение продукции Hß-эстрадиола, наблюдаемое при PADAM, вызывает снижение содержания пролактинингибирующего фактора — дофамина — в гипоталамусе. Таким образом, эстрогены оказывают прямое активирующее влияние на секрецию гипофизом пролактина (Панков А.Ю., 1983; Lavin N., 1999; Кеттайл
В.М., Арки Р.А., 2001).
Увеличение Hß-эстрадиола приводит к повышению концентрации тироксин-связывающего глобулина; ответное снижение свободных трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) способствует нарастанию образования тиролиберина и тиреотропного гормона (ТТГ). Секреция общих Т3 и Т4 усиливается. Продукция тиролиберина и ТТГ повышается до тех пор, пока не восстановится нормальная концентрация свободных Т3 и Т4. Тиролиберин стимулирует секрецию лактотропных клеток аденогипофиза, приводя к повышению уровня пролактина (Lavin N., 1999).
С увеличением Hß-эстрадиола связано повышение уровня СТГ. Это подтверждают результаты функциональной пробы с эстрогенами, при которой наблюдается усиление секреции СТГ (Lavin N., 1999).
PADAM способствует развитию инсулинорезистент-ности (Печерский А.В. и др., 2003; Печерский А.В. и др., 2006). Ответно развивающаяся гипергликемия вызывает рост уровня инсулина. Инсулин и снижение чувствительности гипоталамических центров к торможению глюкозой стимулируют выделение нейронами гипоталамуса в воротную систему гипофиза соматолиберина и кортиколиберина, подавляют секрецию соматостатина. Соматолиберин стимулирует секрецию контринсуляр-ного гормона — СТГ. Кортиколиберин вызывает выброс АКТГ, который усиливает секрецию другого контринсу-лярного гормона — кортизола — в коре надпочечников. Формируется порочный круг.
Увеличение продукции глюкокортикоидов подавляет образование дофамина и уменьшает его тормозное действие на синтез пролактина (Lavin N., 1999).
Значительная часть тканей имеет тестостероновые рецепторы. При PADAM нарушается естественное развитие андрогензависимых клеток (Farber E., 1995; Sporn M.B., 1996; Берштейн Л.М., 2000). После трансформации из андрогеннезависимых транзиторно-пролиферирующих клеток андрогензависимого пула переходных клеток (Лопаткин Н.А., 1998) для его дальнейшего развития
требуется наличие физиологически необходимого уровня тестостерона.
Недостаточность митогенного действия тестостерона приводит к формированию комплекса компенсаторноприспособительных реакций (Печерский А.В. и др., 2003). Экспериментальное исследование на тестостерончувс-твительной клеточной линии фибробластов крайней плоти человека показало, что активность ароматазы и 5а-редуктазы зависит от уровня тестостерона. Любое изменение уровня тестостерона (как в сторону понижения при PADAM, так и увеличения при назначении больших доз андрогенных препаратов), повышает образование 5а-дигидротестостерона и Hß-эстрадиола (Pechersky A.V. et al., 2002; Печерский А.В. и др., 2003; Печерский А.В. и др., 2005).
Повышение активности 5а-редуктазы и ароматазы определяется физиологической ролью тестостерона, 5а-дигидротестостерона и эстрогенов. Тестостерон принимает участие в процессе роста и дифференцировки клеток (Лопаткин Н.А., 1998; Кеттайл В.М., Арки Р.А., 2001). 5а-дигидротестостерон и тестостерон, связываясь с одним и тем же внутриклеточным рецептором (Lavin N., 1999), стимулируют пролиферативную активность клеток (Зезеров В.Г, Северин Е.С., 1998). Эстрогены индуцируют интенсивный митогенез в тканях, клетки которых имеют специфические рецепторы (Burrows H., Horning E., 1952).
Описанные изменения сочетаются с угнетением образования TGFß (Печерский А.В. и др., 2003) — фактора, отвечающего за последовательное прохождение клеткой этапов дифференцировки и наступление апоптоза (Лопаткин
Н.А., 1998; Ярилин А.А., 1999; Берштейн Л.М., 2000).
Повышение активности 5а-редуктазы и ароматазы считается ведущим в патогенезе развития целого ряда онкологических заболеваний, включая доброкачественную гиперплазию и рак предстательной железы (McKinlay J.B. еt al., 1989; Partin A.W. еt al., 1991; Stoner E., 1992; Montanari E. еt al., 1995; Лопаткин Н.А., 1998; Берштейн Л.М., 1998; 2000). Стимуляция 5а-редуктазной и аро-матазной активности сопровождается компенсаторной гиперплазией тканей, содержащих данные ферменты. В частности, наблюдается появление доброкачественной гиперплазии предстательной железы и увеличение доли жировой ткани с развитием ожирения.
Снижение уровня и, соответственно, митотической активности тестостерона компенсируется не только повышением ароматазной и 5а-редуктазной активности, но и дополнительным усилением продукции клетками пептидных факторов роста (Печерский А.В. и др., 2003). Данные изменения обусловлены недостатком эндокринных активаторов деления (Васильев Ю. М., 1997; Берштейн Л.М., 2000).
5а-дигидротестостерон индуцирует синтез инсулиноподобных факторов роста, эпидермального фактора роста, основного фактора роста фибробластов (Зезеров Е.Г, Северин Е.С., 1998).
Эстрогены индуцируют экспрессию целой серии эстро-гензависимых генов, среди которых есть гены пептидных ростовых факторов, рецепторов прогестерона и онкогены
(Берштейн Л.М., 2000).
Повышение уровня СТГ при PADAM усиливает образование инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1). Сходство рецепторов IGF-1 и инсулина позволяет IGF-1 связываться с рецепторами инсулина и активизировать их. Повышение уровней IGF-1 и инсулина у больных с PADAM является компенсаторным ответом на развитие инсулинорезистентности (Печерский А.В. и др., 2003).
