CC BY
47
© А.В.Ватазин, А.В.Кильдюшевский, В.А.Федулкина, А.П.Фаенко, 2016 УДК 616.61 - 089.843.168.6 : 612. 017
А.В. Ватазин, А.В. Кильдюшевский, В.А. Федулкина, А.П. Фаенко
МЕХАНИЗМЫ ОТТОРЖЕНИЯ ПОЧЕЧНОГО АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА И ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
A.V. Vatazin, A.V. Kildjushevskiy, V.A. Fedulkina, A.P.Faenko
RENAL ALLOGRAFT REJECTION MECHANISMS AND IMMUNOTOLERANCE
Moscow regional research and clinical institute n.a. M.FVladimirsky
РЕФЕРАТ
В статье отражены основные причины и механизмы развития отторжения почечного аллотрансплантата, описаны современные представления о формировании иммунологической толерантности.
Ключевые слова: причины и механизмы отторжения трансплантата, иммунологическая толерантность, трансплантация почки.
ABSTRACT
The review summarizes basic causes and mechanisms of renal allograft rejection, describes the modern concept of immune tolerance formation.
Key words: causes and mechanisms of allograft rejection, immune tolerance, kidney transplantation.
ВВЕДЕНИЕ
Одной из главных и постоянных проблем при аллотрансплантации трупной почки (АТТП) по-прежнему остается риск отторжения почечного аллотрансплантата (ПАТ) [1]. Приблизительно 5-10% реципиентов в течение 1 года после пересадки почки возвращаются к программам гемодиализа в связи с дисфункцией трансплантата [2], а с удлинением времени после трансплантации таких пациентов становится все больше [3]. Поэтому представляется крайне важным обеспечить сохранность и максимальную эффективность функционирования ПАТ.
На современном этапе развития трансплантологии иммуно супрессия является безальтернативным методом предупреждения и лечения реакции отторжения. Совершенствование схем и протоколов иммуносупрессии помогло снизить риск развития данного осложнения [4, 5]. Однако это полностью не решило проблему отторжения, а токсичность и побочные эффекты, связанные с приемом иммуносупрессантов, вынуждают производить поиск новых препаратов и методов
Ватазин А.В. 129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 6. Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского. Тел.: 8-495-684-54-53, E-mail: vatazin@yandex.ru
лечения, основанных на глубоком изучении иммунологических механизмов отторжения ПАТ и формирования толерантности к пересаженному органу.
Отторжение почечного аллотрансплантата
Отторжение трансплантированных тканей происходит в результате того, что иммунная система реципиента распознает чужеродные тканевые антигены гистосовместимости на клетках трансплантата и реагирует на них. Во многом благодаря исследованиям приживления и отторжения пересаженных тканей в животных моделях были открыты молекулы главного комплекса ги-стосовместимости (ГКГ или МНС), кодирование которого располагается в гене на коротком плече 6-й хромосомы [6]. Продукты генов - антигены или молекулы МНС обладают крайне выраженным полиморфизмом [7]. Обнаружено, что при сингенных пересадках, например, при пересадках тканей между однояйцевыми близнецами, которые имеют одинаковые молекулы МНС, как правило, отторжения не происходит. В то время как при аллогенных трансплантациях, когда донор и реципиент различаются по антигенам МНС, отсутствие приема иммуносупрессии приведет к неминуемому отторжению [8].
Существуют три типа молекул MHC: класса I, II и III. У людей гены MHC называются генами лейкоцитарных антигенов человека (human leukocyte antigen - HLA). В их состав входят следующие гены (рис. 1):
• класс I - HLA-A, HLA-B и HLA-C;
• класс II - HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR;
• класс III - C4a, C2, C4b, Bf.
Молекулы MHC I класса располагаются практически на всех ядросодержащих клетках и пре-зентируют пептид, состоящий из 9-11 аминокислот. Молекулы MHC II класса обнаруживаются только на специализированных антигенпрезен-тирующих клетках (АПК), к которым относятся дендритные клетки, В-лимфоциты и макрофаги, они связывают пептиды длиной 13-30 аминокислот [9]. К тому же экспрессия антигенов MHC значительно увеличивается под действием цито-кинов - интерферона-у (ИФНу) и фактора некроза опухолей (ФНОа), что безусловно играет важную роль в развитии иммунологической реакции [10].
К продуктам генов MHC III класса относят некоторые компоненты системы комплемента, ФНО-а, белки теплового шока и др. Они не играют существенной роли в реакциях тканевой несовместимости.
Молекулы MHC имеют две существенные особенности, использующиеся в трансплантационной иммунологии [8]. Первая особенность заключается в том, что всякий локус в молекуле MHC
полиморфен. Различий в молекулах НЬА-А1 и НЬА-А2 вполне достаточно для запуска реакции отторжения. Совокупность разных молекул МНС (аллелей), экспрессируемых одной хромосомой, называется гаплотипом. Генотип - сумма двух га-плотипов.
