CC BY
4
© Коллектив авторов, 2023
Гринько Е.К.1, Донецкова А.Д.1-3, Варлачев А.В.4, Митин А.Н.1
Роль блокаторов костимуляции в трансплантологии: от эксперимента к клинике
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства, 115522, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, 117198, г. Москва, Российская Федерация
4 Фонд перспективных исследований, 121059, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
В обзоре представлен анализ современного состояния проблемы использования ингибиторов костимуляции для предупреждения реакции отторжения трансплантата. Показана роль костимулирующих молекул в развитии отторжения трансплантата, а также успехи применения блокаторов костимуляции на экспериментальных моделях (мышей, нечеловекообразных приматов) и в клинических исследованиях.
Изложенные данные свидетельствуют о новых подходах в лечении реакции отторжения трансплантата с использованием блокаторов костимуляции. К ним относятся ингибиторы взаимодействий CD80/CD86 - CD28, CD40 - CD154, ICOS - ICOS-L, 0X40 - OX40L, 4-1BB - 4-1BBL и др.
Представляется перспективным использование трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с блокаторами костимуляции - при их сочетанном применении можно достигнуть донорского химеризма с формированием трансплантационной толерантности. Это улучшит прогноз и качество жизни реципиентов аллотрансплантата, позволит полностью отменить иммуносупрессивную терапию.
Ключевые слова: блокада костимуляции; мыши; нечеловекообразные приматы; трансплантация
Статья получена 10.04.2023. Принята в печать 22.05.2023.
Для цитирования: Гринько Е.К., Донецкова А.Д., Варлачев А.В., Митин А.Н. Роль блокаторов костимуляции в трансплантологии: от эксперимента к клинике. Иммунология. 2023; 44 (5): 626-639. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2023-44-5-626-639
Финансирование. Исследование проведено в рамках работы Целевой поисковой лаборатории иммунологии Фонда перспективных исследований (договор о создании и деятельности ЦПЛ № 6/129/2018-2019). Работа Донецковой А.Д. выполнена при поддержке Программы стратегического академического лидерства ФГАОУ ВО РУДН Минобрнауки России.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Поиск и сбор информации - Гринько Е.К., Митин А.Н.; написание и редактирование текста -Донецкова А.Д., Варлачев А.В.
Для корреспонденции
Гринько Екатерина Константиновна -младший научный сотрудник ЦПЛ иммунологии ФПИ, младший научный сотрудник лаборатории дифференцировки лимфоцитов
ФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: virys.s@yandex.ru http://orcid.org/0000-0002-2771-4535
Grinko E.K.1, Donetskova A.D.1-3, Varlachev A.V.4, Mitin A.N.1
The role of costimulation blockade in transplantology: from experiment to clinic
1 National Research Center - Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, 115522, Moscow, Russian Federation
2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
3 Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, 117198, Moscow, Russian Federation
4 Advanced Research Foundation, 121059, Moscow, Russian Federation
Abstract
The review presents an analysis of the current state of the problem of using costimulation inhibitors to prevent graft rejection. We have shown the role of costimulatory molecules in the develop-
ment of transplant rejection, as well as the success of applying costimulation blockers in experimental models (mice, non-human primates) and in clinical trials.
The presented data indicate new approaches in the treatment of transplant rejection using costimulation blockers. These include inhibitors of interactions CD80/CD86 - CD28, CD40 - CD154, ICOS - ICOS-L, OX40 - OX40L, 4-1BB - 4-1BBL, etc.
It seems promising to use hematopoietic stem cell transplantation with costimulation blockers, the combined use of which can achieve donor chimerism with the formation of transplantation tolerance. This will improve the prognosis and quality of life of allograft recipients, and will completely cancel immunosuppressive therapy.
Keywords: costimulation blockade; mice; non-human primates; transplantation
Received 10.04.2023. Accepted 22.05.2023.
For citation: Grinko E.K., Donetskova A.D., Varlachev A.V., Mitin A.N. The role of costimulation blockade in transplantology: from experiment to clinic. Immunologiya. 2023; 44 (5): 626-39. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-5-626-639 (in Russian)
Funding. The study was performed within the framework of the Immunological Laboratory of the Advanced Research Foundation (Agreement No. 6/129/2018-2019). Donetskova A.D. was supported by the Strategic Academic Leadership Program from RUDN University.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. Search and collection of information - Grinko E.K., Mitin A.N.; writing and editing of the text - Donetskova A.D., Varlachev A.V.
For correspondence
Ekaterina K. Grinko -Junior Researcher of Immunology Lab. of ARF and Lymphocyte Differentiation Lab. of NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: virys.s@yandex.ru http://orcid.org/0000-0002-2771-4535
Введение
Одна из основных проблем трансплантологии - риск отторжения аллотрансплантата. В настоящее время иммуносупрессивная терапия является главным, практически безальтернативным методом предупреждения и лечения реакции отторжения [1]. Однако токсичность и побочные эффекты, связанные с приемом иммуно-депрессантов, индуцировали поиск альтернативных подходов, связанных с формированием трансплантационной толерантности к аллотрансплантату [2]. Разные способы индукции толерантности основаны на применении гемопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток костного мозга (КМ), костимулирующей блокады и некоторых субпопуляций дифференцированных клеток: толерогенных дендритных клеток, регуля-торных Т- и В-лимфоцитов и др.
В настоящее время получено огромное количество моноклональных антител (МкАт), с помощью которых решаются многие принципиальные проблемы клинической иммунологии и других областей медицины. Однако поиски оптимальных способов использования антител, препятствующих отторжению трансплантатов, продолжаются до сих пор.
В обзоре представлен анализ современного состояния проблемы использования блокаторов костимуляции для предупреждения отторжения трансплантата. Представляется перспективным использование трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и блокаторов костимуляции, при сочетанном применении которых можно достигнуть донорского химеризма с формированием состояния трансплантационной толерантности к аллотрансплантату и полной отменой иммуносупрес-сивной терапии.
Значение костимуляции в инициации иммунного ответа
Развитие иммунного ответа начинается с распознавания посредством Т-клеточного рецептора (TCR) антигенного пептида в составе МНС (презентация антигена). Однако распознавание антигена необходимо, но недостаточно для активации Т-лимфоцитов. Для активации клеток необходимо вовлечение в процесс кости-мулирующих молекул. Необходимость костимуляции для осуществления иммунного ответа была показана еще в конце 1970-х гг. Lafferty K.J. и Woolnough J. [3].
В качестве антиген-презентирующей клетки (АПК) может выступать любая клетка, экспрессирующая молекулы МНС I и II класса, а также костимулирующие молекулы: «профессиональные» АПК (дендритные клетки, макрофаги и В-лимфоциты), а также многие другие клетки (эпителиальные, эндотелиальные, фибробласты и др.) при их активации, например во время воспаления.
Лишь при наличии костимуляции возможна активация тех клонов Т-лимфоцитов, которые распознают чужеродные эпитопы, и их клональная экспансия. Презентация антигена без костимуляции приводит к развитию неспособности отвечать на сигналинг через TCR - анергии Т-клетки или к запрограммированной клеточной гибели - апоптозу.
Существует несколько пар костимулирующих молекул: одна из молекул пары присутствует на поверхности Т-лимфоцита, другая - на АПК, при этом вспомогательный сигнал через одну пару направлен внутрь Т-клетки, а через другую - внутрь АПК (см. рис.). Костимулирующие рецепторы являются членами семейства иммуноглобулинов (белки CD28 - CD80/86 и ICOS - ICOSL) либо суперсемейства рецепторов для ФНО (CD40 - CD40L, 0X40 - OX40L, 4-1BB - 4-1BBL).
628
Обзоры
АПК (ДК, МФ, В-л)
CD28 < ICOS ^ 0X40 4-1BB
МНС <J
-S-^ CD40L
^ ■ <^CTLA-4
Костимулирующие молекулы, участвующие в развитии иммунного ответа
ДК - дендритные клетки; МФ - макрофаги; В-л - В-лимфо-циты, Т-л - Т-лимфоциты, АПК - антиген-презентирующие клетки.
Наиболее известной системой костимуляции является передача сигнала через молекулу CD28 на поверхности Т-лимфоцита в результате ее взаимодействия с лигандами B7-1 (CD80) и В7-2 (CD86) на поверхности АПК. При этом молекула CD28 постоянно присутствует на большинстве покоящихся Т-клеток, а молекулы CD80 и CD86 практически не экспрессируются на поверхности покоящихся АПК, но появляются после их активации. Передача сигнала от CD28 в сочетании с сигналами от TCR вызывает антиген-зависимую активацию T-лимфоцитов: стимуляцию пролиферации, усиление адгезии, поддержание жизнеспособности и продукцию цитокинов (особенно ИЛ-2).
Молекулы B7 на поверхности АПК могут связываться как с CD28 Т-лимфоцитов, обеспечивая активацию иммунного ответа, так и с цитотоксическим
Т-лимфоцитарным антигеном CTLA-4 (CD152, cyto-toxic T-lymphocyte-associated protein 4), который обладает большей авидностью к CD80/86, однако через него генерируется ингибирующий сигнал, ведущий к прекращению иммунного ответа - коингибирующий путь CTLA4-CD80/86.
Кроме того, описаны дополнительные пути кости-муляции, обусловленные взаимодействием пар молекул ICOS (Inducible COStimulator)-ICOS-L (L - лиганд) и 0X40 (CD 134)-0X40L (CD252), 4-1BB (CD137)-4-1BBL. ICOS и 0X40 экспрессируются Т-хелперами, а их лиганды - АПК. Через них в Т-клетку передаются костимулирующие сигналы. ICOS является гомологом CD28, но экспрессируется только на активированных Т-клетках, в основном на T-хелперах 2-го типа. Лигандом для ICOS является молекула B7h (CD275), структурно схожая с В7, однако не способная взаимодействовать с CD28 и CTLA-4.
Стимуляция Т-клеток по пути ICOS-B7h вызывает пролиферацию клеток и выделение цитокинов. Поскольку ICOS экспрессируется также В-клетками, активация этого пути передачи сигнала может сопровождаться продукцией антител. Лиганд 4-1BB (4-1BBL)
экспрессируется на активированных АПК. Он связывается с 4-1BB (CD137) на активированных CD4+-и CD8+-Т-клетках и в сочетании с сильными сигналами через TCR обеспечивает независимый от CD28 кости-мулирующий сигнал, приводящий к высокому уровню продукции ИЛ-2 изначально покоящимися Т-клетками.
Еще одну группу костимулирующих молекул образуют мембранные молекулы CD40 и CD40L (CD154). CD40 конститутивно экспрессируется на АПК, CD154 -на активированных Т-клетках, тромбоцитах, моноцитах, В-лимфоцитах. Сигнал от взаимодействия CD40-CD154 направлен в сторону АПК, через него происходит активация дендритных клеток, макрофагов и В-лимфо-цитов. При активации костимулирующего пути CD40-CD40L повышается экспрессия молекул B7 на АПК, усиливается выделение провоспалительных цитокинов и хемокинов, экспрессия молекул MHC на дендритных клетках, индуцируются эффекторные функции макрофагов. Кроме того, связывание CD40 на В-клетках приводит к пролиферации В-лимфоцитов, превращению их в плазмациты, синтезу антител, переключению класса антител и образованию В-клеток памяти [4].
Помимо CTLA-4, на поверхности Т-хелперов имеются и другие рецепторы, передающие в Т-клетки ингибирующий сигнал: PD-1 (Programmed death-1) и BTLA (B- and Т-lymphocyte attenuator).