Учитывая участие инсулина, наряду с IGF-1, в повышении митотической активности клеток инсулинорезистентность можно рассматривать как механизм повышения уровня инсулина, СТГ, IGF-1 и, соответственно, их митогенной активности. Повышение уровней данных показателей характерно для стадии промоции опухолевого роста (Yam
D. et al., 1996; Берштейн Л.М., 2000).
При снижении уровня тестостерона наблюдается повышение уровня фактора роста фибробластов — ß-FGF (Печерский А.В. и др., 2003), оказывающего наиболее сильное стимулирующее влияние на пролиферацию эпителия. По своей митотической активности bFGF превосходит эпидермальный фактор роста (EGF) и некоторые другие факторы роста (Лопаткин Н.А., 1998).
Повышение ароматазной и 5а-редуктазной активности и уровня большинства ростовых факторов указывает на то, что развивающиеся при снижении уровня тестостерона компенсаторно-приспособительные реакции направлены на повышение митотической активности клеток, а их выраженность пропорциональна степени снижения продукции тестостерона.
Для многоступенчатых ферментативных процессов характерна регуляция по принципу отрицательной обратной связи — при снижении уровня конечного продукта возрастает интенсивность предшествующих реакций, а повышение уровней предшествующих субстратов стимулирует образование продукта последней стадии (так называемая «активация предшественником»). Указанная закономерность свойственна всем живым организмам. Для стероидных гормонов, в частности для тестостерона, основным предшественником их образования является холестерин, а на ещё более ранних этапах — глюкоза (Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 2004). При возрастном снижении продукции тестостерона происходит компенсаторное повышение уровней холестерина и глюкозы — субстратов для последующего синтеза тестостерона (Печерский А.В. и др., 2002; Печерский А.В. и др., 2006).
По-видимому, в процессе эволюции в организме сформировались стандартные генетически детерминированные варианты функционирования эндокринной системы. Некоторые из них могут использоваться в качестве компенсаторных реакций при ряде патологических состояний.
Резистентность к инсулину и лептину, сопровождаемые гиперфагией, повышением уровня глюкозы в плазме крови, повышением ёмкости жировых депо — широко распространённые состояния в животном мире. Развитие резистентности к инсулину и лептину в летнее время позволяет увеличить массу жировой ткани животных для последующего использования в зимний период (Florant
G.L. et al., 2004). При физиологических условиях данное
состояние развивается временно и не влечёт за собой никаких негативных последствий.
Сформированный в процессе филогенеза механизм инсулинорезистентности используется при возрастном снижении продукции тестостерона для компенсаторного повышения уровней предшественников тестостерона
— холестерина и глюкозы. Ввиду того, что после 40 лет у мужчин снижение продукции тестостерона прогрессирует, резистентность к инсулину у них носит постоянный характер, приводя к целому ряду осложнений.
Инсулинорезистентность, развивающаяся у больных с PADAM (Печерский А.В. и др., 2003), нарушает транспорт и утилизацию глюкозы. Блокада инсулиновых рецепторов клеток печени способствует повышению продукции глюкозы (за счет усиления глюконеогенеза). Инсулиноре-зистентность скелетных мышц также повышает уровень глюкозы в крови, поскольку утилизация глюкозы в мышцах является одним из ведущих механизмов её метаболизма. В ответ на нарушение транспорта и метаболизма глюкозы, повышение уровня инсулина нейроны гипоталамуса выделяют в воротную систему гипофиза соматолиберин и кортиколиберин, приводящие к повышению уровней таких контринсулярных гормонов как СТГ (Lavin N., 1999; Кеттайл В.М., Арки Р. А., 2001) и кортизол (Lavin N., 1999). Развивается истощение ß-клеток (Lavin N., 1999). Уровень глюкагона при инсулиннезависимом сахарном диабете остается постоянно повышенным и не снижается после приема пищи (Карпищенко А.И., 2001).
Рецепторы инсулина дополнительно активизируются IGF-1. Повышение уровня эстрогенов при PADAM стимулирует секрецию СТГ; СТГ, в свою очередь, повышает образование IGF-1 (Lavin, 1999; Печерский А.В. и др., 2003). Повышение уровней инсулина, СТГ, IGF-1 и, соответственно, их митотической активности у больных с PADAM является компенсаторным ответом на развитие инсулинорезистентности (Печерский А.В. и др., 2003).
IGF-1-связывающие белки препятствуют взаимодействию IGF-1 и инсулина с рецепторами, и тем самым подавляют их действие на клетки-мишени (Lavin N., 1999). Уменьшение уровня IGF-1-связывающих белков усиливает действие IGF-1 и инсулина (Cohen P. et al., 1994; Берштейн Л.М.,
2000). Инсулин угнетает синтез IGF-1-связывающих белков (Rutanen E. M. et al., 1994; Берштейн Л.М., 2000). Таким образом гиперинсулинизм способствует преодолению инсулинорезистентности.
Инсулин, являясь индуктором ключевых ферментов гликолиза и репрессором основных ферментов глюко-неогенеза, контролирует соотношение активности этих процессов (Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 1982). Индуктором ферментов глюконеогенеза и репрессором ферментов гликогенеза служат глюкокортикоиды (Карпищенко А.И.,
2001). Поэтому при инсулинорезистентности, сопровождающейся повышением секреции кортикостероидов и снижением влияния инсулина, возрастает интенсивность глюконеогенеза вследствие стимуляции соответствующих ферментов в печени и почках (Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 1982). Инсулинорезистентность и сопутствующее ей увеличение образования инсулина приводят к дис-липопротеинемии, особенно к гипертриглицеридемии,
поскольку избыток инсулина стимулирует липогенез и синтез ЛПОНП в печени (Lavin N., 1999).
У больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом (диабет 2 типа) и ожирением, несмотря на активизацию глюконеогенеза и нарушение утилизации глюкозы, до этапа развития декомпенсации ß-клеток уровень глюкозы в плазме крови может оставаться в пределах нормы (или незначительно превышать нормальные значения). В то же время уровень инсулина у таких больных возрастает в 1,5-3 раза (Гинзбург М.М., Крюков Н.Н., 2002).
Инсулиновая чувствительность адипоцитов обратно пропорциональна размерам клетки. Г иперинсулинемия, предшествуя ожирению, приводит к нарастанию содержания липидов в клетке, увеличению размеров адипоцитов. Чем больше адипоцит, тем меньше он чувствителен к инсулину, что свидетельствует об уменьшении емкости жировых депо. Жировые депо являются депо второго порядка после гликогена печени для утилизации глюкозы, избыточное количество которой откладывается в них, трансформируясь в жирные кислоты и глицерин, а затем в триглицериды. Увеличение отношения окружность талии/окружность бедер свидетельствует об инсулинорезистентности (Берштейн Л.М., 2000). Компенсаторно СТГ усиливает клеточную пролиферацию, в том числе способствует увеличению количества клеток жировой ткани (Клиорин А.И., 1989). Таким образом, репликация преадипоцитов с последующим превращением их в истинные жировые клетки, а также гиперинсулинемия, способствующая поступлению в жировые клетки дополнительного количества липидов, увеличивает емкость жировых депо и способствует развитию ожирения.
Усиление ароматазной активности при PADAM — повышение ароматизации тестостерона и андростендиона (Pechersky A. et al., 2002; Печерский А.В. и др., 2003) сочетается c существенным увеличением массы тела у мужчин. Повышение уровня эстрогенов в крови и усиление их захвата тканями организма наблюдается у страдающих ожирением мужчин (Schneider J. et al., 1979; Schneider J. et al., 1983; Zumoff В. et al., 1981; Берштейн Л.М., 1998). Повышение уровня образующихся эстрогенов стимулирует увеличение как числа и размеров адипоцитов, так и количества стромальных клеток жировой ткани (Hirsch J., Leibel R.L., 1991; Берштейн Л.М., 1998).
После 30 лет масса костной ткани у всех людей постепенно уменьшается. Скорость потери костной массы у женщин выше, чем у мужчин (Lavin N., 1999). Повышение риска остеопороза у мужчин с первичным гипогонадизмом и у женщин при дефиците эстрогенов в период менопаузы обусловлено повышением порога чувствительности клеток околощитовидных желез к кальцию, вследствие чего нарушается механизм подавления секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) в ответ на гиперкальциемию. В результате клетки околощитовидных желез секретируют избыточное количество ПТГ. Соответственно снижается секреция кальцитонина. На секрецию влияют также изменения содержания магния (Mg2+) в плазме крови (Lavin N., 1999). Недостаток магния (Mg2+) может приводить к существенному снижению эффективности ПТГ (Кеттайл В.М., Арки РА., 2001).
Избыток ПТГ ускоряет резорбцию костной ткани и усиливает вымывание кальция из костей, что приводит к гиперкальциемии. Под влиянием избытка ПТГ снижается резорбция фосфата в почках, возникает фосфатурия и гипофосфатемия. Канальцевая резорбция кальция усиливается, но этот эффект ПТГ нивелируется повышенной клубочковой фильтрацией кальция вследствие гиперкальциемии, поэтому экскреция кальция с мочой увеличивается (Lavin N., 1999). Рецепторы ПТГ имеются на остеобластах и остеоцитах, но отсутствуют на остеокластах. Тем не менее, при повышении уровня ПТГ происходит активация остеокластов и усиливается резорбция костной ткани. Этот эффект ПТГ опосредуется остеобластами: под влиянием ПТГ они начинают усиленно секретировать инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1) и цитокины (интерлейкин-1 и другие), которые в свою очередь активизируют остеокласты. Этому способствует ускоренная пролиферация клеток-предшественников остеокластов, обладающих рецепторами к ПТГ (Lavin N., 1999). При постоянно повышенном уровне ПТГ резорбция костной ткани преобладает над ее образованием, что приводит к остеопении. Стимуляция образования ИФР-1 при увеличении секреции ПТГ (Lavin N., 1999) дополнительно повышает уровень ИФР-1 у больных с PADAM (Печерский А.В. и др., 2003).
Избыток ПТГ и гипофосфатемия стимулируют синтез 1,25(OH)2D3 в почечных канальцах. На образование
1,25,(OH)2D3 также влияют уровни кальцитонина, эстрогенов, инсулина (Lavin N., 1999). Под влиянием 1,25,(OH)2D3 усиливается всасывание кальция в кишечнике, что еще больше усиливает гиперкальциемию (Lavin N., 1999). При снижении уровня тестостерона уровень 25-OHVitD3 повышается (Печерский А.В. и др., 2003).
Кальцитонин тормозит резорбцию костной ткани, снижая активность остеокластов и стимулируя остеобласты. При снижении уровня половых гормонов, в частности у женщин при дефиците эстрогенов, обусловленном менопаузой, а у мужчин — дефиците андрогенов при PADAM, секреция кальцитонина снижается, что способствует ускоренной резорбции костной ткани (Lavin N., 1999).
При увеличении секреции ПТГ наблюдается повышение активности щелочной фосфатазы. Щелочная фосфатаза вырабатывается в костях остеобластами, и ее содержание увеличивается в периоды усиленной остеобластной активности. Активность остеобластов и остеокластов тесно связана, поэтому любое усиление обменных процессов в костях приводит к повышению концентрации щелочной фосфатазы (Lavin N., 1999; Кеттайл В.М., Арки Р.А..
2001).