Второй особенностью является кодоминант-ность экспрессии генов. МНС экспрессируются кодоминантно, т.е. у каждого индивидуума в каждом локусе проявляются аллели обеих хромосом. Следовательно, МНС-генотип индивида представлен 12 различными молекулами МНС (по два аллеля каждого из шести локусов) (рис. 2). Поэтому, согласно законам Менделя, трансплантат, пересаженный от родителей, отторгается их потомками и наоборот.
Известно, что именно несовместимость МНС донора и реципиента вызывает иммунный ответ против трансплантата, приводящий в конечном итоге к его разрушению. Также, помимо антигенов МНС, выделяют минорные антигены гистовме-стимости. Они, по-видимому, играют небольшую роль в процессе отторжения, за исключением тех случаев, когда главные комплексы гистосовмести-мости совпадают, но имеются ряд незначительных отличий в минорных антигенах гистосовме-стимости. В этих случаях также может произойти отторжение трансплантата. О минорных антигенах человека известно очень мало, однако существуют сообщения, что несовпадение по данной
6-я хромосома
Рис. 1. Главный комплекс гистосовместимости с локализацией в 6-й хромосоме.
<D. ® .Ф
т @ в' (с) ®
А1 А2 А1 А7 А4 А2 А4 А7
ВЗ 86 БЗ В8 В12 В6 В12 В8
С8 С5 С8 С5 С? С5 С2 С5
OR17 DR6 DR17 DR12 DR11 DR6 DR11 DR12
DQ13 DQ9 DQ13 DQ6 DQ5 DQ9 DQ5 DQ6
DE4 DE6 DE4 DE9 DE8 DE6 DE8 DE9
Рис. 2. Кодоминантное наследование генов системы HLA.
системе антигенов у однояйцовых близнецов приводит к отторжению трансплантата [11].
Основная функция МНС - участие в инициации Т-клеточного иммунного ответа через распознавание Т-клеточным рецептором комплекса МНС-пептид [12]. Трансплантированные органы экспрессируют молекулы МНС донора, в результате чего происходит распознавание аллоанти-генов трансплантата по двум путям (рис. 3) [8]. При снижении экспрессии МНС I класса на ядро-содержащих клетках происходит их узнавание КК-клетками с последующим их цитолизом или апоптозом.
Прямое распознавание происходит через взаимодействие Т-клеток реципиента и аллогенных молекул МНС, экспрессированных на донорских клетках. Такое взаимодействие объясняется молекулярной мимикрией, т.е. аллогенные МНС напоминают собственные молекулы МНС, поэтому пептид, который они презентируют, легко распознается Т-клетками реципиента. При этом в распознавании Т-клеточным рецептором может участвовать не только пептид, погруженный в молекулу МНС, но также и часть донорской молекулы МНС [13].
В непрямом или косвенном пути Т-клетки реципиента распознают чужеродный антиген через собственные АПК, которые презентируют подвергшиеся катаболизму молекулы МНС донора. В целом косвенный путь похож на нормальный процесс представления бактериального антигена [14].
Полагают, что прямой путь может быть ответствен за развитие острого отторжения, в то время
как косвенный путь играет доминирующую роль в процессе хронического отторжения [15].
В реакции клеточного отторжения основное участие принимают два типа клеток CD8 и CD4 Т-клетки. CD4-клетки, так называемые Т-хелперные клетки, считаются наиболее важными в инициации и регуляции отторжения трансплантата. Независимо от пути распознавания молекулы MHC активированные Т-хелперные клетки делятся и выделяют различные цитокины, которые служат как факторами роста, так и факторами активации CD8 цитотоксических Т-клеток, В-клеток и макрофагов, которые вызывают разрушение трансплантата [16]. CD8 Т-цитотоксические также способны к секреции цитокинов, однако этой секреции без влияния Т-хелперных клеток недостаточно для запуска отторжения [17]. Основная функция CD8-клеток - прямой лизис клеток донора. Активированные макрофаги и Т-хелперные клетки сами по себе способны привести к отторжению трансплантата через развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа. В-клетки ответственны за выработку антител, которые, связываясь со своим специфическим антигеном, принимают участие в развитие гуморального отторжения [18].
В инициации иммунологической реакции, помимо взаимодействия Т-клеточного рецептора с молекулой MHC и ее пептидом, принимают участие большой ряд молекул коактивации (рис. 4.) [19]. Полная активация Т-клеток возможна только при взаимодействии и работе двух отдельных, но синергетических сигналов. Первый сигнал заключается в том, что поставляемые через Т-клеточный рецептор антигены представляют себя и несут ответственность за специфичность иммунного ответа. Второй, или костимулятор-ный, сигнал - антигеннеспецифический, однако от него зависит характер направленности иммунного ответа. Многие Т-клеточные молекулы могут служить в качестве рецепторов для кости-муляторных сигналов. Вместе с тем, наибольшее значение имеют молекулы CD28/CTLA-4/B7 [20]. CD28 имеет два известных лиганда B7-1 (CD80) и В7-2 (CD86), оба из которых экспрессирова-ны, прежде всего, на активированных АПК [19]. Помимо этого, Т-клетки также презентируют CTLA-4 (цитотоксический Т - лимфоцитарный антиген), молекулу, структурно схожую с CD28, которая способна связывать B7-1 и В7-2. Однако в отличие от CD28 CTLA-4 передает тормозящий сигнал, который вызывает прекращение иммунного ответа [21].
