CC BY
109
49. Hollier J. M., Jrissom H. Human herpes virus in pregnancy: cytomegalovirus, Epshtein-Barr virus and vario-cella zoster virus. Clin. Perinatal., 2005, vol. 23, no. 3, pp. 671-696.
50. Hubalek Z., Halouzka J. West Nile Feber -a reemerging mosquito-borne viral disease in Europe. Emerq. Infect. Dis., 1999, vol. 5, no. 5, pp. 643-650.
51. Ilkal M. A., Mavale Prasa M. S., Jacob P. G., Geevarghese G., Banerjee K. Mental studies on the vector potential of certa species to West Nile virus. Indian. J. med. Reg, vol. 106, no. 2, pp. 225-228.
52. Just-Niibling J. Primary cytomegalovirus infection in an ontpatient setting laboratory markers and clinical aspects. J. Just-Niibling. Infection., 2003, vol. 31, no. 5, pp. 318-323.
53. Jupp P. G., Mcintosh B. M. Quantitative experiments on the vector capability of Culex (Culex) pipiens fati-gans Wiedemann with West Nile and Sindbis virus. J. Med. Entomol., 1970, vol. 7, no. 3, pp. 353-356.
54. Murph J. R., Sonza J. E., Dawson J. D., Benson P. M. Epidemiology of congenital cytomegalovirus infection maternalrish factors and molecular analisis of cytomegalovirus streins. Am. Epidemiol., 1998, vol. 147, no. 10, pp. 940-944.
55. Savage H. M., Ceianu C., Nicolescu G., Karabatsos N., Lanciotti R., Vladimirescu A., Laiv L., Ungureanu A., Romança C., Tsai T. F. Entomologie and avian investigations of an epidemic of West Nile fever in Romania in 1996, with serologic and molecular characterization of a virus isolate from mosquitoes. Am. J. trop. Med. Hyg., 1999, vol. 61, no. 4, pp. 600-611.
56. Sixl W. Serological examinations for antibodies against west Nile virus, Semlikivirus and chikungunyavirus in laboratory mice, parasitized by nidicole fauna from swallow s nests. Georg. Med., 1988, no. 1, pp. 51-55.
57. Sinzger C., Jahu Y. Human cytomegalovirus cell tropism and pathogenesis. Intervirology, 1996, vol. 39, no. 5-6, pp. 302-319.
58. Steele K. E., Linn M. J., Schoepp R. J., Komar N., Geisbert T. W., Manduca R. M., Calle P. P., Raphael B. L., Clippinger T. L., Larsen T., Smith J., Lanciotti R. S., Panella N. A., McNamara T. S. Pathology of fatal West Nile virus infections in native and exotic birds during the 1999 outbreak in New York City. Vet. Pathol., 2000, vol. 37, pp. 208-224.
59. Tber A. A. West Nile fever in horses in Morocco. OIE, 1996, vol. 108, no. 11, pp. 867-869.
60. Tsai T. F., Popovici F., Cemescu C., Campbell G. L., Nedelcu N. I. West Nile encephalitis epidemic in southeastern Romania. Lancet, 1998, vol. 352, no. 9130, pp. 767-771.
61. Vitaszil E., Kamondi A., Csilik A., Bahar B. Asymptomatic cerebellar atrophy after acute enteroviral encephalitis Devol. Med. Child. Neurol., 2005, vol. 47, pp. 486-488.
62. Yoda K., Sada T., Kurata T., Aramaki H. Oropharingotonsillitis associated with nonprimary Epstein-Barr virus infection. Arch Otolaringol Head Neck Surg., 2000, vol. 126, no. 2, pp. 185-193.