Реакции естественного иммунитета инициируются рядом химических структур, в том числе концевыми сахарами мембранных гликопротеинов, содержащих маннозу. В норме концевые сахара блокированы остатками сиаловой кислоты, которые защищают клетки от фагоцитоза макрофагами и лизиса Т-клетками. У старых, пролиферирующих и злокачественных клеток нарушается защита концевых углеводных остатков мембранных гликоконъюгатов — на их поверхности появляется свободная манноза. Такие клетки становятся доступными для распознавания. При
контакте лейкоцитов с собственными интенсивно пролиферирующими или опухолевыми клетками происходит их активация и включение первой линии иммунной защиты
— реакций естественного иммунитета. В их основе лежит филогенетически более древний процесс — воспаление (Ярилин А.А., 1999).
Вышеуказанные изменения при PADAM обусловлены повышением уровня ряда митогенных факторов: СТГ, инсулина, bFGF и других. При этом наблюдается увеличение как продукции IL-2, так и экспрессии его рецептора (CD25+). Повышение экспрессии рецептора IL-2(CD25+) дополняет эффект, оказываемый IL-2, объединяя их в единую систему. IL-2 обеспечивает пролиферативную фазу иммунного ответа — увеличение пула специфических цитотоксических эффекторов и клеток, осуществляющих неспецифическую цитотоксичность по отношению к клеткам-мишеням (Ярилин А.А., 1999; Roitt I. et al., 2000).
Активация макрофагов по-разному влияет на образование ряда продуктов: секреция активатора плазмино-гена, фактора, активирующего тромбоциты, цитокинов (в том числе IL-1a, IL-1ß, IL-6, TNF-а), гормонов (АКТГ, СТГ), продуктов дыхательного взрыва и переокисления усиливается, а образование эластазы, напротив, уменьшается (Ярилин А.А., 1999). Снижение образования ряда ферментов нейтрофилов, таких как эластаза, является следствием длительной стимуляции, оказываемой посредством IL-2, TNF-a, INF-y.
В результате стимуляции цитокинами, как и при воспалении, наблюдается активация эндотелиальных клеток. Эндотелиальные клетки приобретают способность пропускать лейкоциты в ткань. Участие протеолитических ферментов нейтрофилов в развитии сосудистого компонента воспалительной реакции определяет изменение сократимости и проницаемости мелких сосудов.
Перекисное окисление липопротеинов низкой и очень низкой плотности продуктами дыхательного взрыва, выделяемых нейтрофилами, приводит к образованию их перекисно-модифицированных форм, обладающих высокой атерогенностью. Активация макрофагов способствует захвату ими образованных продуктов. В цитоплазме артериальных макрофагов накапливаются высокие концентрации эстерифицированного и свободного холестерина, трансформируя их в пенистые клетки. При разрушении последних происходит накопление холестерина в стенке артерии (Берёзов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 2004).
Повышение адгезивного взаимодействия, увеличение образования активатора плазминогена; фактора, активирующего тромбоциты; фактора некроза опухоли а (ФНОа) продуктов дыхательного взрыва и переокис-ления, изменение свойств эндотелия, сократимости и проницаемости мелких сосудов оказывают влияние на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, повышая риск тромбообразования (Рагимов А.А. и др., 2005).
Снижение активности эластазы, повышение уровней ФНОа, продуктов дыхательного взрыва и переокисления нарушают структуру соединительной ткани, негативно влияют на обновление её компонентов у лиц старших возрастных групп, что способствует развитию таких забо-
леваний, как грыжи различных локализаций, аневризмы сосудов и ряда других.
Увеличение продукции тестостерона достигается не только за счёт гипофизарной стимуляции клеток Лейдига, но и посредством синтеза тестостерона другими тканями, которым в нормальных условиях такая функция не свойственна. Внегонадная продукция тестостерона направлена на восполнение частичного возрастного андрогенного дефицита. Усиление внегонадной продукции тестостерона возникает при повышении митотической активности клеток. Наибольшая выраженность данной компенсаторноприспособительной реакции достигается при злокачественной трансформации тканей, вовлеченных в процессы компенсации (Печерский А.В. и др., 2005).
Рецепторный аппарат, воспринимающий сигнал, и секретирующие клетки и ткани представляют единую взаимозависимую систему (Neveu P. J., Le Moal M., 1990; Besedovsky H.O., Del Rey A., 1996; Берштейн Л.М., 1998). Недостаточность регулирующего фактора сопровождается активацией соответствующих рецепторов на мембране клетки (Кеттайл В.М., Арки Р. А., 2001). Экспрессия AR и ER, выявляемая в перитуморозной ткани предстательной железы, а также экспрессия ER, выявляемая в перитуморозной ткани прямой кишки, дополняют повышение 5а-редуктазной и ароматазной активности, наблюдаемые при снижении уровня тестостерона (Печерский А.В. и др., 2005).
Нарушения процесса дифференцировки андрогенза-висимых переходных клеток, обусловленные PADAM, морфологически проявляются атрофией данных клеток. В частности, наблюдается атрофия эпителия ацинусов предстательной железы (Лопаткин Н.А., 1998; Ryde C.M. et al., 1992; Sporn M.B., 1996; Берштейн Л.М., 2000). Данные изменения определяются в тканях перитуморозной зоны предстательной железы. Атрофия эпителия желез перитуморозной зоны у больных раком предстательной железы, а также повышенная экспрессия AR свидетельствует о неадекватности внегонадной продукции тестостерона, как реакции компенсации при PADAM (Печерский А.В. и др., 2005).
Внегонадный синтез стероидных гормонов обусловлен гормональными и аутокринно-паракринными факторами. Пролактин (Панков, 1983), инсулин (Lueprasitsakul P., Longcope C., 1990), витамин D (Jakob F. et al., 1995; Shozu M. et al., 1996; Берштейн Л.М., 1998), инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) (Mendelson C.R., Simpson
E.R., 1987; Ryde C.M. et al., 1992; Берштейн Л.М., 2000), основной фактор роста фибробластов (bFGF), эпидермальный фактор роста (EGF) (Mendelson C.R., Simpson E.R., 1987) оказывают существенное влияние на этот процесс. Повышение уровня указанных факторов характерно для метаболического синдрома (X-синдром) и наблюдается при снижении уровня тестостерона (Печерский А.В. и др., 2003).