Рис. 3. Пути распознавание аллоантигена и механизмы отторжения.
Покоящиеся Т-клетки постоянно экспресси-руют CD28, хотя и в значительно меньшем количестве без предварительной стимуляции, в то же время покоящиеся АПК не презентируют молекулы В7 [22]. В течение шести часов после активации АПК экспрессируют молекулы В7-2, а через 48-72 ч - молекулу В7-1. Молекулы В7-1 и В7-2 могут связаться как с CD28, обеспечивая активацию иммунного ответа, так и с СТЬА-4, вызывая тормозной сигнал. СТЬА-4, обладая большей авидностью к коактивационным молекулам, связывает молекулы В7 с большим сродством, чем CD28, поэтому при снижении экспрессии молекулы CD28 тормозное взаимодействие СТЪА-4/В7 в конечном итоге преобладает, что ведет к прекращению иммунного ответа [19-22].
Помимо основного пути передачи второго ко-стимуляционного сигнала CD28/B7, существуют и вспомогательные пути, которые реализуются через парное взаимодействие дополнительных молекул на мембранах Т-хелперных лимфоцитов и АПК. При активации костимуляционного пути CD40-CD40L повышается экспрессия молекул В7 на АПК и усиливается выделение провоспали-тельных цитокинов, которые активируют Т-клетки [23]. Если в качестве АПК выступает В-клетка, то, помимо передачи дополнительного кости-муляционного сигнала на Т-хелпер, активация CD40-CD40L-пути влияет и на сам В-лимфоцит.
В результате такого взаимодействия происходит интенсивный обмен информацией между клетками с последующей стимуляцией АПК, т.е. самого В-лимфоцита [23, 24].
Еще одним путем костимуляции Т- и В-клеток является взаимодействие молекул ICOS (Inducible T-cell COStimulator, CD278) с его лигандом ICOSL. ICOS является гомологом CD28, но экспрессиру-ется только на активированных Т-клетках, в большей мере на T-хелперных клетках 2-го типа. Лигандом для ICOS является молекула B7h (CD275), структурно схожая с В7, однако, не способная взаимодействовать с CD28 и CTLA-4. Стимуляция
Рис. 4. Пути коактивации Т-клеток.
Т-клеток по пути ICOS-B7h стимулирует пролиферацию клеток и выделение цитокинов. Поскольку ICOS экспрессируется также и В-клетками, активация этого пути передачи сигнала может сопровождаться продукцией антител [25].
Взаимодействие молекул 0X40 (CD134) и 0X40L (CD252) является важным костимуляци-онным сигналом для Т-клеток, сравнимым по значимости с CD28-B7, и имеет ключевое значение для формирования CD4 аллореактивных клеток памяти. Активация 0X40-0X40L-пути, подобно пути CD40-CD40L, приводит к двунаправленной стимуляции клеток: активации и стимуляции пролиферации Т-клеток и повышению продукции провоспалительных цитокинов АПК [24].
Сигнальные пути 0X40-0X40L, CD40-CD40L играют важную роль в CD28-B7-независимой активации Т-клеток. При блокаде этих путей значительно уменьшается степень повреждения алло-трансплантата [26].
При отсутствии костимуляторных сигналов Т-клетки, сталкиваясь с антигеном, подвергаются неудачной активации. Они не вырабатывают заметного количества цитокинов и не делятся, а вместо этого перестают отвечать на запросы соответствующей стимуляции на срок до нескольких недель, т.е. возникает анергия [27], или подвергаются запрограммированной клеточной смерти -апоптозу [19, 23].
Помимо молекулы CTLA-4, тормозящим пролиферацию и активацию Т-клеток обладает белок PD-1 (CD279), имеющий два лиганда - PD-L1 (B7-H1, CD274) и PD-L1 (B7-DC, CD273). Активация данного сигнального пути ингибирует пролиферацию и продукцию цитокинов антиген-специфичных CD4- и CD8-клеток. Выраженность ингибирующего действия этих молекул зависит от наличия других костимуляционных сигналов, в частности CD28-B7. Блокирование этого сигнального пути ускоряет отторжение ПАТ, введение же PD-L1-Ig тормозит реакцию отторжения [28].
Процессы передачи сигналов молекулярных взаимодействий между АПК и Т-клетками весьма многогранны, в зависимости от их результата происходят дальнейшая активация и дифференци-ровка или анергия и апоптоз Т- и В-лимфоцитов, а также других клеток, участвующих в развитии реакции отторжения ПАТ [19, 23, 24].