УДК 616.127-005.3:616.153.96 14.01.00 - Клиническая медицина
О О.С. Полунина, А.И. Аксенов, 2016
РОЛЬ БЕЛКОВ-МАТРИКСИНОВ И ИХ ИНГИБИТОРОВ В РАЗВИТИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ И РЕМОДЕАИРОВАНИЯ МИОКАРДА
Полунина Ольга Сергеевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней педиатрического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Аксенов Александр Игоревич, аспирант кафедры внутренних болезней педиатрического факультета, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
В экономически развитых странах мира сердечно-сосудистая патология остается основной причиной летальности и ранней инвалидизации населения. Особенно высока медико-социальная значимость хронических форм ишемической болезни сердца, приводящих к развитию прогрессирующих вариантов хронической сердечной недостаточности. Актуальна проблема возникновения сложных нарушений ритма сердца по типу фибрилляции предсердий, появляющихся на фоне сложных патофизиологических процессов ремоделирования миокарда при основной патологии. Ремоделирование миокарда как многогранный патофизиологический процесс изменения структурных и функциональных компонентов внеклеточного матрикса миокарда уже три десятилетия стоит в центре внимания врачей-клиницистов, патоморфологов и клинических фармакологов. Новые данные о патофизиологии повышенного коллагенообразования миокарда с последующим его интерстициальным фиброзировани-ем отводят ведущую роль системе белков-матриксинов или матриксным металлопротеиназам и их тканевым
ингибиторам. Установление закономерностей между изменениями концентрации матриксных металлопротеиназ и конкретной клинической стадией заболевания, а также поиск фармакологических точек приложения для возможного управления этими изменениями являются текущими задачами медико-биологической науки.
Ключевые слова: ремоделирование миокарда, коллагенообразование, фиброз миокарда, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, дилатационная кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, матриксные металлопротеиназы, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ.
SIGNIFICANCE OF THE SYSTEM OF MATRIX PROTEINS AND THEIR INHIBITORS IN GENESIS OF CARDIOVASCULAR PATHOLOGY AND MYOCARDIAL REMODELING
Polunina Ol'ga S., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Aksenov Aleksandr /., Post-graduate student, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-41-43, e-mail: [email protected].
Cardiovascular pathology is the main cause of mortality and early disability in economically developed countries today. Chronic forms of coronary heart disease leading to the development of progressive variants of chronic heart failure have a particular medical and social importance. The problem of complex forms of cardiac rhythm disorders (such as atrial fibrillation) on the background of complex pathological processes of myocardial remodeling with the underlying pathology is urgent today. Myocardial remodeling is a complex pathophysiological process of change of structural and functional components of extracellular myocardial matrix. For three decades it has been in the focus of clinicians, pathologists and clinical pharmacologists. In the new data on the pathophysiology of increased myocardial collagen formation with its subsequent interstitial fibrosis the leading role is given to the system of matrix proteins or matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors. To identify regularities between the changes in the concentration of matrix metalloproteinases and a particular clinical stage of the disease, as well as to search for pharmacological applications for possible management of these changes are current tasks of a biomedical science.
Key words: myocardial remodeling, genesis of collagen, myocardial fibrosis, chronic heart insufficiency, atrial fibrillation, dilated cardiomyopathy, coronary heart disease, matrix metalloproteinases, tissue inhibitors of matrix metalloproteinases.
В течение последнего десятилетия представители Российской ассоциации кардиологов, члены Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и национального общества аритмологов, а также участники экспертной группы ВОЗ и Американо-Европейской ассоциации кардиологов существенно обеспокоены ростом заболеваемости и смертности среди трудоспособного, экономически активного населения от болезней сердечно-сосудистой системы (ССС). Подобная тенденция отмечается во всех экономически развитых странах, особенно остро проблема стоит в России и на территории стран СНГ [3, 17, 18,28, 29, 33].
Мультицентровые эпидемиологические исследования, такие, как ЭПОХА-ХСН, указывают не только на омоложение различных форм ишемической болезни сердца (ИБС), но и на прирост вновь выявленных случаев развившейся хронической сердечной недостаточности (ХСН) в сочетании с нарушениями ритма по типу фибрилляции предсердий (ФП). Медико-социальную значимость таких тенденций сложно переоценить, так как до 50 % всех летальных исходов на догоспитальном этапе от заболеваний ССС ассоциировано именно с остро возникшими нарушениями ритма по типу ФП.