При PADAM повышенные уровни СТГ, инсулина, эстрадиола, 5а-дигидротестостерона, витамина D, ß-FGF, IGF-1, EGF, являющиеся промоторными факторами канцерогенеза, стимулируют клеточную пролиферацию (Pechersky A.V. et al., 2002; Печерский А.В. и др., 2003). В
перитуморозной зоне у больных раком предстательной железы выявляется экспрессия антигена Ki67, отражающая интенсивность клеточной пролиферации, а также экспрессия антиапоптотического белка bcl-2, характеризующая ингибирование апоптоза. Таким образом, атрофические изменения андрогензависимых клеток перитуморозной зоны предстательной железы, обусловленные PADAM, сопровождаются повышением риска их бластоматозной трансформации и могут рассматриваться как предраковый процесс (Печерский А.В. и др., 2005).
Эндокринная и нервная системы функционируют координированно, поддерживая постоянство внутренней среды организма. При очевидном различии механизмов передачи информации, общим для обеих систем является высвобождение химических веществ в качестве средств коммуникации между клетками. Эндокринная система является продолжением центральной нервной системы. Нейросекреторные клетки гипоталамуса сочетают свойства обеих систем: они получают информацию от вышележащих отделов ЦНС через синаптическую передачу, и в то же время синтезируют гормоны, которые транспортируются с током аксоплазмы вниз по аксону в гипофиз. Сенсорный стимул преобразуется в секрецию гормона; такое преобразование носит название нейроэндокринного ответа (Грин П. и др., 1993).
Передача информации в ЦНС осуществляется с помощью частотно-импульсного кодирования, при котором используется как частота передачи нервных импульсов, так и количество нервных импульсов в «сформированных пакетах» (Губанов Н.И., Утепбергенов А.А., 1978). Одним из первых методы анализа, используемые в кибернетике, применил для оценки функции гипофиза J. Furth (1967). Регулирует ритм секреции гормонов гипоталамуса суп-рахиазматическое ядро среднего мозга (Кеттайл В.М., Арки Р. А., 2001). Супрахиазматическое ядро является не только пейсмекером ритмов, но и одним из важнейших центров интеграции мозга. В супрахиазматическом ядре содержатся аксоны афферентных нейронов, расположенных более чем в 20 отделах мозга (Угрюмов М.В., 1999).
Система регуляции ритмов включает три компонента: нейроны-пейсмекеры, афферентное звено регуляции, адаптирующее работу пейсмекера, и эфферентное звено, передающее команду пейсмекера на функциональную мишень (Klein D.C. et al., 1991).
Информативность передаваемого биологического сигнала зависит не только от уровня гормона, но и от частоты его выбросов. Зависимость соотношения образования уровней ЛГ и ФСГ от частоты выбросов гонадотропин-рилизинг гормона подтверждает данное заключение (Lavin N., 1999). Пульсовой ритм образования гормонов с позиций кибернетики относится к «дискретным сообщениям», которые способны передавать значительно больший объем информации в отличие от «непрерывных сообщений», имеющих характер непрерывно изменяющейся величины (Губанов Н. И., Утепбергенов А.А., 1978).
Информация ЦНС, передаваемая в виде нервных импульсов, следующих друг за другом с определенной частотой и объединенных в «пакеты», трансформируется в пульсовой ритм образования гормонов (Печерский А.В.
и др., 2002). Способность нейронов супрахиазматического ядра (в отличие от нейронов других отделов мозга, обладающих эндогенным ритмом) преобразовывать серию ритмов в одиночные импульсы (Mirmiran M. et al., 1992) позволяет реализовать эту возможность.
Секреция большинства гормонов аденогипофиза имеет импульсный характер, который сообразуется с коротким периодом их распада. В отличие от других гормонов передней доли гипофиза пролактин образуется в тоническом режиме (Lavin N., 1999). Данный вид секреции представляет собой «непрерывное сообщение» и, соответственно, обладает меньшей информативностью. Режим секреции пролактина обусловлен регуляцией дофамином (ДА), также образующимся в тоническом режиме (Кеттайл В.М., Арки РА., 2001). Пролактин является филогенетически более древним гормоном, режим его секреции менее совершенен по сравнению с другими гормонами аденогипофиза, обладающими импульсным режимом секреции. Соответственно объем информации, передаваемой посредством секреции пролактина, значительно уступает аналогичному показателю большинства других гормонов, возникших на более поздних этапах эволюции (Печерский А.В. и др., 2002; Печерский А.В. и др., 2006).
Развитие PADAM сопровождается нарушением импульсного режима секреции гормонов аденогипофиза. Данные изменения приводят к ограничению и извращению передаваемой информации, регулирующей целый ряд физиологических процессов, включая дифференцировку клеток (Печерский А.В. и др., 2002; Печерский А.В. и др., 2006). Так, стимулятором синтеза ИФР-1 в клетках Сертоли является ЛГ. ИФР-1 усиливает экспрессию рецепторов ЛГ на клетках Лейдига и тем самым активирует стероидогенез. Тормозное влияние на образование трансформирующих факторов роста в клетках Сертоли оказывает ФСГ Трансформирующие факторы роста подавляют стероидогенез в клетках Лейдига (Lavin N., 1999). В связи с этим частота ритма образования гонадо-тропин-рилизинг гормона, определяющая соотношение ЛГ и ФСГ (Lavin N., 1999), оказывает непосредственное влияние на уровни клеточных факторов роста и, соответственно, на пролиферацию клеток (Печерский А.В. и др., 2002; Печерский А.В. и др., 2006).