Белок PD-1 (CD279) имеет два лиганда - PD-L1 (B7-H1, CD274) и PD-L2 (B7-DC, CD273). Активация данных сигнальных путей ингибирует пролиферацию и продукцию цитокинов антиген-специфическими CD4+-и CD8+-клетками. Выраженность ингибирующего действия этих молекул зависит от наличия других кости-мулирующих сигналов, в частности CD28-07. Ингиби-рующие молекулы CTLA-4 и PD-1 являются мишенями терапевтических средств - блокаторов иммунных контрольных точек, цель которых - усиление ответа T- лимфоцитов на опухоль [5]. Модуляция костимулирующих и коингибирующих путей противоположным образом в сторону ингибирования иммунного ответа делает блокаду костимуляции перспективным направлением в трансплантологии [6].
Роль костимулирующих молекул в развитии отторжения трансплантата
В инициации реакции отторжения трансплантата, так же, как и в развитии любого иммунного ответа, помимо взаимодействия Т-клеточного рецептора с молекулой MHC и антигенным пептидом, принимают участие молекулы костимуляции. В зависимости от типа передачи сигналов молекулярных взаимодействий между АПК и Т-клетками происходят дальнейшая активация и дифференцировка или анергия и апоптоз Ти В-лимфоцитов, а также других клеток, участвующих в развитии отторжения трансплантата [7].
Ряд исследований показал, что блокада кости-муляции подавляет продукцию ИЛ-2 и играет роль в ИЛ-2-зависимой активационно-индуцированной гибели клетки (AICD - activation-induced cell death) [8].
Блокада костимуляции приводит к анергии Т-клеток реципиента и последующему апоптозу. Еще один существенный механизм делеции аллореактивных клонов -восприимчивость анергичных клеток к пассивной гибели, связанной с отсутствием цитокинов и активацией митохондриальных путей апоптоза [9].
Считается, что в развитии реакции отторжения наибольшее значение имеют пути CD28/CTLA-4/B7. Введение препарата белатацепт (аналог CTLA4-Ig с отличием от абатацепта по двум аминокислотам и более высокой авидностью к CD80/CD86) нарушает взаимодействие между молекулами B7 и СВ28, предотвращая отторжение [10].
CTLA4-Ig был одним из первых «слитых» Ig-белков (создан путем соединения вариабельных областей CTLA-4 c константными областями иммуноглобулина), полученных для модуляции иммунного ответа. Тестирование CTLA4-Ig in vivo продемонстрировало снижение Т-клеточного иммунного ответа и долгосрочную выживаемость ксено- и аллотрансплантатов [11]. Исследования побудили к клиническим испытаниям CTLA4-Ig для лечения аутоиммунных заболеваний: в 2005 г. коммерческий препарат абатацепт на основе CTLA4-Ig был одобрен для лечения ревматоидного артрита [12]. Однако абатацепт показал ограниченную эффективность в предотвращении отторжения аллотрансплантантов у нечеловекообразных приматов (NHP) и дальнейшие разработки привели к появлению белатацепта -белка слияния CTLA4-Ig с более высокой аффиностью к CD80/86, который в 2011 г. был одобрен для иммуносу-прессии после трансплантации почки [13].
Однако сигнальные пути 0X40-0X40L, ICOS-ICOS-L, CD40-CD40L также играют важную роль в CD28-B7-независимой активации Т-клеток: при блокаде этих путей значительно уменьшается степень повреждения аллотрансплантата. Взаимодействие молекул 0X40 и 0X40L имеет большое значение для формирования аллореактивных CD4+-клеток памяти.
Активация этого пути приводит к двунаправленной стимуляции клеток: активации Т-лимфоцитов и повышению продукции провоспалительных цитокинов АПК [7]. Исследования II фазы человеческих МкАт анти-0X40L и экспериментальные работы на приматах делают блокаду пути 0X40 - 0X40L привлекательной стратегией при трансплантации, особенно для решения проблемы отторжения, устойчивого к блокаде костиму-ляции с помощью белатацепта [14].
Еще одной мишенью для блокады костимуляции является молекула IC0S. Она не экспрессируется на наивных Т-клетках, а только на активированных, и ее блокада может ограничивать те популяции Т-клеток, которые устойчивы к блокаде CD40L или терапии бел-атацептом. Однако, несмотря на успех применения блокады IC0S в модели на мышах, у NHP не было значимого продления выживаемости аллотрансплантата при применении IC0S-Ig человека [15].
M.A. de Benedette и соавт. показали, что путь 4-1BB-4-1BBL также играет определенную роль в раз-
витии толерантности к аллотрансплантату. У мышей с дефицитом 4-1BBL и СВ28 отмечалась задержка отторжения кожного трансплантата, которую авторы связывают со снижением активации ЦТЛ [16].
Блокада сигнального пути CD40-CD40L является привлекательной терапевтической мишенью при трансплантации: во многих работах показана эффективность терапии анти-CD40L-МкАт в увеличении выживаемости трансплантата и индукции смешанного химе-ризма в моделях на мышах и NHP.
Однако испытания коммерческих анти-CD40L-МкАт (руплизумаба и торализумаба) были приостановлены из-за побочных эффектов, связанных с тромбоэмболией [40]. В настоящее время проводятся разные стадии клинических испытаний трех антител, модифицированных по домену FCGR2A (Fc-y receptor IIA), участвующему в активации тромбоцитов: летолизумаб, дапиролизумаб пегол и VIB4920. Кроме модификации анти-CD40L-МкАт, активно продвигаются работы с направленностью в сторону анти-CD40-МкАт: проводятся клинические исследования подобных антител при лечении аутоиммунных заболеваний, а также для предотвращения отторжения аллотрансплантатов у NHP [18].
Блокирование ингибирующих сигнальных путей PD-1-PD-L1/2 ускоряет отторжение трансплантата, введение же белка слияния PD-L1-Ig тормозит реакцию отторжения [19].
Успехи применения блокаторов костимуляции в модели на мышах
Блокада костимуляции при пересадке VCA
Совместная блокада костимуляции (CTLA-4 и анти-CD154) оказалась успешной у мышей при пересадке нескольких типов тканей как единого функционального целого - васкуляризированных композитных трансплантатов (VCA) [20]. B. Oh и соавт. в своем исследовании трансплантировали единым блоком грудную стенку, сердце и тимус мышам-реципиентам после режима кондиционирования, основанного на блокаде костимуляции (анти-CD154-МкАт и CTLA4-Ig). У всех реципиентов наблюдалась бессрочная выживаемость сердечного трансплантата и грудной стенки, однако кожный трансплантат отторгался в течение 13 дней [21]. Неспособность костимулирующей блокады индуцировать толерантность к кожному трансплантату связывают с большим количеством клеток Лан-герганса и других дендритных клеток в коже, которые обеспечивают эффективную презентацию антигена и костимуляцию Т-клеток [22].
Схожие результаты по отторжению кожного компонента при VCA наблюдали T.H. Tung и соавт. в эксперименте по аллотрансплантации конечности, при этом отмечалось приживление костно-мышечного трансплантата. Группа этих исследователей показала, что ишемически-реперфузионное повреждение пересажи-
ваемого фрагмента, а также комбинация линий мышей доноров и реципиентов тоже способны влиять на отторжение кожного аллотрансплантата [23].
Кроме того, B. Oh и соавт. и C.H. Lin и соавт. показали, что для успешной индукции толерантности к VCA в сочетании с блокадой костимуляции (анти-СБ154-МкАт и CTLA4-Ig) важно присутствие васкуляризиро-ванного компонента костного мозга донора в составе VCA [21, 24].
Сочетание блокады костимуляции с облучением или антителами, направленными против аллореактивных клеток
Успешное применение МкАт против CD154 (CD40L) и CTLA4-Ig в индукции толерантности отмечено в схемах кондиционирования с облучением всего тела (TBI - Total body irradiation) в немиелоаблативных дозах или облучением тимуса (TI - thymus irradiation).
Эффективность блокады костимуляции (анти-CD40L) была показана при ксенотрансплантации на модели «мышь-крыса» в сочетании с низкими дозами облучения всего тела (3 Гр), облучением тимуса (7 Гр), введением МкАт против CD4, CD8, Thy1.2, NK1.1 или аллогенного костного мозга от крыс F344.
При этом отмена облучения тимуса или анти-CD4-МкАт из протокола не влияла на уровень смешанного химеризма и толерантность к донорским кожным трансплантатам от крыс. Однако МкАт против CD40L не могут заменить МкАт против Thy1.2 и NK1.1 при ксеногенной трансплантации. Ранее этой же группой ученых было продемонстрировано, что удаление из схемы кондиционирования облучения тимуса и анти-CD4-МкАг, но сохранение блокады костимуляции приводит к развитию смешанного химеризма и формированию толерантности при аллогенной трансплантации [25]. N. Pilat и соавт. в модели на мышах с аллогенной трансплантацией сердца и кожного фрагмента также продемонстрировали, что добавление в протокол кондиционирования немиелоаблативного TBI (2 Гр) приводит к развитию смешанного химеризма и донор-специфической толерантности [26].
При изучении блокады костимуляции совместно с антителами, нацеленными на аллореактивные клетки (Т- и НК-клетки, НКТ и пр.), E. Seung и соавт. в своем исследовании пришли к выводу, что комбинированное кондиционирование с МкАт против CD 154 и МкАт против CD 122 приводит к гемопоэтическому химе-ризму у 100 % реципиентов, в то время как сочетание блокады костимуляции с МкАт против CD8 или донор-специфической трансфузией спленоцитов приводили к химеризму у 88 % реципиентов [27].
По данным H. Ito и соавт., кондиционирование животных-реципиентов с помощью МкАт против CD154 вместе с МкАт против CD8 и CD4 и немиело-аблативными дозами облучения приводило к установлению многолинейного смешанного химеризма после трансплантации ГСК у 100 % реципиентов. При этом
отмена антител против корецепторов TCR снижала процент химерных животных до 33 %, а блокада CD40L могла заменить МкАт против CD4, но не против CD8. Все мыши с блокадой костимуляции и CD8 становились химерными, у них приживлялись донорские кожные трансплантаты, в то время как у всех мышей, получавших МкАт против CD4, CD40L и 3 Гр TBI, химе-ризм не развивался, и они отторгли донорские кожные лоскуты в течение 15 дней. Применение только МкАт против CD40L или CD4, либо CD8 с TBI по отдельности не приводило к развитию химеризма [25]. В сочетании с антителами, истощающими ГСК (анти-CD117-МкАт и анти-CD47-МкАт), блокада костимуляции оказывалась более эффективной, чем сочетание МкАт против ГСК и МкАт против НК-клеток [28].
Блокада костимуляции при аллогенной трансплантации или трансплантации ГСК может синергично сочетаться не только с антителами, направленными против аллореактивных клеток (CD8+-Т-клетки, НК-клетки и пр.), но и с предварительной донор-специфической трансфузией. В исследовании E. Seung и соавт. продемонстровано, что однократное введение донор-специфических спленоцитов и МкАт против CD154 приводило к установлению смешанного химеризма и индукции толерантности к кожным аллотрансплан-тантам [27].
Сочетание блокады костимуляции с иммуносупрессивными препаратами
Отдельно следуют отметить синергическое взаимодействие блокаторов костимуляции с иммунодепрес-сантом рапамицином. В упомянутом выше эксперименте C.H. Lin и соавт. по гетеротопической пересадке VCA задней конечности, группы мышей, которые получали только анти-CD154 и CTLA4-Ig или только рапа-мицин, отторгали трансплантаты. Напротив, в группе животных, которая получала сочетание анти-CD154-МкАт, CTLA4-Ig и рапамицина, развивался смешанный тимический химеризм, а трансплантаты приживались на длительный срок (не менее 120 дней) [24].