Некоторые современные иммуносупрессив-ные препараты направлены на блокирование одного из костимуляционных путей, к примеру, введение CTLA-4Ig (Белатасепт) нарушает взаимодействие между молекулами B7-CTLA-4, тем
самым предотвращая отторжение [29]. Другие препараты воздействуют на внутриклеточные процессы активации Т-клеток. Ингибиторы каль-цинейрина (такролимус, циклоспорин) прерывают дефосфорилирование №АТ (ядерного фактора активированных Т-клеток), благодаря чему №АТ не перемещается из цитоплазмы в ядро и не происходит синтез провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-2 [30].
Применяемые в настоящее время иммуноде-прессанты обладают исключительно мощным, блокирующим отторжение действием, однако не один из них не является антигенспецифическим [31]. Именно поэтому при тотальной иммунсу-прессии снижается устойчивость к инфекциям.
Иммунологическая толерантность
Иммунологическая толерантность - состояние ареактивности в отношение того или иного антигена, которое возникает в результате предшествующего контакта с этим антигеном [32]. Активно функционирующие механизмы толерантности жизненно необходимы в процессе развития организма, так как они предотвращают развитие иммунных реакций против собственных антигенов и многих других безвредных антигенов, попадающих в организм с воздухом, пищей и т.д. Достичь поставленной цели помогают механизмы центральной и периферической толерантности (рис. 5) [31-33].
В тимусе происходит формирование Т-клеток из клеток-предшественников с еще неперестроенными генами Т-клеточных рецепторов. В процессе развития лимфоцитов в тимусе эти гены подвергаются перестройке, после чего Т-клетки начинают экспрессировать Т-клеточный рецептор (ТкР), способный распознавать пептиды в связывающей их полости молекул МНС на АПК. На этапе созревания лимфоцитов в тимусе образуются большое количество Т-клеток с дефектным ТкР, обладающим аутореактивными свойствами. Такие клетки подвергаются отрицательной селекции и, в конечном счете, погибают в результате запуска различных механизмов апоптоза [34, 35].
Процесс отрицательной селекции в тимусе несовершенен, поэтому часть аутореактивных Т-клеток все же попадают в пул периферических лимфоцитов. Предотвращение развития аутоиммунных реакций поддерживается механизмами периферической, или посттимической, толерантности. Активно функционирующими механизмами формирования периферической толерантности Т-клеток являются клональная делеция, анергия и супрессия [36].
Рис. 5. Механизмы толерантности.
Клетки могут стать неотвечающими, получив опосредованный ТкР-сигнал. Подавление их функции может происходить в результате снижении экспрессии ТкР и корецепторных молекул [24]. Аннергия Т-лимфоцитов легко демонстрируется в опытах in vitro и in vivo на некоторых животных моделях [37, 38]. Стимулирование ТкР в отсутствие костимуляционных сигналов приводит к анергии Т-лимфоцитов, однако стоит устранить это отсутствие, например, при стимулировании Т-клеток посредством ИЛ-2 развивается иммунная реакция [39].
Для поддержания толерантности к собственным антигенам и гомеостаза иммунной системы имеет значение клональная делеция Т-клеток вне тимуса, когда после активации антигеном большинство аутореактивных клеток погибают в результате апоптоза. Этот механизм служит для контроля аутоиммунных реакций и поддержания должного пула лимфоидных клеток. Процесс инициации клональной делеции запускается различными путями. Взаимодействие рецептора Fas (CD95) с его лигандом FasL запускает последующую цепь передачи сигналов, которая активирует ИЛ-1в-конвертирующие ферментоподобные про-теазы, вызывающие апоптоз [40]. Молекула FasL может как экспрессироваться на активированных Т-клетках, обуславливая непосредственное межклеточное взаимодействие по принципу «братоубийства», так и находиться в растворимой форме,
запуская аутокринный механизм апоптоза (рис. 6). Рецептор PD-1 имеет два лиганда PD-L1 и PD-L2, при его активации запускается двойной механизм стимулирования апаптоза, с одной стороны, вызывая гибель Т-эффекторных клеток, с другой -ингибирование апоптоза Т-супрессорных клеток [41]. Молекула С^А-4 также играет важную роль как отрицательный регулятор, в результате чего ее
Рис. 6. Роль Fas-системы в гибели Т-клеток.
взаимодействие с молекулой В7 на поверхности АПК может прервать клеточный цикл деления Т-клетки и вызвать ее гибель или анергию [42].
Доказательства существования специфических супрессорных или толерогенных клеток были неоднократно показаны в экспериментальных работах по адаптивному переносу, когда индукции толерантности у интактных животных удавалось добиться, вводя им клетки толерантных животных [43, 44]. Одно из предложенных объяснений для данной формы толерантности предполагает существование двух популяций Т-лимфоцитов, продуцирующих различные цитокины. Известно, что многие воспалительные аутоиммунные реакции индуцируются Т-хелперными клетками 1-го типа (Тх1-клетки), продуцирующими такие про-воспалительные цитокины, как ИЛ-2, ИФН-у и ФНО. Цитокины, продуцируемые Т-хелперными клетками 2-го типа (Тх2-клетки), ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9 и ИЛ-10-поддерживают антителоо-бразование, однако, наряду с этим, подавляют эффекторные функции макрофагов, включая их презентацию антигена Тх1-лимфоцитам и нести-мулированным Т-клеткам. Активно изучаются молекулярный фенотип супрессорных клеток, их поверхностные маркеры и продуцируемые ими растворимые факторы. Регуляторные Т-клетки (Тге§8) - это субпопуляции Т-хелперных клеток (CD3+CD4+), которые экспрессируют большое количество молекул CD25(hi) и фактор транскрипции Foxp3 и играют важную роль в подавлении аутоиммунных реакций [45]. Существуют предположения, что данная популяция клеток может иметь место в формировании трансплантационной толерантности [46].