При возрастном снижении продукции тестостерона нарушается согласование центрального и периферического звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. При возрастных изменениях яичек (уменьшение количества клеток Лейдига) у пациентов с PADAM импульсная секреция гонадотропин-рилизинг гормона и ЛГ не сопровождается адекватной импульсной секрецией тестостерона. ЦНС воспринимает данное состояние как усугубление андрогенного дефицита. По механизму отрицательной обратной связи компенсаторно повышаются уровни гона-дотропин-рилизинг гормона, ЛГ и ФСГ (Lavin N., 1999). Несмотря на ответное повышение уровня тестостерона, режим его секреции остаётся нефизиологическим, постепенно принимая тонический вид.
Ответ клеток Лейдига в тоническом режиме на импульсное образование гонадотропин-рилизинг гормона
и ЛГ у больных с PADAM сопровождается постепенным переходом в тонический режим секреции гормонов гипофиза и гипоталамуса.
Длительное и непрерывное (в тоническом режиме) воздействие гонадотропин-релизинг гормона приводит к десенситизации его рецепторов на гонадотропных клетках и к подавлению секреции ЛГ, ФСГ, несмотря на имеющийся дефицит тестостерона (Lavin N., 1999; Montanari E. et al.,
1995). Так, у некоторых больных с PADAM уровни ЛГ и ФСГ не превышают нормального референтного интервала. Подавление импульсной секреции гонадотропин-рилизинг гормона, в свою очередь, отражается на соотношении ЛГ и ФСГ, образовании клеточных ростовых факторов. Формируется порочный круг.
Существенное влияние на регуляцию нейронов-пейс-мекеров оказывает мелатонин в сочетании с изменением экспрессии его рецепторов в супрахиазматическом ядре (Klein D.C. et al., 1991). Инсулинорезистентность, сопутствующая PADAM (Печерский А.В. и др., 2003), приводит к истощению ß клеток и нарушению импульсной секреции инсулина (Lavin N., 1999). У больных с PADAM отмечается значительно более низкая амплитуда колебаний уровня инсулина (Печерский А.В. и др., 2006).
Таким образом, физиологический ритм секреции гормонов способствует выполнению нейроэндокринной системой ее основной функции — интеграции в единый организм различных биологических процессов, протекающих на молекулярном, клеточном, тканевом, органном и системном уровнях. Снижение продукции тестостерона при PADAM и, соответственно, его митогенной активности компенсируется увеличением синтеза пептидных факторов роста: bFGF и некоторых других (Печерский А.В. и др., 2003).
Уменьшение количества инсулиновых рецепторов (инсулинорезистентность) вызывает ответное повышение уровня инсулина; развивается инсулиннезависимый сахарный диабет (диабет 2 типа). Инсулин повышает митотическую активность клеток (Lavin N., 1999). Низкий уровень экспрессии гена инсулинового рецептора у больных с PADAM свидетельствует об уменьшении числа инсулиновых рецепторов при снижении продукции тестостерона у мужчин старших возрастных групп (Печерский А.В. и др., 2006). Увеличению образования при PADAM эстрогенов, bFGF, EGF, инсулина, приводящих к стимуляции пролиферативной активности, сопутствует изменение экспрессии соответствующих генов (Печерский А.В. и др., 2003; Печерский А.В. и др., 2005).
По-видимому, в организме в процессе эволюции сформировались стандартные генетически детерминированные варианты функционирования эндокринной и паракрино-аутокринной систем регуляции, соответствующие как нормальным условиям, так и большинству патологических состояний, одним из которых является снижение продукции тестостерона. Отсутствие адекватной секреции тестостерона клетками Лейдига в ответ на действие ЛГ сопровождается повышением экспрессии генов ER, bFGF, EGF, bcl-2 и снижением экспрессии гена инсулина (Печерский А.В. и др., 2006).
При проведении адекватной андрогензаместительной
терапии у больных с PADAM в ответ на секрецию ЛГ формируется необходимый уровень тестостерона, а также наступает нормализация аутокринно-паракринных взаимоотношений вследствие беспрепятственного прохождения андрогензависимыми клетками тестостеронзависимого этапа развития. При восстановлении регуляции тестостерона наблюдается обратное развитие компенсаторноприспособительных реакций, развившихся при PADAM (Печерский А.В. и др., 2006).
Снижение продукции тестостерона у мужчин после 40 лет происходит в среднем на 1,6% в год. В наибольшей степени снижается уровень свободного тестостерона (2,8% в год) (Vermeulen A., Kaufman J.M., 1998; Feldman
H.R. et al., 2002; Vermeulen A., Kaufman J.M., 2002; Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006). Внегонадная продукция тестостерона, компенсируя PADAM, усложняет его диагностику (Печерский А.В. и др., 2005).
5а-дигидротестостерон, Hß-эстрадиол, общий тестостерон, свободный тестостерон, глобулин, связывающий половые гормоны; ЛГ, ФСГ представляют собой единую взаимозависимую систему. Возрастное снижение секреции тестостерона затрагивает все звенья этой системы. Данные показатели и оценка ритма секреции части из них могут использоваться как при первичной диагностике частичного возрастного андрогенного дефицита, так и при оценке эффективности андрогензаместительной терапии (Печерский А.В. и др., 2002).
Для проведения андрогензаместительной терапии могут использоваться пероральные препараты тестостерона, его инъекционные формы тестостерона, а также препараты тестостерона в виде гелей и пластырей. Для диагностики возможных побочных реакций андрогензаместительную терапию рекомендуется выполнять, руководствуясь положениями «Практического руководства по скринингу и мониторингу пациентов-мужчин, получающих поддерживающую терапию тестотероном» (Morales A. еt al.,
1996). Андрогензаместительная терапия противопоказана при раке предстательной железы.