На те или иные клинические формы ИБС приходится 50 % всех случаев летальности в общей структуре смертности от болезней ССС. Учитывая то, что ИБС связывают со сложным мультифакто-риальным взаимодействием целого комплекса патогенетических механизмов, этиологических и социально-экономических факторов, можно утверждать, что ИБС - это «вторая» болезнь (после дислипи-демии), которая как клинико-лабораторный синдром регистрируется у 55 % взрослого трудоспособного населения в возрасте от 20 до 60 лет. Эффективной и систематической коррекции дислипидемий (медикаментозная терапия и диетотерапия) в России подвергаются лишь 12 % пациентов от общего количества вновь выявленных случаев. Этот показатель является одним из самых низких в Европе (Украина - 10 %, Латвия, Литва, Эстония - в среднем по 15,5 %), где распространенность дислипи-демии составляет около 51 %, а эффективной терапией обеспечены примерно 55 % пациентов (от 33 % - в Греции до 78 % - в Швейцарии). Такие показатели в России связывают с высокой стоимостью лабораторной диагностики дислипидемий и медикаментозной терапии, недостаточной квалификацией врачей первичного звена здравоохранения, сложностью организации диспансеризации среди неорганизованного населения и недостаточной осведомленностью населения о факторах риска
развития ИБС [3, 6, 33, 34].
Эпидемиологическое исследование, проведенное в 8 российских регионах, показало, что в результате упущенной возможности первичной профилактики ИБС ее клинические эквиваленты регистрируются у 5-8 % мужчин в возрасте 20-44 лет и у 18-25 % мужчин в возрасте от 45-69 лет. У женщин распространенность ИБС в возрасте 20-44 лет не превышает 6 %, что связывают с антиате-рогенным действием эстрогенов; в возрасте 45-65 лет распространенность ИБС составляет 13-18 %. Лишь после 65 лет показатели распространенности этого заболевания у мужчин и женщин выравниваются и составляют 25 % от популяции [2, 3, 19,28, 29].
Как в клиническом, так и в патоморфологическом аспекте закономерным итогом многолетнего наличия хронической ишемии миокарда является становление синдромокомплекса ХСН. Наряду с неуклонным прогрессированием, необходимостью постоянной дорогостоящей терапии и частой госпитализации в стационар основной негативной чертой в медико-социальном аспекте этого состояния является отсутствие положительного прогноза. Во всех развитых странах экономический ущерб, оцененный как совокупность затрат на лечение и реабилитацию, а также гипотетически утраченной доли ВВП национальной экономики вследствие инвалидизации трудоспособного населения, огромен и превышает таковой при производственном и бытовом травматизме. Как клиническое явление ХСН возникает в результате хронической ИБС, что установлено рядом эпидемиологических исследований, проводимых в США, Европе и России [14,23] (табл. 1).
Таблица 1
Этиологические причины ХСН в ряде клинических исследований_
Клиническое исследование Ишемическая болезнь сердца, % Артериальная гипертензия, % Дилатационная кардиомиопатия, %
CONSENSUS 73 22 15
SOLD 71 42 19
В Европе и США, по данным ряда исследований, распространенность ХСН во взрослой популяции колеблется от 0,5 до 2 % [17, 18, 28, 29, 45, 50, 55], а в Российской Федерации, по результатам эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН (одномоментное госпитальное исследование в 22 регионах РФ), составила в среднем 4,5 %, среди лиц старше 65 лет - 6-10 %, среди пациентов старше 75 лет - 8-13 % [1]. В рамках этого же исследования было осуществлено изучение градации ХСН по функциональным классам (ФК): частота начальной ХСН (I ФК) - 7 % случаев (7,9 млн человек); клинически выраженная ХСН (П-1У ФК) имеет место у 4,5 % населения (5,1 млн человек), терминальная ХСН (Ш-1У ФК) достигает 2,1 % наблюдений (2,4 млн человек), что значительно превышает показатели в европейской популяции (0,52 %) [18]. Трехлетняя выживаемость больных составляет менее 50 % (среди лиц старше 65 лет - около 40 %), пятилетняя - 10-50 % (сопоставима с таковой у пациентов с эпителиальными злокачественными опухолями).