Исследование N. Pilat и соавт. также подтверждает синергизм при совместной блокаде костимуляции с рапамицином. У мышей, которые получали только рапамицин или только CTLA4-Ig, не развивался химе-ризм, происходило отторжение донорского костного мозга, кожных и сердечных аллотрансплантатов. У животных, которым вводили CTLA4-Ig и рапамицин, развивались многолинейный костномозговой химе-ризм и толерантность к трансплантатам сердца при отсутствии антидонорских антител к антигенам кожи и сердечной мышцы доноров [26].
Оценка взаимодействия анти-CD154-МкАт и CTLA4-Ig с различными иммунодепрессантами была проведена в исследовании M. Sho и соавт. Мыши-реципиенты получали блокаду костимуляции в сочетании с циклоспорином, такролимусом, рапамицином, метил-преднизолоном и МкАт против IL-2R до или через несколько дней после трансплантации васкуляризи-
рованного сердца от аллогенного донора. Курс ингибиторов кальциневрина (циклоспорина или такроли-муса) при монотерапии не оказывал существенного влияния на приживление трансплантата, а сочетание терапии циклоспорином, такролимусом и МкАт против IL-2R аннулировало эффект однократной дозы анти-СБ154-терапии. Напротив, рапамицин действовал синергически с анти-СВ154-терапией, способствуя долгосрочной выживаемости аллотрансплантата (> 100 дней) у всех реципиентов, причем добавление ингибиторов кальциневрина не устраняло этот синерги-ческий эффект, а трансплантаты у реципиентов, получавших только рапамицин и циклоспорин или рапа-мицин и такролимус, отторгались.
Более того, гистологический анализ показал, что рапа-мицин ослабляет развитие хронического отторжения в сочетании с антителами против CD40L. Метилпредни-золон не оказывал значимого влияния на длительность выживаемости трансплантата. При использовании протокола с многократным введением МкАт против CD154 циклоспорин, такролимус и метилпреднизолон не отменяли эффекты блокады костимуляции, но и не увеличивали срок выживаемости трансплантата. CTLA-4Ig индуцировал долговременную выживаемость сердечного трансплантата. На этот эффект не влияло одновременное применение никаких иммунодепрессантов. Эти данные отличаются от данных, приведенных N. Pilat и соавт., которые показали синергизм CTLA-4Ig и рапа-мицина, однако эти различия могут быть обусловлены разными линиями мышей и парами донор-реципиент [26, 29].
Похожие результаты продемонстрировали S.T. Smiley и соавт.: сочетание блокады CD40L и циклоспорина или метилпреднизолона приводило к ингибированию приживления трансплантата, а применение рапамицина или микофенолата мофетила синергизировало эффект блокады CD40L [30].
Еще одним иммунодепрессантом, действие которого синергично с блокадой костимуляции (анти-CD40L), является циклофосфамид. В исследовании, проведенном M. Baskiewicz-Masiuk и соавт. с использованием модели на мышах, в группе животных, которая получала блокаду CD40L, истощающие МкАт против CD8 и NK1.1, развился меньший уровень смешанного химеризма, чем в группе животных, которая получала дополнительно однократную терапевтическую дозу цикфлофосфамида [31].
Ограничения блокады костимуляции при пересадках кожного трансплантата
Несмотря на успех применения блокаторов кости-муляции для индукции толерантности к сердечным или костно-мышечным трансплантатам, ее эффективность может быть ограничена несовпадением по минорным антигенам при трансплантации кожи, что может приводить к феномену расщепленной толерантности, когда одни ткани одного и того же аллогенного донора отторгаются, а другие приживляются [32]. Минорные анти-
гены гистосовместимости (mHAg) представляют собой полиморфные белки, отличные от МНС, которые способны индуцировать Т-клеточный ответ из-за аллельных вариаций между донором и реципиентом [33]. Показано, что у мышей кожные аллотрансплантаты, которые отличаются только по mHAg, отторгаются с той же скоростью, что и аллотрансплантаты, не совпадающие по МНС [34].
S. Bigenzahn и соавт. показали, что в парах донор-реципиент, где было полное несовпадение по МНС и mHAg и которые получали совместную блокаду костимуляции (анти-СБ40Ь-МкАт и СТЬА4-^), был меньший процент химеризма и приживления кожного аллотрансплантата, в то время как у химер, где донор и реципиент не совпадали только по МНС, процент химеризма был выше, а кожные аллотрансплантаты прижились у 20 из 21 мышей-реципиентов [35].
Также N. РПа1 и соавт. при гетеротопической трансплантации сердца и кожного аллотрансплантатов выявили, что кондиционирование животных-реципиентов с помощью сочетания СТЬА4-]^/рапамицин приводило к принятию аллогенных сердечных трансплантатов и обеспечивало их выживание при полном несовпадении по МНС между донором и реципиентом. Однако кожные аллотрансплантаты при данном режиме кондиционирования приживались у реципиентов, которые совпадали по минорным антигенам, хотя не совпадали по МНС [26].
Применение блокады костимуляции на модели нечеловекообразных приматов ^НР)
Поскольку было продемонстрировано, что комбинированная блокада костимулирующих путей СБ80/86-СБ28 и СБ40-СБ40Ь (СБ 154) является синергичной для повышения иммунной толерантности у мышей, исследования по блокаде костимуляции у NHP преимущественно нацелены на эти два пути.
Блокада СБ80/86-СБ28, СБ40-СБ154 и СТЬЛ4 на модели NHP
В настоящее время существует несколько типов антител, направленных против СБ40:
• истощающие В-клетки анти-СБ40-МкАт [36];
• неистощающие МкАт [65] - к ним относят блокирующие антитела с частичной агонистической активностью, которые сохраняют частичную аго-нистическую активность СБ40, и полностью антагонистичные антитела [37].
Истощающие антитела продемонстрировали свою эффективность в иммунотерапии рака и повышении выживаемости аллотрансплантата, но они могут приводить к нежелательным побочным эффектам [36, 37]. Полные антагонисты такими побочными эффектами не обладают, но при этом они блокируют активацию Т-клеток и могут применяться для предотвращения отторжения аллотрансплантата. Частичные агонисты, стимулирующие презентацию антигена АПК, также
могут использоваться в терапии рака. К тому же они показали свою эффективность, проявляющуюся в увеличении продолжительности выживания алло-трансплантата, хотя механизмы такого эффекта до конца еще не изучены [38].
В ряде исследований показана важность применения анти-СБ40-МкАт в сочетании с блокадой CTLA4 или другими иммуносупрессорами. Например, A. Page и соавт. продемонстрировали, что блокада CD40 оказывает синергичный эффект на блокаду CD28 с помощью белатацепта (CTLA4-Ig) с добавлением рапамицина у макак-резусов, способствуя приживлению донорского трансплантата у смешанных химер от гаплоидентичных доноров. Однако применение только анти-CD40-МкАг, только CTLA4-Ig или только рапамицина не приводит к приживлению трансплантата [39].
S.K. Ramakrishnan и соавт. выявили, что, несмотря на достигнутый уровень химеризма при использовании схемы лечения анти-CD40-МкАг в сочетании с CTLA4-Ig и рапамицином, у реципиентов не развивается толерантность к почечному аллотрансплантату [40].
Как показали I.R. Badell и соавт., рапамицин усиливает действие анти-CD40-МкАг и базиликсимаба (анти-CD25-МкАг) при аллогенной трансплантации клеток поджелудочной железы в отсутствие пересадки ГСК и продлевает выживаемость трансплантата, при этом исключение из схемы лечения анти-CD40-МкАт приводит к отторжению клеток в короткие сроки после трансплантации. Эти данные свидетельствуют о том, что рамапицин и анти-CD40-МкАт синергизируют действия друг друга в условиях аллотрансплантации [41].
Иммуносупрессия после трансплантации, но не кондиционирование реципиента, с помощью только анти-CD40-МкАт после аллотрансплантации печени приводит к увеличению времени жизни трансплантата, но не предотвращает развитие хронического отторжения. Тем не менее поддерживающая терапия анти-CD40-МкАт на протяжении полугода эффективно подавляла как клеточные, так и гуморальные аллоим-мунные реакции и предотвращала отторжение печеночного аллотрансплантата. Эти данные, полученные T. Oura и соавт., открывают перспективы для анти-CD40-МкАт не как кондиционирующего агента для аллотрансплантации, но как иммуносупрессора в клинической практике [42].
Белатацепт успешно применялся S.J. Knechtle и соавт. как иммуносупрессор после трансплантации почки у NHP и снижал уровень антидонорских антител у сенсибилизированных кожным трансплантатом макак-резусов. Эта же группа ученых недавно показала, что бел-атацепт в сочетании с антитимоцитарным глобулином (АТГ) и такролимусом или рапамицином значительно продлевал выживаемость почечного аллотрансплантата у макак-резусов по сравнению с аллотрансплантатом у реципиентов, получавших только такролимус. Также терапия белатацептом приводила к подавлению популяции Т-фолликулярных хелперов (fTh) и к снижению пролиферации В-клеток с переключением класса
антител [43]. Однако только белатацепта недостаточно для контроля иммунного ответа, так как отмена иммуносупрессора (такролимуса или рапамицина) с последующей монотерапией белатацептом заканчивалась быстрым восстановлением популяции fTh-клеток и увеличением образования антидонорских антител [44].
Способность белатацепта предотвращать образование антидонорских антител de novo и антитело-опосредованное отторжение также были показаны в исследовании BENEFIT (Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First-Line Immunosup-pression Trial) и при аллотрансплантации почки у NHP [45].
Кроме того, показано увеличение продолжительности приживления VCA лучевой кости у макак-резусов при использовании белатацепта по сравнению с группой животных, получавшей только такролимус, а применение алефацепта в сочетании с белатацептом не вызывало блокады костимулирования по сравнению с монотерапией белатацептом [46].
T. Oura и соавт. показали, что замена анти-CD154-МкАт на белатацепт приводит к развитию химеризма у 80 % реципиентов макак-резусов с трансплантацией почки, и у 75 % из них была достигнута долгосрочная выживаемость почечного аллотрансплантата после отмены иммуносупрессии. Это исследование показало, что блокада костимуляции с помощью белатацепта может обеспечить клинически применимую альтернативу МкАт против CD154 для индукции химеризма и толерантности к почечному аллотрансплантату. Также блокада костимуляции, предположительно, обеспечивает экспансию Treg-клеток, которые обеспечивают периферическую толерантность, и индуцирует активацию Th3-клеток, которые способствуют образованию Treg из не-Treg-клеток [47].
Несмотря на то, что белатацепт одобрен для имму-носупрессии при трансплантации почки, M.C. Lowe и соавт. продемонстрировали, что применение комбинации белатацепта и рапамицина может быть использовано для иммуносупрессии в посттрансплантационный период при пересадках клеток поджелудочной железы, но она не индуцирует толерантность к аллотрансплан-тату. У макак-резусов, получавших белатацепт в сочетании с рапамицином после трансплантации, была значительно увеличена выживаемость аллотрансплантата после отмены рапамицина, но трансплантаты через какое-то время все равно были отторгнуты. Авторы исследования полагают, что это может быть связано с тем, что эффекторные CD8+^- клетки памяти имеют тенденцию быть CD2+ и CD28-, поэтому белатацепт может быть неэффективен при блокаде костимуляции для этой субпопуляции клеток [48].