Индукция толерантности аутореактивных В-клеток к собственным антигенам также может происходить через механизмы их делеции или анергии. Это зависит от аффинности антигенных рецепторов В-клеток и природы соответствующего антигена, в частности от того, является ли он интегральным белком клеточной мембраны или представляет растворимый, циркулирующий, в основном мономерный белок. Особое значение в управлении В-клеточного иммунного ответа играет роль клеток Тх2 типа [47].
Физиологические механизмы толерантности ученые пытались воспроизвести в трансплантации органов и тканей между гомологичными особями одного вида. Некоторого успеха удалось добиться при одновременной пересадке почки и костного мозга у иммунокомпрометированных больных, формируя клеточный химеризм [48, 49].
Существуют различные методы, направленные на изоляцию Тге§8 и их использование в формировании иммунологической толерантности при трансплантации солидных органов [50, 51]. Полагают, что формирование толерантности возможно достичь путем истощения Т-клеточной популяции, подобно формированию устойчивости к хроническому вирусному заражению, однако данное предположение остается спорным [52, 53]. Одним из методов эффективной борьбы с отторжением трансплантата и формированием частичной иммунологической толерантности является экстракорпоральная фотохимотерапия или фотоферез [54, 55].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Расширение знаний о трансплантационной иммунологии способствует углубленному пониманию механизмов развития отторжения почечного аллотрансплантата. В трансплантации иммунологический конфликт обусловлен чужеродностью тканей, его антигенностью, наибольшее значение в котором играет различие в строении молекул МНС донора и реципиента. Для инициации иммунного ответа необходимо взаимодействие Т-клеточного рецептора с антигенным пептидом, погруженным в МНС. Помимо этого, для развития иммунного ответа необходима передача дополнительного сигнала с молекул коактивации, в зависимости от его результата происходят дальнейшая активация и дифференцировка или анергия и апоптоз Т- и В-лимфоцитов, а также других клеток, участвующих в развитии реакции отторжения. Процессы иммунологической толерантности тесно связаны с корецепторным взаимодействием, особое значение в котором приобретают супрес-сорные или толерогенные клетки, относящиеся к клеткам Т-хелперной субпопуляции (CD3+ CD4+), экспрессирующие большое количество молекул CD25(hi) и фактор транскрипции Foxp3.
Формирование иммунологической толерантности, при котором, возможно, будет избирательное отсутствие иммунного ответа к антигенам пересаженного органа, является весьма перспективным направлением в трансплантологии. Такая таргет-ная терапия позволит избежать губительного воздействия тотальной иммуносупрессии и улучшить результаты трансплантации почки и длительность жизни почечного аллотрансплантата.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Столяревич ЕС, Артюхина ЛЮ, Ким ИГ и др. Морфологические особенности позднего отторжения трансплан-
тированной почки и их прогностическое значение. Вестн трансплантологии и искусственных органов. 2014; 16(2): 30-38 [Stoliarevich ES, Artiuhina LIU, Kim IG i dr. Morfologicheskie osobennosti pozdnego ottorzheniia transplantirovannoi' pochki i ikh prognosticheskoe znachenie. Vestn transplantologii i iskusstvenny'kh organov. 2014; 16(2): 30-38]
2. Лубенников АЕ, Трушкин РН, Артюхина ЛЮ. Современные взгляды на проблему удаления почечного трансплантата. Московскхирур журн 2014; 4: 49-56 [Lubennikov AE, Trushkin RN, Artyukhina LY Sovremennye vzglyady na problemu udaleniya pochechnogo transplantata. Moskovskii khirurgicheskii zhurnal. 2014; 4: 49-56]
3. Johnston O, Rose C, Landsberg D et al. Nephrectomy after transplant failure: current practice and outcomes Am J Transplant 2007; 7(8): 1961-1967. doi: 10.1111/j.1600-6143.2007.01884.x
4. Столяр АГ, Будкарь ЛН, Климушева НФ и др. Улучшение результатов трансплантации почки. Вестн трансплантологии и искусственных органов 2014; 4: 55-61 [Stoliar AG, Budkar' LN, Climusheva NF i dr. Uluchshenie rezul'tatov transplantatcii pochki. Vestn transplantologii i iskusstvenny'kh organov 2014; 4: 55-61]
5. O'Leary JG, Samaniego M, Barrio MC et al. The Influence of Immunosuppressive Agents on the Risk of De Novo Donor-Specific HLA Antibody Production in Solid Organ Transplant Recipients. Transplantation. 2016; 100(1): 39-53 [doi: 10.1097/ TP. 0000000000000869]
6. Thorsby E. A short history of HLA. Tissue Antigens 2009; 74(2): 101-116 doi: 10.1111/j.1399-0039.2009.01291.x
7. Дмитриева НГ, Яковчик ОН, Ватазин АВ и др. Система гистосовместимости при трансплантации почки. Альманах клинической медицины 2014; 31: 83-87 [Dmitrieva NG, Iakovchik ON, Watazin AV i dr. Sistema gistosovmestimosti pri transplantatcii pochki. Al'manakh clinicheskoi' meditciny' 2014; 31: 83-87]
8. Данович Габриэль М. Трансплантация почки. ред. ЯГ Мойсюк ГЭОТАР-Медиа, М., 2013; 23-138 [Danovitch Gabriel M Handbook of kidney transplantation. ed. YG Moisyuk GEOTAR-Media, M, 2013; 23-138.]