Несомненно, процесс развития выраженного синдрома ХСН на фоне длительно протекающей ИБС в различных ее клинических эквивалентах всегда сопровождается морфологическими и функциональными расстройствами сердца в ответ на многочисленные нейроэндокринные влияния, повреждающие факторы конкретных заболеваний и функциональные перегрузки. Поскольку изменение функции всегда влечет за собой изменение структуры и, наоборот, - ткань миокарда претерпевает изменения на протяжении всего периода течения заболевания. Изменение геометрии, структуры, эластичности миокарда и, наконец, гистоархитектоники является ключевым процессом, стоящим последние 10 лет в центре внимания большинства отечественных и зарубежных исследователей [2, 17, 18, 19,28,29, 33].
Ремоделирование и фиброз миокарда на фоне ИБС и фоновой патологии. Вплоть до 1970-х гг. все процессы, происходящие в миокарде на фоне хронической ишемии, находились в центре внимания только патоморфологов и изучались лишь на секционном материале при помощи начальных моделей электронного микроскопа. В 1953 г. появляется ключевое понятие внеклеточного матрикса миокарда (ВКМ). ВКМ - структурно-функциональное пространство, заключенное между стромаль-ным каркасом сердца (соединительнотканные волокна эндокарда и эпикарда) и непосредственно клетками рабочего миокарда (кардиомиоцитами). ВКМ представляет собой сеть упорядочение лежащих пучков коллагена 1 и 3 типов, свободно лежащих белков энактина и ламинила с проходящими вокруг них капиллярами и единичными клетками лимфогистиоцитарного ряда [5].
А уже в 1957 г. патоморфолог Е.в. РЫ1ро1 подробно описал состояние ВКМ у больных, умерших в результате инфаркта или прогрессирующей недостаточности кровообращения. Исследование
показало избыточное количество коллагена почти во всех образцах. Тогда же было введено понятие «фиброз миокарда» - прогрессирующее избыточное замещение рабочего миокарда и ВКМ коллаге-новыми волокнами с последующим снижением сократимости и растяжимости сердца [5, 53].
Только в конце 1970-х гг. было установлено, что не все явления, происходящие в сердце в ходе заболевания, укладываются в понятие фиброза. Отечественными исследователями была сформулирована гипотеза о том, что в самом центре всех патологических «сердечных событий» находится именно ВКМ, являющийся источником фиброза, а не кардиомиоцит, который, подвергаясь дистрофии и некрозу, замещается коллагеном. Эта гипотеза была полностью подтверждена в 1990-х гг. [24, 47]. Так появилось актуальное и сегодня понятие «ремоделирование миокарда», что означает совокупность всех изменений формы, размеров, геометрии миокарда под действием различных патологический факторов, сопровождающуюся развитием систолической и диастолической дисфункции [4, 5, 11,13].
Термин «ремоделирование миокарда» в современной литературе употребляется в самом общем смысле, тем самым речь идет о совокупности структурных и функциональных изменений в миокарде. Данные инструментальных исследований, особенно показатели эхокардиоскопии (Эхо-КС), позволяют конкретизировать это понятие в зависимости от клинической ситуации. Сегодня наиболее употребима следующая терминология [5, 13]:
• ишемическое ремоделирование миокарда - длительный компенсаторный процесс, под которым понимается гипертрофия рабочего миокарда левого желудочка (ЛЖ), проходящая параллельно с неоваскуляризацией ровно до тех пор, пока не возникнет критическая окклюзия сосудов и не разовьется острый инфаркт;
• постинфарктное ремоделирование - совокупность всех процессов, происходящих в миокарде сразу после ишемической альтерации вплоть до формирования постинфарктного кардиосклероза (ПИКС);
• экспансия миокарда - локальная гипертрофия рабочего миокарда желудочков, сформированная вокруг зоны альтерации и продолжающаяся весь период некробиоза миокарда;
• ПИКС - распространение зоны фиброза миокарда далеко за пределы зоны альтерации, закономерный итог длительной хронической ишемии.