Блокада звена CD154 сигнального пути CD40-CD154 на модели NHP
Успехи в трансплантации почки и островковых клеток поджелудочной железы у NHP показаны T. Oura и соавт. при сочетании применения анти-
СБ154-МкАт, TBI, TI, лошадиного АТГ и циклоспорина А. Авторы заявляют об отсутствии тромбоэмбо-лических эффектов анти-СБ154-МкАт при совместном введении дезагрегантов (кеторолак). У макак-резусов, которые получали ГСК совместно с трансплантацией почки, развивался долгосрочный химеризм и наблюдалась пролонгированная выживаемость трансплантата. Однако при пересадке клеток поджелудочной железы у реципиентов развивался химеризм, но пролонгации выживаемости трансплантата не происходило. При замене циклоспорина А на анти-СВ8-МкАт у реципиентов дольше сохранялся химеризм и было увеличено время выживаемости клеток поджелудочной железы, однако отторжение происходило сразу после исчезновения химеризма, а исключение лошадиного АТГ из схемы кондиционирования не приводило ни к развитию длительного химеризма, ни к индукции толерантности к островковым клеткам [49].
Еще одно исследование, проведенное T. Kawai и соавт., продемонстрировало, что только блокада CD154 в сочетании с TBI и TI, но без трансплантации ГСК не приводит к развитию химеризма и индукции толерантности к почечному трансплантату у яванских макаков. Отмена TI также не привела к успешному приживлению трансплантата, несмотря на обнадеживающие результаты в модели на мышах [50].
Поскольку в ряде исследований были показаны тромбоэмболические эффекты анти-CD154-МкАт, были предприняты попытки создать модифицированные антитела, которые не будут активировать тромбоциты. Проведенные испытания по оценке эффективности модифицированного антитела показали отсутствие тромбоэмболических осложнений при использовании терапевтической дозы у макак-резусов с трансплантацией почки. Однако монотерапия на основе анти-CD154-МкАт приводила к увеличению выживаемости трансплантата, но не предотвращала его последующее отторжение. Тем не менее, добавление анти-CD154-МкАт к традиционной схеме иммуносупрессии сохраняет структуру почки и минимальную инфильтрацию лимфоцитами. Также авторы исследования показали, что добавление к терапии анти-CD154-МкАт уменьшает количество Т-клеток памяти и увеличивает количество Treg-клеток [51].
Таким образом, исследования по блокаде костиму-ляции, проведенные на модели NHP, показывают эффективность совместного применения блокаторов костиму-ляции либо с немиелоаблативными дозами облучения, либо с другими иммунносупрессивными агентами при аллотрансплантациях.
Клинические исследования, связанные с блокадой костимуляции, в трансплантологии
Успешные результаты, полученные при исследовании схем блокирования костимуляции в модели на NHP, дали основание для проведения клинических исследований. Наибольшее развитие получило исследование блокады пути CD80/86 - CD28: абатацепт был одобрен
для использования при ревматоидном артрите, а белата-цепт - для протоколов иммуносупрессии при трансплантации почки [39].
Терапия блокаторами костимуляции постепенно внедрятся в клиническую практику трансплантологов, однако настоящее время она ограничена преимущественно пересадками почки. Белатацепт был одобрен в качестве заместительной терапии в сочетании с использованием ингибиторов кальциневрина (CNI) у реципиентов почечного трансплантата: у них отмечались значительно лучшее функционирование почек, приживление трансплантата и выживаемость по сравнению с пациентами, у которых использовался циклоспорин. К тому же белатацепт обладает меньшими побочными эффектами по сравнению с циклоспорином.
Исследование BENEFIT показало значительно меньшее образование антидонорских антител (DSA) при применении белатацепта по сравнению с циклоспорином, однако белатацепт уступает циклоспорину в предотвращении острого отторжения трансплантата [52]. Также белатацепт не показан при трансплантации печени на основании отчета по фазе II клинических исследований, в котором белатацепт привел к большему проценту отторжения трансплантата и смертности реципиентов по сравнению со схемой сочетаного применения микофенолата мофетила и такролимуса [53].
Белатацепт был успешно использован у 21-летней реципиентки VCA левого запястья в сочетании с терапией CNI для снижения нефротоксичности, вызванной CNI. Пациентка начала получать терапию белатацептом, сиролимусом и кортикостероидами через 12 мес после трансплантации. Через 30 мес после применения бела-тацепта в нормально функционирующем аллотран-сплантате признаков отторжения не обнаружено [54].
Применение белатацепта для поддерживающей терапии у 4 реципиентов с трансплантацией руки показало, что у двух реципиентов без антидонорских антител с двусторонней VCA руки отторжения не было, несмотря на снижение дозы такролимуса (пациент 1) или прекращение приема эверолимуса (пациент 2). Пациент 3 получил двустороннюю трансплантацию предплечья, у него наблюдалось рецидивирующее клеточно-опосре-дованное отторжение; терапия белатацептом через 9 лет после трансплантации привела к снижению уровня DSA и улучшению функции трансплантата без признаков отторжения. Пациент 4 начал прием белатацепта через 6 лет после трансплантации в связи с нефротоксично-стью С№, однако через 2 мес приема этого блокатора костимуляции возникло острое отторжение, которое пытались купировать алемтузумабом. Через 8 мес стойкое отторжение привело к удалению пересаженной руки [55].
Совместное применение белатацепта и рапамицина исследовалось у 20 HLA -несовместимых реципиентов с аллогенной трансплантацией почки. Среднее несовпадение по HLA составило 3.6/6 со средним несовпадением 1.2, 1.5 и 1.1 для локусов HLA-A, -B и -DR, соответственно. Данный режим иммуносупрессии был
успешным в предотвращении клинического отторжения аллотрансплантата: ни у одного пациента не было клинического, подтвержденного биопсией, острого отторжения, и ни у одного не появились DSA в течение первого года. У 19 реципиентов не отмечалось никаких функциональных изменений, связанных с отторжением, в течение первого года после трансплантации. Причем через 1 год 5 реципиентов были успешно переведены на монотерапию белатацептом с сохранением стабильного хорошо функционирующего аллотрансплантата без DSA более 1 года. Последующие биопсии пересаженных почек также не показали признаков отторжения [56].
В расширенном исследовании BENEFIT с 5-летним наблюдением после трансплантации почки реципиенты были разделены на группы с более (MI) или менее интенсивным (LI) применением белатацепта или циклоспорина А. Не выявлено статистически значимой разницы в смертности или развитии отторжения трансплантата между пациентами, получавшими бел-атацепт либо циклосоприн. Средняя скорость клубоч-ковой фильтрации была 74 мл/мин/1,73 м2 у пациентов из группы рецепиентов белатацепта-MI, 76 мл/мин/ 1,73 м2 - у пациентов из группы рецепиентов белата-цепта-LI и 53 мл/мин/1,73 м2 - у пациентов в группе реципиентов циклоспорина А. Полученные результаты показывают, что в случае применения белатацепта в раннем посттрансплантационном периоде хорошая функция почек и профиль безопасности лечения сохраняются не менее 5 лет [57].
Основной клинической проблемой при лечении белатацептом является риск развития посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний у серо-негативных по отношению к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) реципиентов трансплантатов.
Получение антител к CD28 является сложной задачей, так как взаимодействие анти-CD28-антител с CD28 индуцируют кластеризацию молекул CD28, что приводит к фосфорилированию PI3K и передаче молекулярного сигнала [58]. Это происходит независимо от связывающего эпитопа, так что анти-CD28-антитело может быть антагонистом CD80/86, сохраняя при этом агонистические свойства. На сегодняшний день обнаружено, что все антитела, направленные против CD28, активируют рецептор, а не только блокируют доступ к его лиганду. Также важно, чтобы антитела-антагонисты не приводили к суперагонистической активности, т. е. к нефизиологическому взаимодействию с CD28, приводящему к поликлональной Т-клеточной активации [59]. Это показано в исследовании МкАт клона TGN1412, где у всех 6 добровольцев развился опасный для жизни «цитокиновый шторм» с необходимостью диализа и госпитализацией в отделение интенсивной терапии [60]. На сегодняшний день на стадии клинических испытаний находятся два анти-CD28-Fab'-PEG-антитела, обладающие только антагонистической активностью:
FR104 (OSE Immunotherapys, ранее разработанная Effimune) и лулизумаб пегол (BMS-931699; Bristol Myers Squibb) [61].
FR104 и BMS-931699 вводили здоровым добровольцам для изучения безопасности и переносимости одно- и многократных внутривенных инъекций в возрастающих дозах с характеристикой фармакоки-нетических, фармакодинамических аспектов и иммунологических изменений. В обоих исследованиях не наблюдалось значительных изменений концентрации цитокинов или иммунных клеток. Не обнаружено существенных изменений общего количества лимфоцитов и субпопуляций лимфоцитов, включая наивные Т-клетки, Т-клетки памяти и естественные Treg [62, 63].
Применение блокаторов костимулирующего пути CD40-CD154 в клинической практике пока приостановлено в связи с риском возникновения тромбоэм-болических побочных эффектов анти-CD154-МкАт во время доклинических испытаний на NHP. Предполагается, что это вызвано CD154-опосредованной агрегацией тромбоцитов [39].
Альтернативным путем воздействия может стать молекула CD40, которая экспрессируется на АПК и отсутствует на тромбоцитах, что позволяет предположить, что тромбоэмболические эффекты не связаны с блокадой всего сигнального пути CD40-CD154 в целом, а развиваются только при блокаде CD154 [38]. Таким образом, блокирующее воздействие на молекулу CD40 костимулирующего пути CD40-CD154 может являться потенциальной клинически важной стратегией для подавления реакции отторжения трансплантата.
Заключение
Для развития иммунного ответа, помимо взаимодействия Т-клеточного рецептора с антигенным пептидом, встроенным в MHC, необходима передача дополнительного сигнала с молекул костимуляции: в зависимости от его результата происходят дальнейшая активация и дифференцировка или анергия и апоптоз Т- и В-лим-фоцитов, а также других клеток, участвующих в развитии реакции отторжения. Формирование иммунной толерантности с избирательным отсутствием иммунного ответа к антигенам пересаженного органа, является весьма перспективным направлением в трансплантологии.
В настоящее время выживаемость трансплантированных органов ограничена во времени (5-летняя выживаемость трансплантатов почки составляет 70 %; 10-летняя - 50-60 %). Препараты, используемые для подавления иммунного ответа на трансплантат, имеют множество побочных эффектов, их длительный прием увеличивает риск развития инфекционных и онкологических заболеваний, а также дисфункции других органов. Иммуносупрессивная терапия продлевает период функционирования трансплантата, однако в большинстве случаев не обеспечивает полной толерантности иммунной системы реципиента к трансплан-
тированному органу. По сути, в настоящее время удается отложить сроки начала реакции отторжения, но не отменить ее полностью.
Изложенные нами данные свидетельствуют о новых подходах в лечении реакции отторжения трансплантата с использованием блокаторов костимуляции. К ним относятся ингибиторы взаимодействий CD80/CD86-CD28, CD40-CD154, ICOS-ICOS-L, OX40-OX40L, 4-1BB-4-1BBL и др.