9. Caron E, Kowalewski DJ, Chiek Koh C et al. Analysis of Major Histocompatibility Complex (MHC) Immunopeptidomes Using Mass Spectrometry. Mol Cell Proteomics 2015; 14(12): 3105-3117. doi: 10.1074/mcp.M115.052431
10. Wei RQ, Schwartz CF, Lin H et al. Anti-TNF antibody modulates cytokine and MHC expression in cardiac allografts. J Surg Res 1999; 81(2): 123-128. doi: 10.1006/jsre.1998.5303
11. Pabon MA, Navarro CE, Martin R et al. Minor histocompatibility antigens as risk factor for poor prognosis in kidney transplantation. Transplant Proc 2011; 43(9): 3319-3323. doi: 10.1016/j. transproceed.2011.09.007
12. Breman E, van Miert PP, van der Steen DM et al. HLA monomers as a tool to monitor indirect allorecognition. Transplantation 2014; 97(11): 1119-1127. doi: 10.1097/TP.0000000000000113
13. Harper SJ, Ali JM, Wlodek E et al. CD8 T-cell recognition of acquired alloantigen promotes acute allograft rejection. Proc Nati Acad Sci U S A 2015; 112(41): 12788-12793. doi: 10.1073/ pnas.1513533112
14. Ali J, Bolton E, Saeb-Parsy K. et al. Targeting indirect pathway CD4 T-cell alloresponses in the prevention of chronic transplant rejection. Lancet 2015; 385(1): 17. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60332-4
15. Lin CM, Gill RG. Direct and indirect allograft recognition: pathways dictating graft rejection mechanisms. Curr Opin Organ Transplant 2016; 21(1): 40-44. doi: 10.1097/ MOT.0000000000000263
16. Taylor AL, Negus SL, Negus M. et al. Pathways of helper CD4 T cell allorecognition in generating alloantibody and CD8 T cell alloimmunity. Transplantation 2007; 83(7): 931-937. doi: 10.1097/01.tp.0000257960.07783.e3
17. Weist BJ, Schmueck M, Fuehrer H. et al. The role of CD4(+) T cells in BKV-specific T cell immunity. Med Microbiol Immunol 2014; 203(6): 395-408. doi: 10.1007/s00430-014-0348-z
18. Phillips S, Kapp M, Crowe D. et al. Endothelial activation, lymphangiogenesis, and humoral rejection of kidney transplants. Hum Pathol2016;51:86-95. doi: 10.1016/j.humpath.2015.12.020
19. Esposito P, Grosjean F, Rampino T et al. Costimulatory pathways in kidney transplantation: pathogenetic role, clinical significance and new therapeutic opportunities. Int Rev Immunol 2014; 33(3): 212-233. doi: 10.3109/08830185.2013.829470
20. Vogel I, Kasran A, Cremer J. et al. CD28/CTLA-4/B7 costimulatory pathway blockade affects regulatory T-cell function in autoimmunity. Eur J Immunol 2015; 45(6): 1832-1841. doi: 10.1002/eji.201445190
21. Berg M, Zavazava N. Regulation of CD28 expression on CD8+ T cells by CTLA-4. J Leukoc Biol 2008; 83(4): 853-863. doi: 10.1189/jlb.0107065
22. Linsley PS, Brady W, Urnes M. et al. CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7. J Exp Med 1991; 174: 561-569. doi: 10.1084/jem.174.3.561
23. Ford ML, Larsen CP. Translating costimulation blockade to the clinic: lessons learned from three pathways. Immunol Rev 2009; 229 (1): 294-306. doi: 10.1111/j.1600-065X.2009.00776.x.