Отечественные исследователи в целом одобряли представленную терминологию, однако добавляли указание на обратимость процесса ремоделирования до определенной степени [5,13].
В процессе развития и становления современной медицины перед клиницистом стоит главная задача - понимание и осознание всех глубинных аспектов патофизиологических и биохимических механизмов на протяжении всех этапов протекания основного заболевания в тесной связи с клинической картиной. При изучении ИБС и процессов становления ХСН поиск биохимических маркеров различных клинических состояний, морфологических стадий начался с конца 1970-х гг., не завершен он и сегодня. Вплоть до 1990-х гг. в центре внимания находился кардиомиоцит и его метаболизм при длительной ишемии. На этом фоне диагностика инфаркта миокарда, токсико-метаболической сердечной недостаточности миокардитов строилась на оценке цитоплазматических ферментов, метаболизма лактата, активных перекисей, цитокинов [1,23].
В последние 20 лет идущие в клетках процессы изучаются в тесной связи с изменениями конфигурации ВКМ. Ключевой процесс ремоделирования миокарда - коллагенообразование, то есть непрерывный ресинтез и деградация волокон коллагена 1—4 типов. Полный контроль и управление механизмами регуляции этого процесса позволит модифицировать течение ИБС, а, следовательно, повлиять на развивающуюся ХСН. Биохимический процесс непосредственного синтеза коллагена (как в норме, так и в патологии) изучен довольно хорошо еще в 1994—1996 гг. Несколькими международными группами ученых картированы гены, регулирующие синтез на посттрансляционном уровне, изучены прямые и обратные связи между концентрациями промежуточных фракций коллагена (пре-коллаген, энанктин, преламинил) и ключевыми ферментами-протеиназами, отвечающими за их деградацию. Целый ряд белков, имеющих различное строение, молекулярную массу, был объединен в семейство матриксных металлопротеиназ [21, 60].
Система матриксных металлопротеииаз их эндогенных тканевых ингибиторов. Матрикс-ные металлопротеиназы (ММП), или матриксины, относятся к семейству цинк-зависимых металло-протеиназ, функция которых связана с обменом белков межклеточного матрикса. В настоящее время хорошо известно, что данные ферменты играют решающую роль при развитии таких физиологических процессов, как морфогенез, резорбция и ремоделирование тканей, миграция, адгезия, диффе-ренцировка и пролиферация клеток. Кроме того, им отведена подобная роль и в прогрессировании
очень многих патологических состояний, протекающих в тканях, где ключевую роль в гистоархитек-тонике играют элементы внеклеточного матрикса (ревматоидный артрит, гломерулонефрит, бронхо-альвеолярный фиброз, фиброэластоз миокарда при ИБС и ХСН, пародонтиты, изъязвление роговой оболочки глаз и др.) [20,21, 22, 27].
ММП синтезируются и секретируются целым рядом клеток: фибробластами, эпителиальными клетками, фагоцитами, лимфоцитами и онкогенно-трансформированными клетками. На сегодняшний день описано 18 различных по структуре и функциям представителей этой группы протеиназ. Согласно их субстратной специфичности все протеиназы разделены на группы [25] (табл. 2).