Использование блокаторов костимуляции в сочетании с пересадкой гемопоэтических стволовых клеток, вероятно, позволит достичь устойчивого донорского химеризма с формированием трансплантационной толерантности к аллотрансплантату. Очевидно, что продолжение исследований по совершенствованию терапии отторжения трансплантата улучшит прогноз и качество жизни реципиентов, позволив полностью отменить иммуносупрес-сивную терапию.
■ Литература
1. Готье С.В. Иммуносупрессия при трансплантации солидных органов. Москва-Тверь : Триада, 2011. 610 с. ISBN 978-5-94789-473-8.
2. Sachs D.H., Kawai T., Sykes M. Induction of tolerance through mixed chimerism. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2014; 4 (1): a015529.
3. Lafferty K.J., Woolnough J. The origin and mechanism of the allograft reaction. Immunol. Rev. 1977; 35: 231-62. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1600-065x.1977.tb00241.x
4. Бязрова М.Г., Астахова Е.А., Спиридонова А.Б., Васильева Ю.В., Прилипов А.Г, Филатов А.В. Стимуляция В-лимфоцитов человека in vitro с помощью HH-21/CD40L и их характеристика. Иммунология. 2020; 41 (6): 501-10. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-501-510
5. Донецкова А.Д., Никонова М.Ф., Шарова Н.И., Комогорова В.В., Литвина М.М., Гринько Е.К., Киреев Б.В., Донецков А.Д., Варлачев А.В., Митин А.Н. Особенности иммунного ответа на опухолевые штаммы EL-4 у мышей линий C57BL/6, В10Л2 (R101) и BALB/с. Иммунология. 2022; 43 (5): 558-70. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-558-570
6. Козлов И.Б., Ватазин А.В., Кильдюшевский А.В., Зулькар-наев А.Б., Федулкина В. А., Фаенко А.П., Яздовский В.В., Гудима Г.О., Кофиади И.А. Анализ экспрессии генов иммунной системы, ответственных за активацию и ингибирование Т-клеточного иммунного ответа, у реципиентов почечного трансплантата после ЭКФ. Иммунология. 2020; 41 (1): 20-30. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-1-20-30
7. Pilat N., Sayegh M.H., Wekerle T. Costimulatory pathways in transplantation. Semin. Immunol. 2011; 23 (4): 293-303. DOI: https://doi. org/10.1016/j.smim.2011.04.002
8. Li Y., Li X.C., Zheng X.X., Wells A.D., Turka L.A., Strom T.B. Blocking both signal 1 and signal 2 of T-cell activation prevents apoptosis of alloreactive T cells and induction of peripheral allograft tolerance. Nat. Med. 1999; 5 (11): 1298-302. DOI: https://doi.org/ 10.1038/15256
9. Li X.C., Strom T.B., Turk, L.A., Wells A.D. T cell death and transplantation tolerance. Immunity. 2001; 14 (4): 407-16. DOI: https://doi. org/10.1016/s1074-7613(01)00121-2
10. Masson P., Henderson L., Chapman J.R., Craig J.C., Webster A.C. Belatacept for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 11: 1-65. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD010699.pub2
11. Linsley P.S., Wallace P.M., Johnson J., Gibson M.G., Greene J.L., Ledbetter J.A., Singh C., Tepper M.A. Immunosuppression in vivo by a soluble form of the CTLA-4 T cell activation molecule. Science. 1992; 257 (5071): 792-95. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1496399
12. Genovese M.C., Becker J.C., Schiff M., Luggen M., Sherrer Y., Kremer J., Birbara C., Box J., Natarajan K., Nuamah I., Li T., Aranda R., Hagerty D.T., Dougados, M. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N. Engl. J. Med. 2005; 353 (11): 1114—23. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa050524
13. Rostaing L., Vincenti F., Grinyo J., Rice K.M., Bresnahan B., Steinberg S., Gang S., Gaite L.E., Moal M.C., Mondragon-Ramirez G.A., Kothari J., Pupim L., Larsen C.P. Long-term belatacept exposure maintains efficacy and safety at 5 years: results from the long-term extension of the BENEFIT study. Am. J. Transplant. 2013; 13 (11): 2875-83. DOI: https:// doi.org/10.1111/ajt.12460
14. Gauvreau G.M., Boulet L.P., Cockcroft D.W., FitzGerald J.M., Mayers I., Carlsten C., Laviolette M., Killian K.J., Davis B.E., Lar-che M., Kipling C., Dua B., Mosesova S., Putnam W., Zheng Y., Scheerens H., McClintock D., Matthews J.G., O'Byrne P.M. OX40L blockade
and allergen-induced airway responses in subjects with mild asthma. Clin. Exp. Allergy. 2014; 44 (1): 29-37. DOI: https://doi.org/10.1111/cea.12235
15. Lo D.J., Anderson D.J., Song M., Leopardi F., Farris A.B., Stro-bert E., Chapin S., Devens B., Karrer E., Kirk A.D. A pilot trial targeting the ICOS-ICOS-L pathway in nonhuman primate kidney transplantation. Am. J. Transplant. 2015; 15 (4): 984-92. DOI: https://doi.org/10.1111/ ajt.13100
16. DeBenedette M.A., Wen T., Bachmann M.F., Ohashi P.S., Barber B.H., Stocking K.L., Peschon J.J., Watts T.H. Analysis of 4-1BB ligand (4-1BBL)-deficient mice and of mice lacking both 4-1BBL and CD28 reveals a role for 4-1BBL in skin allograft rejection and in the cytotoxic T cell response to influenza virus. J. Immunol. 1950; 1999163 (9): 4833-41. PMID: 10528184.
17. Xu H., Zhang X., Mannon R. B., Kirk A.D. Platelet-derived or soluble CD154 induces vascularized allograft rejection independent of cell-bound CD154. J. Clin. Invest. 2006; 116 (3): 769-74. DOI: https:// doi.org/10.1172/JCI27155
18. Lowe M., Badell I.R., Thompson P., Martin B., Leopardi F., Strobert E., Price A.A., Abdulkerim H.S., Wang R., Iwakoshi N.N., Adams A.B., Kirk A.D., Larsen C.P., Reimann K.A. A novel monoclonal antibody to CD40 prolongs islet allograft survival. Am. J. Transplant. 2012; 12 (8): 2079-87. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2012.04054.x
19. del Rio M.L., Buhler L., Gibbons C., Tian J., Rodriguez-Barbosa J.I. PD-1/PD-L1, PD-1/PD-L2, and other co-inhibitory signaling pathways in transplantation. Transpl. Int. 2008; 21 (11): 1015-28. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1432-2277.2008.00726.x
20. Murphy B.D., Zuker R.M., Borschel G.H. Vascularized composite allotransplantation: an update on medical and surgical progress and remaining challenges. J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. 2013; 66 (11): 1449-55. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.bjps.2013.06.037
21. Oh B., Furtmuller G.J., Malek V., Fryer M.L., Brayton C., Walczak P., Janowsky M., Brandacher G., Dorafshar, A.H. Split tolerance in a murine model of heterotopic en bloc chest wall transplantation. Plast. Reconstr. Surg. Glob. Open. 2017; 5 (12): e1595. DOI: https://doi. org/10.1097/GOX.0000000000001595
22. Larsen C.P., Steinman R.M., Witmer-Pack M., Hankins D.F., Morris P.J. Austyn J.M. Migration and maturation of Langerhans cells in skin transplants and explants. J. Exp. Medicine. 1990; 172 (5): 1483-93. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.172.5.1483
23. Tung T.H., Mackinnon S.E., Mohanakumar T. Long-term limb allograft survival using anti-CD40L antibody in a murine model. Transplantation. 2003; 75 (5): 644-50. DOI: https://doi.org/10.1097/01. TP.0000053756.90975.8E
24. Lin C.H., Wang Y.L., Anggelia M.R., Chuang W.Y., Cheng H.Y., Mao Q., Zelken J.A., Lin C.H., Zheng X.X., Lee W.P., Brandacher G. Combined Anti-CD154/CTLA4Ig costimulation blockade-based therapy induces donor-specific tolerance to vascularized osteomyocutaneous allografts. Am. J. Transplant. 2016; 16 (7): 2030-41. DOI: https://doi. org/10.1111/ajt.13694
25. Ito H., Takeuchi Y., Shaffer J., Sykes M. Anti-CD40L monoclonal antibodies can replace anti-CD4 monoclonal antibodies for the nonmyeloab-lative induction of mixed xenogeneic chimerism. Transplantation. 2006; 82 (2): 251-57. DOI: https://doi.org/10.1097/01.tp.0000226147.69877.6f
26. Pilat N., Klaus C., Schwarz C., Hock K., Oberhuber R., Schwaiger E., Gattringer M., Ramsey H., Baranyi U., Zelger B., Brandacher G., Wrba F., Wekerle T. Rapamycin and CTLA4Ig synergize to induce stable
mixed chimerism without the need for CD40 blockade. Am. J. Transplant. 2015; 15 (6): 1568-79. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.13154
27. Seung E., Mordes J.P., Rossini A.A., Greiner D.L. Hematopoietic chimerism and central tolerance created by peripheral-tolerance induction without myeloablative conditioning. J. Clin.l Invest. 2003; 112 (5): 795-808. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI18599
28. George B.M., Kao K.S., Kwon H.S., Velasco B.J., Poyser J., Chen A., Le A.C., Chhabra A., Burnett C.E., Cajuste D., Hoover M., Loh K.M., Shizuru J.A., Weissman I.L. Antibody conditioning enables MHC-mismatched hematopoietic stem cell transplants and organ graft tolerance. Cell Stem Cell. 2019; 25 (2): 185-92: e3. DOI: https://doi. org/10.1016/j.stem.2019.05.018
29. Sho M., Sandner S.E., Najafian N., Salama A.D., Dong V., Yama-da A., Kishimoto K., Harada H., Schmitt I., Sayegh M.H. New insights into the interactions between T-cell costimulatory blockade and conventional immunosuppressive drugs. Ann. Surg. 2002; 236 (5): 667-75. DOI: https:// doi.org/10.1097/00000658-200211000-00018
30. Smiley S.T., Csizmadia V., Gao W., Turka L.A., Hancock W.W. Differential effects of cyclosporine A, methylprednisolone, mycopheno-late, and rapamycin on CD154 induction and requirement for NFkappaB: implications for tolerance induction. Transplantation. 2000; 70 (3): 415-19. DOI: https://doi.org/10.1097/00007890-200008150-00005
31. Baskiewicz-Masiuk M., Grymula K., Pius E., Halasa M., Dziedziejko V., Schmidt C.h, Walczak M., Machalinski B. An optimization of protocol for mixed chimerism induction in mice model. Folia Histochem Cytobiol. 2009; 47 (3): 395-400. DOI: https://doi.org/10.2478/v10042-009-0086-z
32. Al-Adra D.P., Anderson C.C. Mixed chimerism and split tolerance: mechanisms and clinical correlations. Chimerism. 2011; 2 (4): 89-101. DOI: https://doi.org/10.4161/chim.2A19017
33. Roopenian D., Choi E.Y., Brown A. The immunogenomics of minor histocompatibility antigens. Immunol. Rev. 2002; 190: 86-94. DOI: https://doi.org/10.1034/j.1600-065x.2002.19007.x
34. Youssef A.R., Otley C., Mathieson P.W., Smith R.M. Effector mechanisms in murine allograft rejection: comparison of skin and heart grafts in fully allogeneic and minor histocompatibility antigen-mismatched strain combinations. Transpl. Int. 2002; 15 (6): 302-9. DOI: https://doi. org/10.1007/s00147-002-0407-z
35. Bigenzahn S., Pree I., Klaus C., Pilat N., Mahr B., Schwaiger E., Nierlich P., Wrba F., Wekerle T. Minor antigen disparities impede induction of long lasting chimerism and tolerance through bone marrow transplantation with costimulation blockade. J. Immunol. Res. 2016; 8635721. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/8635721
36. Stamenkovic I., Clark E.A., Seed B. A B-lymphocyte activation molecule related to the nerve growth factor receptor and induced by cyto-kines in carcinomas. EMBO J. 1989; 8 (5): 1403-10. DOI: https://doi. org/10.1002/j.1460-2075.1989.tb03521.x
37. Clark E.A., Ledbetter J.A. Activation of human B cells mediated through two distinct cell surface differentiation antigens, Bp35 and Bp50. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986; 83: 4494-8. DOI: https://doi. org/10.1073/pnas.83.12.4494
38. Chatzigeorgiou A., Lyberi M., Chatzilymperis G., Nezos, A., Kamper E. PAGE. Biofactors. 2009; 35 (6): 474-83. DOI: https://doi. org/10.1002/biof.62
39. Page A., Srinivasan S., Singh K., Russell M., Hamby K., Deane T., Sen S., Stempora L., Leopardi F., Price A.A., Strobert E., Reimann K.A., Kirk A.D., Larsen C.P., Kean L.S. CD40 blockade combines with CTLA4Ig and sirolimus to produce mixed chimerism in an MHC-defined rhesus macaque transplant model. Am. J. Transplant. 2012; 12 (1): 115-25.