24. Pilat N, Sayegh MH, Wekerle T. Costimulatory pathways in transplantation. Semin Immunol. 2011; 23(4): 293-303. doi: 10.1016/j.smim.2011.04.002
25. Harada H, Salama AD, Sho M et al. The role of the ICOS-B7h T cell costimulatory pathway in transplantation immunity. J Clin Invest 2003; 112(2): 234-243. doi: 10.1172/jci200317008
26. Dai H, Peng F, Lin M. et al. Anti-0X40L monoclonal antibody prolongs secondary heart allograft survival based on CD40/CD40L and LFA-1/ICAM-1 blockade. Transpl Immunol 2015; 32(2):84-91. doi: 10.1016/j.trim.2015.01.001
27. Wells AD, Walsh MC, Sankaran D et al. T cell effector function and anergy avoidance are quantitatively linked to cell division. J Immunol 2000; 165(5): 2432-2443. doi: 10.4049/ jimmunol.165.5.2432
28. del Rio ML, Buhler, Gibbons C et al. PD-1/PD-L1, PD-1/ PD-L2, and other co-inhibitory signaling pathways in transplantation. Transpl Int 2008; 21(11): 1015-1028. doi: 10.1111/j.1432-2277.2008.00726.x
29. Masson P, Henderson L, Chapman JR et al. Belatacept for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2014; 11: 1-65. doi: 10.1002/14651858.CD010699.pub2
30. Rancic N., Dragojevic-Simic V., Vavic N et al. Tacrolimus concentration/dose ratio as a therapeutic drug monitoring strategy: the influence of gender and comedication. Vojnosanitetski Pregl 2015; 72(9): 813-822. doi:10.2298/VSP140905005R
31. Sarwal MM. Fingerprints of transplant tolerance suggest opportunities for immunosuppression minimization. Clin Biochem 2016; 49(4-5): 404-410. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2016.01.007
32. Gracon AS, Wilkes DS. Lung transplantation: chronic allograft dysfunction and establishing immune tolerance. Hum Immunol 2014; 75(8): 887-894. doi: 10.1016/j.humimm.2014.06.015
33. LaFlam TN, Seumois G, Miller CN et al. Identification of a novel cis-regulatory element essential for immune tolerance. J Exp Med 2015; 212(12): 1993-2002. doi: 10.1084/jem.20151069
34. Yamano T, Steinert M, Klein L. Thymic B Cells and Central T Cell Tolerance. Front Immunol 2015; 6: 376. doi: 10.3389/ fimmu.2015.00376
35. Laan M, Peterson P. The many faces of aire in central tolerance. Front Immunol 2013; 4: 326. doi: 10.3389/ fimmu.2013.00326
36. Delgoffe GM, Powell JD. Feeding an army: The metabolism of T cells in activation, anergy, and exhaustion. Mol Immunol 2015; 68: 492-496. doi: 10.1016/j.molimm.2015.07.026
37. Asashima H, Tsuboi H, Takahashi H et al. The anergy induction of M3 muscarinic acetylcholine receptor-reactive CD4+ T cells suppresses experimental sialadenitis-like Sjogren's syndrome. Arthritis Rheumatol 2015; 67(8): 2213-2225. doi: 10.1002/art.39163
38. O'Konek JJ, Kato S, Takao S et al. ß-mannosylceramide activates type I natural killer t cells to induce tumor immunity without inducing long-term functional anergy. Clin Cancer Res 2013; 19(16): 4404-4411. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2169
39. Bandyopadhyay S, Montagna C, Macian F. Silencing of the Il2 gene transcription is regulated by epigenetic changes in anergic T cells. Eur J Immunol 2012; 42(9): 2471-2483. doi:
10.1002/eji.201142307
40. Akiyama K, Chen C, Wang D et al. Mesenchymal-stem-cell-induced immunoregulation involves FAS-ligand-/FAS-medi-ated T cell apoptosis. Cell Stem Cell 2012; 10(5): 544-555. doi: 10.1016/j.stem.2012.03.007
41. Fife BT, Pauken KE. The role of the PD-1 pathway in autoimmunity and peripheral tolerance. Ann N YAcadSci 2011; 1217: 45-59. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05919.x
42. Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH. The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity Immunol Rev 2010; 236: 219-242. doi: 10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x
43. McCarthy DP, Bryant J, Galvin JP. Tempering allorecog-nition to induce transplant tolerance with chemically modified apoptotic donor cells. Am J Transplant 2015; 15(6): 1475-1483. doi: 10.1111/ajt.13237
44. Moreau A, Varey E, Beriou G et al. Tolerogenic dendritic cells and negative vaccination in transplantation: from rodents to clinical trials. Front Immunol 2012; 3: 218. doi: 10.3389/ fimmu.2012.00218
45. Hall BM, Tran GT, Robinson CM et al. Induction of antigen specific CD4(+)CD25(+)Foxp3(+)T regulatory cells from naive natural thymic derived T regulatory cells. Int Immunopharmacol 2015; 28(2): 875-886. doi: 10.1016/j.intimp.2015.03.049
46. Vela-Ojeda J, Montiel-Cervantes L, Granados-Lara P et al. Role of CD4+CD25+highFoxp3+CD62L+ regulatory T cells and invariant NKT cells in human allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Stem Cells Dev 2010; 19(3): 333-340. doi: 10.1089/scd.2009.0216