Таблица 2
Представители матриксных металл опротеиназ_
Ферменты ММП Молекулярная масса (Да) Субстраты
Профермент Активная форма
I. Коллагеназы (коллагеназы I типа)
Интерстициальная ММП-1 52 ООО; 41 000; Коллагены I—III, VII, X, желатины,
коллагеназа (КФ 3.4.24.7) 56 ООО 45 000 энтактин, аггрикан, казеин, а2-макроглобулин
Коллагеназа нейтрофи-лов (КФ 3.4.24.34) ММП-8 75 ООО 65 000 Коллагены I—III, аггрикан, связывающий белок
Коллагеназа 3 ММП-13 65 ООО 55 000 Коллагены I—III, желатины, аггрикан
Коллагеназа 4 ММП-18 Нет данных Нет данных Коллаген I
П. Желатиназы коллагеназы IV типа)
Желатиназа А ММП-2 72 000 67 000 Желатины, коллагены I, IV, V, VII, XI,
(КФ 3.4.24.24) ламинин, фибронектин, аггрикан, эластин
Желатиназа В ММП-9 92 000 84 000 Желатины, коллагены III—V, XIV,
(КФ 3.4.24.35) аггрикан, эластин
Ш. Стромелизины
Стромелизин 1 (КФ 3.4.24.17) ММП-3 57 000; 59 000 54 000; 28 000 Протеогликаны, ламинин, желатины, фибронектин, про-ММП-1, -7, -8, -9, коллагены III—V, IX, X
Стромелизин 2 (КФ 3.4.24.22) ММП-10 57 000 45 000; 28 000 Протеогликаны, желатин, коллагены III—V, IX, ламинин, фибронектин, аггрикан
IV. Группа неклассифицированных ММП
Матрилизин ММП-7 28 000 19 000 Протеогликаны, фибронектин,
(КФ 3.4.24.23) ламинин, желатины, энтактин, коллаген V, эластин
Стромелизин 3 ММП-11 55 000 45 000; 28 000 Фибронектин, ламинин, желатин, коллаген IV, аггрикан, al-протенпазный ингибитор, а2-макроглобулин
Металлоэластаза ММП-12 53 000 45 000; 22 000 Эластин
МТ-ММП-1 ММП-14 66 000 Нет данных Коллагены I—III, витронектин, фибронектин, про-ММП-2, про-ММП-13
МТ-ММП-2 ММП-15 Нет данных Нет данных Активирует про-ММП-2
МТ-ММП-3 ММП-16 Нет данных Нет данных Нет данных
МТ-ММП-4 ММП-17 Нет данных Нет данных Нет данных
Все члены семейства обладают общими характерными чертами:
1) содержат цинк в активном центре и относятся к кальций-зависимым протеиназам, ингиби-руются хелатными агентами;
2) каталитический домен содержит три остатка гистидина, которые связывают атом цинка в активном центре;
3) обладают сходной доменной структурой;
4) гидролизуют один или несколько компонентов матрикса и базальных мембран;
5) секретируются в виде проферментов (то есть изначально неактивных форм); пропептидный домен содержит консервативную последовательность, отвечающую за активацию профермента-ММП;
6) проферменты ММП активируются рядом биологически активных протеиназ и тиолмодифи-цирующими химическими агентами;
7) ингибируются специфическими тканевыми ингибиторами;
8) последовательности кодирующей ДНК всех ММП имеют высокую степень гомологии с кодирующей ДНК коллагеназы;
9) промоторные участки генов содержат несколько сходных регуляторных последовательностей [25, 30, 31, 36, 38, 39].
В период с 1994 г. по настоящее время проведен рентгеноструктурный анализ молекул всех представителей семейства, определена первичная структура аминокислот в полипептидных доменах, картированы гены ДНК, отвечающие за синтез ММП, in vitro определена субстратная специфичность. Наиболее изученными являются ММП1, ММПЗ, ММП9 [10, 35, 37, 43,46, 51, 57].
Регуляция активности ММП. Активность ферментов в тканях зависит от степени экспрессии их генов и наличия активаторов и ингибиторов ферментов в окружающей среде. ММП в обычных условиях содержатся в тканях в незначительных количествах, синтезируются только в изначально неактивной проферментной форме. Эти протеиназы относятся к «индуцируемым» ферментам, синтез которых на уровне транскрипции контролируется рядом факторов: цитокинами, факторами роста, химическими соединениями (форболовый эфир, липополисахариды, колхицин, цитохалазины и др.), агентами, действующими на поверхность клетки (конканавалин А, фрагменты фибронектина, RGD-пептиды и др.), веществами, тормозящими уровень синтеза (глюкокортикоиды, эстроген, прогестерон и др.). Действие всех этих субстанций зависит от типа клеток и степени митотической активности.