Суточная доза тестостерона, поступающая в плазму крови при проведении андрогензаместительной терапии у больных с PADAM, должна быть существенно ниже 5-7 мг/сут — среднесуточной продукции тестостерона у мужчин (Lavin N., 1999; Morales A. et al., 2006). Превы-
шение этого показателя экзогенным тестостероном будет приводить к подавлению собственной продукции гормона и к утрате его ритма секреции. При расчете первичной дозы препарата тестостерона необходимо учитывать возраст пациента и среднюю скорость снижения продукции тестостерона у мужчин (1,6% в год).
Учитывая необратимость возрастных изменений, происходящих в клетках Лейдига, заместительная терапия должна проводиться постоянно. Прекращение заместительной терапии или её назначение отдельными курсами приведет к возобновлению описанных патологических процессов.
Таким образом, частичный возрастной андрогенный дефицит, развивающийся у мужчин после 40 лет, приводит к формированию целого комплекса компенсаторно-приспособительных реакций, затрагивающих как эндокринный, так и паракринный, аутокринный уровни. Ввиду взаимозависимости нейрогуморальных регуляторных процессов возрастное снижение продукции тестостерона отражается на всей гипоталамо-гипофизарной регуляции, включая импульсный режим секреции целого ряда гормонов, а также затрагивает активность факторов роста и онкогенов.
Частичный возрастной андрогенный дефицит в значительной степени определяет развитие как доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы, так и инсулинорезистентности (сахарный диабет 2 типа) и остеопороза. Повышение пролиферативной активности при PADAM, инициируя ответ естественного иммунитета, способствует развитию таких заболеваний и патологических состояний, как атеросклероз, артериальная гипертензия, повышение риска тромбообразования, развитие патологии соединительной ткани, острые сердечно-сосудистые и мозговые нарушения.
Перечисленные заболевания являются частными проявлениями метаболического синдрома (X-синдром). Последний отражает комплекс компенсаторно-приспособительных реакций, появление которых у мужчин старших возрастных групп в значительной степени обусловлено снижением продукции тестостерона. Обратное развитие указанных патологических процессов наблюдается при коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита.
Литература
1. Березов Т.Т., КоровкинБ.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина 1982.
2. БерштейнЛ.М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). СПб.: Наука 1998.
3. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука 2000.
4. ВасильевЮ. М. Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток.Сорос, образоват. журн. 1997; 4: 17-22.
5. ГинзбургМ.М., КрюковН.Н. Ожирение. М.: Медпрактика 2002.
6. Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология. М.: Мир 1993; 3.
7. ГубановН. И., Утепбергенов А.А. Биофизика. М.: Медицина 1978.
8. ДедовИ.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит. М.: Практическая медицина 2006.
9. ДильманВ.М. Почему наступает смерть. Л.: Медицина 1973.
10. Зезеров В.Г., Северин ЕС. Молекулярные механизмы онкогенеза предстательной железы. Вестн. РАМН. 1998; 5: 29-35.
11. Карпищенко А.И. Медицинская лабораторная диагностика. - СПб.: Интермедика 2001.
12. КеркисЮ.Я. Физиологические изменения в клетке, как причина мутантного процесса. Усп.современной биологии 1940; 1: 143-159.
13. Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. СПб.: Невский диалект 2001.
14. КлиоринА.И. Ожирение в детском возрасте. Л.: Медицина 1989.
15. ЛопаткинН.А. Руководство по урологии. М.: Медицина 1998; 3.
16. Панков А.Ю. Пролактин. Большая медицинская энциклопедия. М.: Советская энциклопедия 1983; 21.
17. Печерский А.В., Мазуров В.И., Семиглазов В.Ф. и др. Способ восстановления импульсного режима гормональной регуляции у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM). Патент на изобретение № 2235501. Приоритет изобретения 02 апреля 2002. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 сентября 2004.
18. Печерский А.В., Семиглазов В.Ф., Лоран В.Ф. и др. Изменение уровня цитокинов у пациентов с раком предстательной железы после орхидэктомии. TERRA MEDICA nova, специальный выпуск «Лабораторная диагностика» 2003; 2: 26-30.
19. Печерский А.В., Мазуров В.И., Семиглазов В.Ф. и др. Влияние уровня тестостерона на образование 5а-дигидротес-тостерона и 17р-эстрадиола в тестостерон-чувствительной клеточной линии фибробластов крайней плоти. Цитология 2005; 47(2): 172-174.
20. Печерский А.В., Семиглазов В.Ф., Комяков Б.К. и др. Изменение экспрессии рецепторов стероидных гормонов при развитии частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM). Цитология 2005; 47(4): 311-317.
21. Печерский А.В., Лоран О.Б., Печерский В.И. и др. Роль тестостерона в регуляции экспрессии генов некоторых факторов пролиферации. Цитология 2006; 48(10): 856-861.
22. ПечерскийА.В., СемиглазовВ.Ф., Лоран О.Б. и др. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM) на импульсный режим инкреции некоторых гормонов и митотическую активность. Цитология 2006; 48(10): 862-866.
23. Печерский А.В., Семиглазов В.Ф., Мазуров В.И. и др. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита на развитие метаболического синдрома. Лабораторная диагностика 2006; 4: 12-19.
24. Рагимов А.А., Ерёменко А.А., НикифоровЮ.В. Трансфузиология в реаниматологии. М.: Медицинское информационное агентство 2005.
25. УгрюмовМ.В. Механизмы нейроэндокринной регуляции. М.: Наука 1999.
26. ЯрилинА.А. Основы иммунологии. М.: Медицина 1999.
27. Besedovsky H.O., Del Rey A. Immune-neuroendocrine interactions: facts and hypotheses. Endocrine Rev. 1996; 17: 64102.
28. Bremner W.J., Vitietto M.V., Prinz P.N. Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men. Clin. Endocrinol. Metab. 1983; 56: 1278-1281.