40. Ramakrishnan S.K., Page A., Farris A.B. Singh K., Leopardi F., Hamby K., Sen S., Polnett A., Deane T., Song M., Stempora L., Stro-bert E., Kirk A.D., Larsen C.P., Kean L.S. Evidence for kidney rejection after combined bone marrow and renal transplantation despite ongoing whole-blood chimerism in rhesus macaques. Am. J. Transplant. 2012; 12 (7): 1755-64. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2012.04045.x
41. Badell I.R., Thompson P.W., Turner A.P., Russell M.C., Avila J.G., Cano J.A., Robertson J.M., Leopardi F.V., Strobert E.A., Iwakoshi N.N., Reimann K.A., Ford M.L., Kirk A.D., Larsen C.P. Nondepleting anti-CD40-based therapy prolongs allograft survival in nonhuman primates. Am. J. Transplant. 2012; 12 (1): 126-35. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2011.03736.x
42. Oura T., Yamashita K., Suzuki T., Fukumori D., Watanabe M., Hirokata G., Wakayama K., Taniguchi M., Shimamura T., Miura T., Okimura K., Maeta K., Haga H., Kubota K., Shimizu A., Sakai F., Furuka-wa H., Todo S. Long-term hepatic allograft acceptance based on CD40 blockade by ASKP1240 in nonhuman primates. Am. J. Transplant. 2012; 12 (7): 1740-54. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2012.04014.x
43. Schwarz C., Muckenhuber M., Wekerle T. Optimizing costimulation blockade-based immunosuppression. Kidney360. 2022; 3 (12): 2005-7. DOI: https://doi.org/10.34067/KID.0005652022
44. Burghuber C.K., Kwun J., Page E.J., Manook M., Gibby A.C., Leopardi F.V., Song M., Farris A.B. 3rd, Hong J.J., Villinger F., Adams A.B., Iwakoshi N.N., Knechtle S.J. Antibody-mediated rejection in sensitized nonhuman primates: modeling human biology. Am. J. Transplant. 2016; 16 (6): 1726-38. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.13688
45. Bray R.A., Gebel H.M., Townsend R., Roberts M.E., Polins-ky M., Yang L., Meier-Kriesche H.U., Larsen C.P. De novo donor-specific antibodies in belatacept-treated vs cyclosporine-treated kidney-transplant recipients: Post hoc analyses of the randomized phase III BENEFIT and BENEFIT-EXT studies. Am. J. Transplant. 2018; 18 (7): 1783-89. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.14721
46. Freitas A.M., Samy K.P., Farris A.B., Leopardi F.V., Song M., Stempora L., Strobert E.A., Jenkins J.A., Kirk A.D., Cendales L.C. Studies introducing costimulation blockade for vascularized composite allografts in nonhuman primates. Am. J. Transplant. 2015; 15 (8): 2240-49. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.13379
47. Sasaki H., Oura T., Spitzer T.R., Chen Y.B., Madsen J.C., Allan J., Sachs D.H., Cosimi A.B., Kawai T. Preclinical and clinical studies for transplant tolerance via the mixed chimerism approach. Hum. Immunol. 2018; 79 (5): 258-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.humimm.2017.11.008
48. Lowe M.C., Badell I.R., Turner A.P., Thompson P.W., Leopardi F.V., Strobert E.A., Larsen C.P., Kirk A.D. Belatacept and sirolimus prolong nonhuman primate islet allograft survival: adverse consequences of concomitant alefacept therapy. Am. J. Transplant. 2013; 13 (2): 312-19.
49. Oura T., Ko D.S., Boskovic S., O'Neil J.J., Chipashvili V., Koulmanda M., Hotta K., Kawai K., Nadazdin O., Smith R.N., Cosimi A.B., Kawai T. Kidney versus islet allograft survival after induction of mixed chimerism with combined donor bone marrow transplantation. Cell. Transplant. 2016; 25 (7): 1331-41. DOI: https://doi. org/10.3727/096368915X688966
50. Kawai T., Sogawa H., Boskovic S., Abrahamian G., Smith R.N., Wee S.L., Andrews D., Nadazdin O., Koyama I., Sykes M., Winn H.J., Colvin R.B., Sachs D.H., Cosimi A.B. CD154 blockade for induction of mixed chimerism and prolonged renal allograft survival in nonhuman primates. Am. J. Transplant. 2004; 4 (9): 1391-8. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1600-6143.2004.00523.x
51. Kim S.C., Wakwe W., Higginbotham L.B., Mathews D.V., Breeden C.P., Stephenson A.C., Jenkins J., Strobert E., Price K., Price L., Kuhn R., Wang H., Yamniuk A., Suchard S., Farris A.B. 3rd, Pearson T.C., Larsen C.P., Ford M.L., Suri A., Nadler S., Adams A.B. Fc-Silent Anti-CD154 domain antibody effectively prevents nonhuman primate renal allograft rejection. Am. J. Transplant. 2017; 17 (5): 1182-92. DOI: https:// doi.org/10.1111/ajt.14197
52. Schneeberger S., Ninkovic M., Piza-Katzer H., Gabl M., Hussl H., Rieger M., Loescher W., Zelger B., Brandacher G., Ninkovic M., Bo-natti H., Boesmueller C., Mark W., Margreiter R. Status 5 years after bilateral hand transplantation. Am. J. Transplant. 2006; 6 (4): 834-41. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2006.01266.x
53. Klintmalm G.B., Feng S., Lake J.R., Vargas H.E., Wekerle T., Agnes S., Brown K.A., Nashan B., Rostaing L., Meadows-Shropshire S., Agarwal M., Harler M.B., Garcia-Valdecasas J.C. Belatacept-based immunosuppression in de novo liver transplant recipients: 1-year experience from a phase II randomized study. Am. J. Transplant. 2014; 14 (8): 1817-27. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.12810
54. Cendales L., Bray R., Gebel H., Brewster L., Elbein R., Farthing D., Song M., Parker D., Stillman A., Pearson T., Kirk A.D. Tacrolimus to belatacept conversion following hand transplantation: a case report. Am. J. Transplant. 2015; 15 (8): 2250-5. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.13217
55. Grahammer J., Weissenbacher A., Zelger B.G., Zelger B., Boesmueller C., Ninkovic M., Mühlbacher A., Peschel I., Brandacher G., Öfner D., Schneeberger S. Benefits and limitations of belatacept in 4 handtransplanted patients. Am. J. Transplant. 2017; 17 (12): 3228-35. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.14440
56. Kirk A.D., Guasch A., Xu H., Cheeseman J., Mead S.I., Ghali A., Mehta A.K., Wu D., Gebel H., Bray R., Horan J., Kean L.S., Larsen C.P., Pearson T.C. Renal transplantation using belatacept without maintenance steroids or calcineurin inhibitors. Am. J. Transplant. 2014; 14 (5): 1142-51. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.12712
57. Rostaing L., Vincenti F., Grinyo J., Rice K.M., Bresnahan B., Steinberg S., Gang S., Gaite L.E., Moal M.C., Mondragon-Ramirez G.A., Kothari J., Pupim L., Larsen C.P. Long-term belatacept exposure maintains efficacy and safety at 5 years: results from the long-term extension of the BENEFIT study. Am. J. Transplant. 2013; 13 (11): 2875-83. DOI: https:// doi.org/10.1111/ajt.12460
58. Mary C., Coulon F., Poirier N., Dilek N., Martinet B., Blan-cho G., Vanhove B. Antagonist properties of monoclonal antibodies targeting human CD28: role of valency and the heavy-chain constant domain. MAbs. 2013; 5 (1): 47-55. DOI: https://doi.org/10.4161/ mabs.22697
59. Suntharalingam G., Perry M.R., Ward S., Brett S.J., Castello-Cortes A., Brunner M.D., Panoskaltsis N. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N. Engl. J. Med. 2006; 355 (10): 1018-28. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa063842
60. Lühder F., Huang Y., Dennehy K.M., Guntermann C., Müller I., Winkler E., Kerkau T., Ikemizu S., Davis S.J., Hanke T., Hünig T. Topological requirements and signaling properties of T cell-activating, anti-CD28 antibody superagonists. J. Exp. Med. 2003; 197 (8): 955-66. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20021024
61. Vanhove B., Poirier N., Soulillou J.P., Blancho G. Selective Costimulation Blockade with antagonist anti-cd28 therapeutics in transplantation. Transplantation. 2019; 103 (9): 1783-89. DOI: https://doi. org/10.1097/TP.0000000000002740
62. Shi R., Honczarenko M., Zhang S., Fleener C., Mora J., Lee S.K., Wang R., Liu X., Shevell D.E., Yang Z., Wang H., Murthy B. Phar-macokinetic, pharmacodynamic, and safety profile of a novel anti-CD28 domain antibody antagonist in healthy subjects. J. Clin. Pharmacol. 2017; 57 (2): 161-2. DOI: https://doi.org/10.1002/jcph.791
63. Poirier N., Blancho G., Hiance M., Mary C., Van Assche T., Lempoels J., Ramael S., Wang W., Thepenier V., Braudeau C., Salabert N., Josien R., Anderson I., Gourley I., Soulillou J.P., Coquoz D., Vanhove B. First-in-human study in healthy subjects with FR104, a pegylated monoclonal antibody fragment antagonist of CD28. J. Immunol. 2016; 197 (12): 4593-02. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1601538
■ References
1. Gautier S.V. Immunosuppression in transplantation of solid organs. Moscow-Tver: Triada, 2011. 610 p. ISBN 978-5-94789-473-8. (in Russian)
2. Sachs D.H., Kawai T., Sykes M. Induction of tolerance through mixed chimerism. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014; 4 (1): a015529.