На посттрансляционном уровне в физиологических условиях известны два основных пути регуляции активности ферментов:
1) активация зимогенов (проферментов) химическими или эндогенными агентами;
2) взаимодействие с эндогенными ингибиторами.
Про-ММП активируются рядом протеолитических ферментов, которые сами, в свою очередь, являются эндогенными протеиназами и секретируются в различных концентрациях в межклеточный матрикс. В большинстве случаев активация проферментов происходит ступенчато. Установлено, что для про-ММП-1 наиболее мощными эндогенными активирующими протеиназами являются трипсин, плазмин и плазменный калликреин [4,25, 59].
Эндогенные ингибиторы ММП. Активность ММП в физиологических условиях регулируется специфическими тканевыми ингибиторами ММП (ТИМП). В настоящее время хорошо изучены три ТИМП из различных тканей человека: ТИМП-1, ТИМП-2, ТИМП-3 [56]. ТИМП связываются с про-ММП и активными ММП стехиометрически, ингибируя таким образом, как автокаталитическую активацию латентных форм ММП, так и активные ферменты. ТИМП различаются по их специфическому действию на ММП. Установлено, что ТИМП-1 (белок, состоящий из 184 аминокислотных остатков, молекулярная масса 29 ООО Да), обладает различной степенью аффинитета к ММП от максимального к ММП-9 желатиназе-В в порядке убывания к ММП-5 желатиназе-А, к ММП-3 и самому минимальному к ММП-1 интерстициальной коллагеназе. В тканях ММП могут ингибироваться также а2-макроглобулином, который способен нековалентно связываться с этими ферментами. До 95 % ин-гибированной коллагеназы в плазме крови находится в комплексе с а2-макроглобулином. Предполагается, что а2-макроглобулин выступает основным регулятором коллагенолиза в физиологических жидкостях [52].
Патофизиологическая основа роли системы ММП и их ингибиторов в процессах ремоде-лирования миокарда. В 2004 г. ревматологом G. Cunnane и коллегами были изучены образцы пунк-тата синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом при агрессивном альтеративном течении и, наоборот, - при пролиферативном, подостром течении. Оказалось, что при остром повреждении синовиальной оболочки хряща имеется повышенная деструкция коллагена, соответственно, и избыток протеиназ ММП1, ММПЗ, а также дефицит их ингибиторов. При выраженных склеротических изменениях и деформациях в суставах выявлено значительное снижение экспрессии ММП1, ММПЗ, повышенная активность их селективных ингибиторов. Многочисленные исследования, изучающие различную патологию (ИБС, хронический гепатит, идиопатический фиброзирующий альвео-лит, паранеопластические процессы, аутоиммунные поражения кишечника и роговицы глаза и ЦНС), где имеет место нарушение процессов синтеза и деградации коллагена, демонстрировали аналогичную корреляцию между уровнем активности ММП и их ингибиторов [27, 30, 40].
В последующие годы появилась наиболее универсальная гипотеза о роли системы ММП и ингибиторов в патогенезе процессов деградации продуктов неклеточного матрикса. При значительном искажении нормальных метаболических процессов в клетке (как это было показано на клонах различных опухолей) существенно меняется баланс секреции проферментов ММП и эндогенных
ингибиторов в сторону первых, что приводит к неограниченной активации протеиназ в патологическом очаге и последующей деградации структур внеклеточного матрикса [27].
Основная функция ММП - расщеплять ключевые гистологические составляющие внеклеточного матрикса миокарда: коллагены I и III типов, эластин, ламинил, которые являются соединительно-тканным каркасом миокарда, во многом определяют волюметрические пределы растяжимости и сократимости миокарда. Тканевые ингибиторы ММП (как селективные, так и неселективные) дезактивируют ферменты, предотвращая распад компонентов внеклеточного матрикса миокарда (ВКМ) [27, 30].