29. BurrowsH., HorningE. Oestrogens and neoplasia. Sprifield. Illinois.: Charles C. Thomas publ. 1952.
30. Cohen P., PeehlD.M., Graves H. C.R., RosenfeldR.G. Biological efects of prostate specific antigen as an insulin-like growth factor binding protein-3 protease. J. Endocrinol. 1994; 142: 407-415.
31. Farber E. Cell proliferation as a major risk factor for cancer: A concept of doubtful validity. Cancer Res. 1995; 55: 37593762.
32. Feldman H.A., Longcope C., Derby C.A. et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal result from the Massachusetts Male Aging study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 589-598.
33. Florant G. L., Porst H., Peiffer A., et al. Fat-cell mass, serum leptin and adiponectin changes during weight gain and loss in yellow-bellied marmots (Marmota flaviventris). J. of Comparative Physiology B 2004: 174(8): 633-639.
34. Furth J. Pituitary cybernetics and neoplasia. Harvay Lect. 1967; 63: 47-71.
35. Gray A., Feldman H.A., McKinlay J.B., et al. Age, disease, and changing sex-hormone levels in middle-aged men: Results of the Massachusetts male aging study. Clin. Endocinol. 1991; 73(2): 1016-1025.
36. Hirsch J., Leibel R. L. Clinical review. A biological basis of human obesity. J. Clin. Endocrinol. and Metabol. 1991; 73: 1153-1157.
37. Jakob F., Tony H.-P., Thole H. Immunological detection of the oestradiol receptor protein in cell lines derived from the lymphatic system and the haematopoietic system: variability of specific hormone binding in vitro. J. Endocrinol. 1992; 134: 397-404.
38. Klein D.C., Moore R.Y., Reppert S.M. Suprachiasmatic nucleus: The mind’s clock. N.Y.: Oxford Univ.press 1991.
39. Lavin N. Endocrinology. Moscow: Practica 1999.
40. LueprasitsakulP., Longcope C. Aromatase activity of human adipose tissue stromal cells: Effects of thyroid hormones and progestogens. Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1990; 194: 337-341.
41. McKinlay J.B., Longcope C., Gray A. The questionable physiologic and epidemiologic basis for a male climacteric syndrome. Preliminary results from the Massachusetts male aging study. Maturitas 1989; 11(2): 103-115.
42. Mendelson C. R., SimpsonE. R. Regulation of estrogen biosynthesis by human adipose cells in vitro. Molec. Cell. Endocrinol. 1987; 52: 169-176.
43. Mirmiran M., Kok J.H., Boer K., Wolf H. Perinataldevelopment of human circadian rhythms: Role of the foetal biological cloc. Neur. Behave. Rev. 1992; 16:371-378.
44. Montanari E., GuarneriA., Dell Orto P., GelosaM. Etiopatogenesis of benign prostatic hypertrophy. Arch.Ital.Urol.Androl. 1995; 67(1): 7-12.
45. Morales A., Bain J., Ruijs A., et al. Clinical practice guidelines for screening and monitoring male patients receiving testosterone supplementation therapy. Intern. J. Impotence Res. 1996; 8: 95-97.
46. Morales A., Buvat J., Gooren L.J., et al. Endocrine aspects of men sexual dysfunction. Sexual medicine. Sexual dysfunctions in men and women 2006; 11: 347-382.
47. Neveu P.J., Le MoalM. Physiological basis for neuroimmunomodulation. Fundam. Clin. Pharmacol. 1990; 4: 281-305.
48. PartinA.W., OeserlingJ.E., Epstein J.I. Influense of age and endocrine factors on the volume of benign prostatic hyperplasma. J. Urol. 1991; 145: 405-409.
49. Pechersky A., Semiglazov V., Loran 0., et al. The effects of testosterone level on the development of cytokines among patients with prostate cancer. BJU International 2004; 94(2): 191.
50. RoittI., Brostoff J., Male D. Immunology. Moscow.: Mir 2000.
51. Rutanen E. M., Nyman T., Lehtovirta P., et al. Suppressed expression of insulin-like growth factor binding protein-1 mRNA in the endometrium: a molecular mechanism associating endometrial cancer its risk factors. Int. J. Cancer 1994; 59: 307-312.
52. Ryde C. M., Nicholls J. E., Dowsett M. Steroid and growth factor modulation of aromatase activity in MCF7 and T 47D breast carcinoma cell lines. Cancer Res. 1992; 52: 1411-1415.
53. Schneider J., Kirschner M.A., Berkowitz R., Ertel N.H. Increased estrogen production in obese men. J. Clin. Endocrinol. and Metabol. 1979; 48: 633-638.
54. Schneider J., Bradlow H. L., Strain G., et al. Effects of obesity on estradiol metabolism: decreased formation of nonuterotropic metabolites. J. Clin. Endocrinol. and Metabol. 1983; 56: 973-978.
55. Shozu M., Akasofu K., Harada T., Kubota Y. A new cause of female pseudoher-maphroditism: placenta aromatase deficiency. J. Clin. Endocrinol. and Metabol. 1991; 72: 560-666.
56. Sporn M. B. The war on cancer. Lancet 1996; 347: 1377-1381.
57. Stoner E. Finasteride Study Group The clinical effects of 5a-reductase inhibitor, finsteride, on benign prostatic hyperplasia. J. Urol. 1992; 147: 1298-1302.
58. Vermeulen A., Kaufman J.M. Androgens and cardiovascular disease in men and women. Aging Male 1998; 1: 35-50.
59. Vermeulen A., Kaufman J.M. Diagnosis of hypogonadism in the aging male. Aging Male 2002; 5(3): 170-176.
60. Yam D., Fink A., Mashiah A., BenHur E. Hyperinsulinemia in colon, stomach and breast cancer patients. Cancer Lett. 1996;104: 129-132.
61. Zumoff B., Strain G. W., Kream J., et al. Obese young men have elevated plasma estrogen levels but obese premenopausal women do not. Metabolism 1981; 30: 1011-1017.