3. Lafferty K.J., Woolnough J. The origin and mechanism of the allograft reaction. Immunol Rev. 1977; 35: 231-62. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1600-065x.1977.tb00241.x. PMID: 330389
4. Byazrova M.G., Astakhova E.A., Spiridonova A.B., Vasil-eva Yu.V, Prilipov A.G., Filatov A.V. IL-21/CD40L stimulation of human B-lymphocytes in vitro and their characteristics. Immunologiya. 2020; 41 (6): 501-10. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-501-510 (in Russian)
5. Donetskova A.D., Nikonova M.F., Sharova N.I., Komogoro-va V.V., Litvina M.M., Grinko E.K., Kireev B.V., Donetskov A.D., Mitin A.N. Differences in immune response of C57BL/6, В10.D2 (R101) and BALB/c mice to EL-4. Immunologiya. 2022; 43 (5): 558-70. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-558-570 (in Russian)
6. Kozlov I.B., Vatazin A.V., Kildushevsky A.V., Zulkarnaev A.B., Fedulkina V.A., Faenko A.P., Yazdovsky V.V., Gudima G.O., Kofiadi I.A. Analysis of expression of immune system genes that are responsible for activation and inhibition of T-cell immune response in renal transplant recipients after extracorporeal photochemotherapy. Immunologiya. 2020; 41 (1): 20-30. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-1-20-30 (in Russian)
7. Pilat N., Sayegh M.H., Wekerle T. Costimulatory pathways in transplantation. Semin Immunol. 2011; 23 (4): 293-303. DOI: https://doi. org/10.1016/j.smim.2011.04.002
8. Li Y., Li X.C., Zheng X.X., Wells A.D., Turka L.A., Strom T.B. Blocking both signal 1 and signal 2 of T-cell activation prevents apoptosis of alloreactive T cells and induction of peripheral allograft tolerance. Nat Med. 1999; 5 (11): 1298-302. DOI: https://doi.org/ 10.1038/15256
9. Li X.C., Strom T.B., Turk, L.A., Wells A.D. T cell death and transplantation tolerance. Immunity. 2001; 14 (4): 407-16. DOI: https://doi. org/10.1016/s1074-7613(01)00121-2
10. Masson P., Henderson L., Chapman J.R., Craig J.C., Webster A.C. Belatacept for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 11: 1-65. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD010699.pub2
11. Linsley P.S., Wallace P.M., Johnson J., Gibson M.G., Greene J.L., Ledbetter J.A., Singh C., Tepper M.A. Immunosuppression in vivo by a soluble form of the CTLA-4 T cell activation molecule. Science. 1992; 257 (5071): 792-95. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1496399
12. Genovese M.C., Becker J.C., Schiff M., Luggen M., Sherrer Y., Kremer J., Birbara C., Box J., Natarajan K., Nuamah I., Li T., Aranda R., Hagerty D.T., Dougados, M. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med. 2005; 353 (11): 1114-23. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa050524
13. Rostaing L., Vincenti F., Grinyo J., Rice K.M., Bresnahan B., Steinberg S., Gang S., Gaite L.E., Moal M.C., Mondragon-Ramirez G.A.,
Kothari J., Pupim L., Larsen C.P. Long-term belatacept exposure maintains efficacy and safety at 5 years: results from the long-term extension of the BENEFIT study. Am J Transplant. 2013; 13 (11): 2875-83. DOI: https:// doi.org/10.1111/ajt.12460
14. Gauvreau G.M., Boulet L.P., Cockcroft D.W., FitzGerald J.M., Mayers I., Carlsten C., Laviolette M., Killian K.J., Davis B.E., Larche M., Kipling C., Dua B., Mosesova S., Putnam W., Zheng Y., Scheerens H., McClintock D., Matthews J.G., O'Byrne P.M. OX40L blockade and allergen-induced airway responses in subjects with mild asthma. Clin Exp Allergy. 2014; 44 (1): 29-37. DOI: https://doi.org/10.1111/cea.12235
15. Lo D.J., Anderson D.J., Song M., Leopardi F., Farris A.B., Stro-bert E., Chapin S., Devens B., Karrer E., Kirk A.D. A pilot trial targeting the ICOS-ICOS-L pathway in nonhuman primate kidney transplantation. Am J Transplant. 2015; 15 (4): 984-92. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.13100
16. DeBenedette M.A., Wen T., Bachmann M.F., Ohashi P.S., Barber B.H., Stocking K.L., Peschon J.J., Watts T.H. Analysis of 4-1BB ligand (4-1BBL)-deficient mice and of mice lacking both 4-1BBL and CD28 reveals a role for 4-1BBL in skin allograft rejection and in the cytotoxic T cell response to influenza virus. J Immunol. 1950; 1999163 (9): 4833-41. PMID: 10528184.
17. Xu H., Zhang X., Mannon R. B., Kirk A.D. Platelet-derived or soluble CD154 induces vascularized allograft rejection independent of cell-bound CD154. J Clin Invest. 2006; 116 (3): 769-74. DOI: https:// doi.org/10.1172/JCI27155
18. Lowe M., Badell I.R., Thompson P., Martin B., Leopardi F., Strobert E., Price A.A., Abdulkerim H.S., Wang R., Iwakoshi N.N., Adams A.B., Kirk A.D., Larsen C.P., Reimann K.A. A novel monoclonal antibody to CD40 prolongs islet allograft survival. Am J Transplant. 2012; 12 (8): 2079-87. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2012.04054.x
19. del Rio M.L., Buhler L., Gibbons C., Tian J., Rodriguez-Barbosa J.I. PD-1/PD-L1, PD-1/PD-L2, and other co-inhibitory signaling pathways in transplantation. Transpl Int. 2008; 21 (11): 1015-28. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1432-2277.2008.00726.x
20. Murphy B.D., Zuker R.M., Borschel G.H. Vascularized composite allotransplantation: an update on medical and surgical progress and remaining challenges. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2013; 66 (11): 144955. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.bjps.2013.06.037
21. Oh B., Furtmuller G.J., Malek V., Fryer M.L., Brayton C., Walczak P., Janowsky M., Brandacher G., Dorafshar, A.H. Split tolerance in a murine model of heterotopic en bloc chest wall transplantation. Plast Reconstr Surg Glob. Open. 2017; 5 (12): e1595. DOI: https://doi. org/10.1097/GOX.0000000000001595
22. Larsen C.P., Steinman R.M., Witmer-Pack M., Hankins D.F., Morris P.J. Austyn J.M. Migration and maturation of Langerhans cells in skin transplants and explants. J Exp Medicine. 1990; 172 (5): 1483-93. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.172.5.1483
23. Tung T.H., Mackinnon S.E., Mohanakumar T. Long-term limb allograft survival using anti-CD40L antibody in a murine model. Trans-
plantation. 2003; 75 (5): 644-50. DOI: https://doi.org/10.1097/01. TP.0000053756.90975.8E
24. Lin C.H., Wang Y.L., Anggelia M.R., Chuang W.Y., Cheng H.Y., Mao Q., Zelken J.A., Lin C.H., Zheng X.X., Lee W.P., Brandacher G. Combined Anti-CD154/CTLA4Ig costimulation blockade-based therapy induces donor-specific tolerance to vascularized osteomyocutaneous allografts. Am J Transplant. 2016; 16 (7): 2030-41. DOI: https://doi. org/10.1111/ajt.13694
25. Ito H., Takeuchi Y., Shaffer J., Sykes M. Anti-CD40L monoclonal antibodies can replace anti-CD4 monoclonal antibodies for the nonmyeloab-lative induction of mixed xenogeneic chimerism. Transplantation. 2006; 82 (2): 251-57. DOI: https://doi.org/10.1097/01.tp.0000226147.69877.6f
26. Pilat N., Klaus C., Schwarz C., Hock K., Oberhuber R., Schwaiger E., Gattringer M., Ramsey H., Baranyi U., Zelger B., Brandacher G., Wrba F., Wekerle T. Rapamycin and CTLA4Ig synergize to induce stable mixed chimerism without the need for CD40 blockade. Am J Transplant. 2015; 15 (6): 1568-79. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.13154
27. Seung E., Mordes J.P., Rossini A.A., Greiner D.L. Hematopoietic chimerism and central tolerance created by peripheral-tolerance induction without myeloablative conditioning. J Clin Invest. 2003; 112 (5): 795-808. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI18599
28. George B.M., Kao K.S., Kwon H.S., Velasco B.J., Poyser J., Chen A., Le A.C., Chhabra A., Burnett C.E., Cajuste D., Hoover M., Loh K.M., Shizuru J.A., Weissman I.L. Antibody conditioning enables MHC-mismatched hematopoietic stem cell transplants and organ graft tolerance. Cell Stem Cell. 2019; 25 (2): 185-92: e3. DOI: https://doi. org/10.1016/j.stem.2019.05.018
29. Sho M., Sandner S.E., Najafian N., Salama A.D., Dong V., Yama-da A., Kishimoto K., Harada H., Schmitt I., Sayegh M.H. New insights into the interactions between T-cell costimulatory blockade and conventional immunosuppressive drugs. Ann Surg. 2002; 236 (5): 667-75. DOI: https:// doi.org/10.1097/00000658-200211000-00018
30. Smiley S.T., Csizmadia V., Gao W., Turka L.A., Hancock W.W. Differential effects of cyclosporine A, methylprednisolone, mycopheno-late, and rapamycin on CD154 induction and requirement for NFkappaB: implications for tolerance induction. Transplantation. 2000; 70 (3): 415-19. DOI: https://doi.org/10.1097/00007890-200008150-00005
31. Baskiewicz-Masiuk M., Grymula K., Pius E., Halasa M., Dziedziejko V., Schmidt C.h, Walczak M., Machalinski B. An optimization of protocol for mixed chimerism induction in mice model. Folia Histochem Cytobiol. 2009; 47 (3): 395-400. DOI: https://doi.org/10.2478/v10042-009-0086-z
32. Al-Adra D.P., Anderson C.C. Mixed chimerism and split tolerance: mechanisms and clinical correlations. Chimerism. 2011; 2 (4): 89-101. DOI: https://doi.org/10.4161/chim.2A19017
33. Roopenian D., Choi E.Y., Brown A. The immunogenomics of minor histocompatibility antigens. Immunol. Rev. 2002; 190: 86-94. DOI: https://doi.org/10.1034/j.1600-065x.2002.19007.x
34. Youssef A.R., Otley C., Mathieson P.W., Smith R.M. Effector mechanisms in murine allograft rejection: comparison of skin and heart grafts in fully allogeneic and minor histocompatibility antigen-mismatched strain combinations. Transpl Int. 2002; 15 (6): 302-9. DOI: https://doi. org/10.1007/s00147-002-0407-z
35. Bigenzahn S., Pree I., Klaus C., Pilat N., Mahr B., Schwaiger E., Nierlich P., Wrba F., Wekerle T. Minor antigen disparities impede induction of long lasting chimerism and tolerance through bone marrow transplantation with costimulation blockade. J Immunol Res. 2016; 8635721. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/8635721
36. Stamenkovic I., Clark E.A., Seed B. A B-lymphocyte activation molecule related to the nerve growth factor receptor and induced by cytokines in carcinomas. EMBO J. 1989; 8 (5): 1403-10. DOI: https://doi. org/10.1002/j.1460-2075.1989.tb03521.x
37. Clark E.A., Ledbetter J.A. Activation of human B cells mediated through two distinct cell surface differentiation antigens, Bp35 and Bp50. Proc. Natl Acad Sci. USA. 1986; 83: 4494-8. DOI: https://doi.org/10.1073/ pnas.83.12.4494
38. Chatzigeorgiou A., Lyberi M., Chatzilymperis G., Nezos, A., Kamper E. PAGE. Biofactors. 2009; 35 (6): 474-83. DOI: https://doi. org/10.1002/biof.62
39. Page A., Srinivasan S., Singh K., Russell M., Hamby K., Deane T., Sen S., Stempora L., Leopardi F., Price A.A., Strobert E., Reimann K.A., Kirk A.D., Larsen C.P., Kean L.S. CD40 blockade combines with CTLA4Ig and sirolimus to produce mixed chimerism in an MHC-
defined rhesus macaque transplant model. Am J Transplant. 2012; 12 (1): 115-25.