47. Lal G, Kulkarni N, Nakayama Y et al. Bromberg J.S. IL-10 from marginal zone precursor B cells controls the differentiation of Th17, Tfh and Tfr cells in transplantation tolerance. Immunol Lett 2016; 170: 52-63. doi: 10.1016/j.imlet.2016.01.002
48. Kawai T, Cosimi AB, Wee SL et al. Effect of mixed he-matopoietic chimerism on cardiac allograft survival in cynomol-gus monkeys. Transplantation 2002; 73(11): 1757-1764. doi: 10.1097/00007890-200206150-00011
49. Nadazdin O, Abrahamian G, Boskovic S et al. Stem cell mobilization and collection for induction of mixed chimerism and renal allograft tolerance in cynomolgus monkeys. J Surg Res 2011; 168(2): 294-300. doi: 10.1016/j.jss.2010.02.027
50. Peters JH, Hilbrands LB, Koenen HJ et al. Ex vivo generation of human alloantigen-specific regulatory T cells from CD4(pos)CD25(high) T cells for immunotherapy. PLoS One 2008; 3(5): e2233. doi: 10.1371/journal.pone.0002233
51. Safinia N, Vaikunthanathan T, Fraser H et al. Successful expansion of functional and stable regulatory T cells for immu-notherapy in liver transplantation. Oncotarget 2016; 7(7): 75637577. doi: 10.18632/oncotarget.6927
52. Thorp EB, Stehlik C, Ansari MJ. T-cell exhaustion in allograft rejection and tolerance. Curr Opin Organ Transplant 2015; 20(1): 37-42. doi: 10.1097/M0T.0000000000000153
53. Valujskikh A, Li XC. Memory T cells and their exhaustive differentiation in allograft tolerance and rejection. Curr Opin Organ Transplant 2012; 17(1): 15-19. doi: 10.1097/ M0T.0b013e32834ee443
54. Xia CQ, Campbell KA, Clare-Salzler MJ. Extracorporeal photopheresis-induced immune tolerance: a focus on modulation of antigen-presenting cells and induction of regulatory T cells by apoptotic cells. Curr Opin Organ Transplant 2009; 14(4): 338343. doi: 10.1097/M0T.0b013e32832ce943
55. Кильдюшевский АВ, Федулкина ВА, Фомина ОА, Фомин АМ. Применение экстракорпоральной фотохимиотерапии при лимфомах кожи и трансплантации солидных органов. Альманах клин мед 2014; 30: 61-69 [Kil'diushevskii' AV, Fedulkina VA, Fomina OA, Fomin AM. Primenenie e'kstrakorporal'noi' fotohimioterapii pri limfomakh kozhi i transplantatcii solidnykh organov. Al'manakh clin med 2014; 30: 61-69]
Сведения об авторах:
Ватазин Андрей Владимирович, д.м.н., профессор 129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 6. ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского. Руководитель отдела трансплантологии, нефрологии и хирургической ге-мокоррекции. Тел.: 8-495-684-54-53, E-mail: vatazin@yandex. га
Andrey V. Vatzin, Prof. MD, PhD, DMedSci, Head of the department of Transplantation, nephrology and Surgical hemocorrection, Moscow Regional Research Clinical Institute named of MF Vladimirsky. Adress: 129110 Russia, Moscow, Shchepkina st., 61/2, build. 6 Phone 8-495-684-54-53, E-mail: vatazin@yandex.ru
Кильдюшевский Александр Вадимович, д.м.н., профессор 129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 11. ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского. Ведущий научный сотрудник отделения хирургической гемокоррекции и детоксикации. Тел.: (495) 631-72-82, E-mail: kildushev@ yandex.ru
Alexander V. Kildushevskiy, Prof, MD, PhD, DMedSci, Leading researcher of the department of Surgical hemocorrection and detoxification, Moscow Regional Research Clinical Institute named of MF Vladimirsky. Adress: 129110 Russia, Moscow, Shchepkina st., 61/2, build. 11. Phone (495) 631-72-82, E-mail: kildushev@yandex.ru
Федулкина Вероника Андреевна, к.м.н. 129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 6. ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского. Старший научный сотрудник хирургического отделения трансплантологии и диализа. Тел.: 8-495-684-54-53, E-mail: v.fedulkina@mail. ru
Veronica A. Fedulkina MD, PhD, Senior Researcher of the Surgical department of Transplantation and Dialysis, Moscow Regional Research Clinical Institute named of MF Vladimirsky. Adress: 129110 Russia, Moscow, Shchepkina st., 61/2, build. 6. Phone (495) 684-54-53, E-mail: v,fedulkina@mail.ru
Фаенко Александр Павлович
129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 8. ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского. Старший лаборант курса клинической трансфузиологии. Тел: (495) 631-7282 E-mail: alexfaenko@mail.ru
Alexander P. Faenko, Senior Assistant of the Department of Clinical Transfusion, Moscow Regional Research Clinical Institute named of MF Vladimirsky. Adress: 129110 Russia, Moscow, Shchepkina st., 61/2, build. 8. Phone (495) 631-72-82, E-mail: alexfaenko@mail.ru
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 10.05.2016 г. Принята в печать: 12.09.2016 г.