40. Ramakrishnan S.K., Page A., Farris A.B. Singh K., Leopardi F., Hamby K., Sen S., Polnett A., Deane T., Song M., Stempora L., Strobert E., Kirk A.D., Larsen C.P., Kean L.S. Evidence for kidney rejection after combined bone marrow and renal transplantation despite ongoing whole-blood chimerism in rhesus macaques. Am J Transplant. 2012; 12 (7): 1755-64. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2012.04045.x
41. Badell I.R., Thompson P.W., Turner A.P., Russell M.C., Avila J.G., Cano J.A., Robertson J.M., Leopardi F.V., Strobert E.A., Iwakoshi N.N., Reimann K.A., Ford M.L., Kirk A.D., Larsen C.P. Nondepleting anti-CD40-based therapy prolongs allograft survival in nonhuman primates. Am J Transplant. 2012; 12 (1): 126-35. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2011.03736.x
42. Oura T., Yamashita K., Suzuki T., Fukumori D., Watanabe M., Hirokata G., Wakayama K., Taniguchi M., Shimamura T., Miura T., Okimura K., Maeta K., Haga H., Kubota K., Shimizu A., Sakai F., Furuka-wa H., Todo S. Long-term hepatic allograft acceptance based on CD40 blockade by ASKP1240 in nonhuman primates. Am J Transplant. 2012; 12 (7): 1740-54. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2012.04014.x
43. Schwarz C., Muckenhuber M., Wekerle T. Optimizing costimulation blockade-based immunosuppression. Kidney360. 2022; 3 (12): 2005-7. DOI: https://doi.org/10.34067/KID.0005652022
44. Burghuber C.K., Kwun J., Page E.J., Manook M., Gibby A.C., Leopardi F.V., Song M., Farris A.B. 3rd, Hong J.J., Villinger F., Adams A.B., Iwakoshi N.N., Knechtle S.J. Antibody-mediated rejection in sensitized nonhuman primates: modeling human biology. Am J Transplant. 2016; 16 (6): 1726-38. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.13688
45. Bray R.A., Gebel H.M., Townsend R., Roberts M.E., Polins-ky M., Yang L., Meier-Kriesche H.U., Larsen C.P. De novo donor-specific antibodies in belatacept-treated vs cyclosporine-treated kidney-transplant recipients: Post hoc analyses of the randomized phase III BENEFIT and BENEFIT-EXT studies. Am J Transplant. 2018; 18 (7): 1783-89. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.14721
46. Freitas A.M., Samy K.P., Farris A.B., Leopardi F.V., Song M., Stempora L., Strobert E.A., Jenkins J.A., Kirk A.D., Cendales L.C. Studies introducing costimulation blockade for vascularized composite allografts in nonhuman primates. Am J Transplant. 2015; 15 (8): 2240-49. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.13379
47. Sasaki H., Oura T., Spitzer T.R., Chen Y.B., Madsen J.C., Allan J., Sachs D.H., Cosimi A.B., Kawai T. Preclinical and clinical studies for transplant tolerance via the mixed chimerism approach. Hum Immunol. 2018; 79 (5): 258-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.humimm.2017.11.008
48. Lowe M.C., Badell I.R., Turner A.P., Thompson P.W., Leo-pardi F.V., Strobert E.A., Larsen C.P., Kirk A.D. Belatacept and sirolimus prolong nonhuman primate islet allograft survival: adverse consequences of concomitant alefacept therapy. Am J Transplant. 2013; 13 (2): 312-19.
49. Oura T., Ko D.S., Boskovic S., O'Neil J.J., Chipashvili V., Koulmanda M., Hotta K., Kawai K., Nadazdin O., Smith R.N., Cosimi A.B., Kawai T. Kidney versus islet allograft survival after induction of mixed chimerism with combined donor bone marrow transplantation. Cell Transplant. 2016; 25 (7): 1331-41. DOI: https://doi. org/10.3727/096368915X688966
50. Kawai T., Sogawa H., Boskovic S., Abrahamian G., Smith R.N., Wee S.L., Andrews D., Nadazdin O., Koyama I., Sykes M., Winn H.J., Colvin R.B., Sachs D.H., Cosimi A.B. CD154 blockade for induction of mixed chimerism and prolonged renal allograft survival in nonhuman primates. Am J Transplant. 2004; 4 (9): 1391-8. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1600-6143.2004.00523.x
51. Kim S.C., Wakwe W., Higginbotham L.B., Mathews D.V., Breeden C.P., Stephenson A.C., Jenkins J., Strobert E., Price K., Price L., Kuhn R., Wang H., Yamniuk A., Suchard S., Farris A.B. 3rd, Pearson T.C., Larsen C.P., Ford M.L., Suri A., Nadler S., Adams A.B. Fc-Silent Anti-CD154 domain antibody effectively prevents nonhuman primate renal allograft rejection. Am J Transplant. 2017; 17 (5): 1182-92. DOI: https:// doi.org/10.1111/ajt.14197
52. Schneeberger S., Ninkovic M., Piza-Katzer H., Gabl M., Hussl H., Rieger M., Loescher W., Zelger B., Brandacher G., Ninkovic M., Bo-natti H., Boesmueller C., Mark W., Margreiter R. Status 5 years after bilateral hand transplantation. Am J Transplant. 2006; 6 (4): 834-41. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2006.01266.x
53. Klintmalm G.B., Feng S., Lake J.R., Vargas H.E., Wekerle T., Agnes S., Brown K.A., Nashan B., Rostaing L., Meadows-Shropshire S.,
Agarwal M., Harler M.B., Garcia-Valdecasas J.C. Belatacept-based immunosuppression in de novo liver transplant recipients: 1-year experience from a phase II randomized study. Am J Transplant. 2014; 14 (8): 1817-27. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.12810
54. Cendales L., Bray R., Gebel H., Brewster L., Elbein R., Farthing D., Song M., Parker D., Stillman A., Pearson T., Kirk A.D. Tacrolimus to belatacept conversion following hand transplantation: a case report. Am J Transplant. 2015; 15 (8): 2250-5. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.13217
55. Grahammer J., Weissenbacher A., Zelger B.G., Zelger B., Boesmueller C., Ninkovic M., Mühlbacher A., Peschel I., Branda-cher G., Öfner D., Schneeberger S. Benefits and limitations of belatacept in 4 hand-transplanted patients. Am J Transplant. 2017; 17 (12): 3228-35. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.14440
56. Kirk A.D., Guasch A., Xu H., Cheeseman J., Mead S.I., Ghali A., Mehta A.K., Wu D., Gebel H., Bray R., Horan J., Kean L.S., Larsen C.P., Pearson T.C. Renal transplantation using belatacept without maintenance steroids or calcineurin inhibitors. Am J Transplant. 2014; 14 (5): 1142-51. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.12712
57. Rostaing L., Vincenti F., Grinyö J., Rice K.M., Bresnahan B., Steinberg S., Gang S., Gaite L.E., Moal M.C., Mondragön-Ramirez G.A., Kothari J., Pupim L., Larsen C.P. Long-term belatacept exposure maintains efficacy and safety at 5 years: results from the long-term extension of the BENEFIT study. Am J Transplant. 2013; 13 (11): 2875-83. DOI: https:// doi.org/10.1111/ajt.12460
58. Mary C., Coulon F., Poirier N., Dilek N., Martinet B., Blan-cho G., Vanhove B. Antagonist properties of monoclonal antibodies targeting
Сведения об авторах
Гринько Екатерина Константиновна - мл. науч. сотр. ЦПЛ иммунологии ФПИ и лаб. дифференцировки лимфоцитов ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: virys.s@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-2771-4535
Донецкова Альмира Дмитриевна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. ЦПЛ иммунологии ФПИ; вед. науч. сотр. лаб. дифференцировки лимфоцитов ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России; проф. каф. иммунологии МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; проф. каф. иммунологии Мединститута ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы Минобрнауки России, Москва, Российская Федерация E-mail: arimla@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2465-2444
Варлачев Александр Валерьевич - д-р биол. наук, руководитель проектной группы ЦПЛ иммунологии ФПИ, Москва, Российская Федерация E-mail: warlachew@gmail.com
Митин Александр Николаевич - канд. мед. наук, зав. ЦПЛ иммунологии ФПИ; зав. лаб. дифференцировки лимфоцитов ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: mitin@inbox.ru https://orcid.org/0000-0003-1333-0757
human CD28: role of valency and the heavy-chain constant domain. MAbs. 2013; 5 (1): 47-55. DOI: https://doi.org/10.4161/mabs.22697
59. Suntharalingam G., Perry M.R., Ward S., Brett S.J., Castello-Cortes A., Brunner M.D., Panoskaltsis N. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N Engl J Med. 2006; 355 (10): 1018-28. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa063842
60. Lühder F., Huang Y., Dennehy K.M., Guntermann C., Müller I., Winkler E., Kerkau T., Ikemizu S., Davis S.J., Hanke T., Hünig T. Topological requirements and signaling properties of T cell-activating, anti-CD28 antibody superagonists. J Exp Med. 2003; 197 (8): 955-66. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20021024
61. Vanhove B., Poirier N., Soulillou J.P., Blancho G. Selective Costimulation Blockade with antagonist anti-cd28 therapeutics in transplantation. Transplantation. 2019; 103 (9): 1783-89. DOI: https://doi. org/10.1097/TP.0000000000002740
62. Shi R., Honczarenko M., Zhang S., Fleener C., Mora J., Lee S.K., Wang R., Liu X., Shevell D.E., Yang Z., Wang H., Murthy B. Phar-macokinetic, pharmacodynamic, and safety profile of a novel anti-CD28 domain antibody antagonist in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2017; 57 (2): 161-2. DOI: https://doi.org/10.1002/jcph.791
63. Poirier N., Blancho G., Hiance M., Mary C., Van Assche T., Lempoels J., Ramael S., Wang W., Thepenier V., Braudeau C., Sala-bert N., Josien R., Anderson I., Gourley I., Soulillou J.P., Coquoz D., Vanhove B. First-in-human study in healthy subjects with FR104, a pegylated monoclonal antibody fragment antagonist of CD28. J Immunol. 2016; 197 (12): 4593-02. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1601538
Authors' information
Ekaterina K. Grinko - Junior Researcher of Immunology Lab. of ARF and Lymphocyte Differentiation Lab. of NRC Institute of Immunology FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation
E-mail: virys.s@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-2771-4535
Almira D. Donetskova - MD, PhD, Leader Researcher of Immunology Lab. of ARF; Leader Researcher of Lymphocyte Differentiation Lab., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia; Prof. of Immunology Chair of MBF, N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia; Prof. of Immunology Chair of the Medical Institute of RUDN named after P. Lumumba of the MSHE of Russia, Moscow, Russian Federation
E-mail: arimla@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2465-2444
Alexander V. Varlachev - MD, PhD, Project Team Leader of Immunology Lab. of ARF, Moscow, Russian Federation E-mail: warlachew@gmail.com
Alexander N. Mitin - PhD, Head of Immunology Lab. of ARF, Head of Lymphocytes Differentiation Lab., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation
E-mail: mitin@inbox.ru https://orcid.org/0000-0003-1333-0757