Процесс распада и новообразования компонентов ВКМ - физиологический, например, суммарная каталитическая активность всех про-ММП и их активаторов равна суммарной активности их тканевых ингибиторов. Другое дело - патофизиологические процессы, в том числе различные стадии инфаркта, гипертрофия или дилатация миокарда. В самом простом и общем виде превышение активности ММП на фоне снижения активности ТИМП позволяет говорить о деструктивном ремоделировании ВКМ, и, наоборот, - значительное увеличение активности ТИМП указывает на процессы интенсивного адаптивного коллагенообразования и фиброза миокарда [12,21].
Механизмы регуляции экспрессии ТИМП и ММП и пути их нарушения чрезвычайно сложны, но исследователями установлены прямые и обратные связи между экспрессией матрик-синов и многими цитокинами, провоспалительными медиаторами и регуляторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Самые значимые из них следующие.
1. Как зарубежными, так и отечественными учеными получены достоверные клинические данные, воспроизведенные на экспериментальных моделях, свидетельствующие о генетически обусловленной высокой экспрессии макрофагами и клетками адвентиции аорты и коронарных сосудов инсулиноподобного фактора роста IGF-1, фактора некроза опухоли TNF-a, трансформирующего факторов роста TGF-ßl, эндотелина-1, интерлейкина-6. Данные цитокины, высвобождаясь в большом количестве, связывались с рецепторами фибробластов и активировали синтез ММП и их ингибиторов. Такой механизм ремоделирования и фиброза миокарда описан у больных с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) и дилатационной кардио-миопатией (ДКМП), вторичной ишемической гипертрофией миокарда и кардиодилатацией, изолированной артериальной гипертензией (АГ) и гипертрофией миокарда ЛЖ [15, 54, 58].
2. Вещества-регуляторы РААС также в полной мере ответственны за координацию деятельности системы матриксинов. Оказалось, что фибробласты и тучные клетки имеют рецепторы к альдостерону, индуцирующие патологическую экспрессию коллагеназ и желатиназ, которая приводит к деградации ВКМ. Химаза эндотелиоцитов служит альтернативным источником секреции ангиотензина-П, который является мощным активатором фиброза миокарда опять же через фибробласты и систему ММП и их ингибиторов. Патологические сдвиги в системе РААС всегда обнаруживаются у пациентов с заболеваниями ССС вторичного ишемического генеза (вторичная ГКМП или ДКМП, АГ на фоне ИБС).
Таким образом, тесные патофизиологические связи системы ММП и их ингибиторов с различными веществами (регуляторами и цитокинами) указывают на их конечную роль в коллаге-нообразовании или деградации компонентов ВКМ миокарда, что позволяет использовать их конкретных представителей как биохимические маркеры.
Диагностическая ценность отдельных представителей семейства ММП и их ингибиторов при сердечно-сосудистой патологии. В настоящее время хорошо изучены ММП-1 (кол-лагеназа, расщепляющая коллаген 1 типа) про-ММП-1 (неактивная форма ММП-1, проколлаге-наза), ММП-9 (желатиназа, расщепляющая коллаген 3 типа, ламинил), ТИМП-1 (тканевый ингибитор ММП-1, который в большей степени ингибирует ММП-9 и саму ММП-1). Также на практике рассчитывают индекс фиброза как отношение ММП-9/ТИМП-1.
В 2000 г. работа Р. Libbly проиллюстрировала достоверно значимое повышение концентрации ММП-1 и ММП-9 более чем в 3 раза по сравнению с контрольной группой у 400 пациентов с нестабильными формами стенокардии. Была выявлена сильная корреляционная связь с повышением продуктов деградации коллагена [48]. В 2007 г. в труде J. Gurrim продемонстрирована прямая связь между ростом концентрации ТИМП-1 и прогрессированием постинфарктного кардиофиброза и артериосклероза ветвей коронарных артерий у 250 больных, перенесших инфаркт миокарда [42]. Позже, в 2010 г., работа R. Flammum показала связь между нарастанием диастсшической дисфункции миокарда желудочков, кардиодилатацией и степенью дефицита ММП-9 на фоне повышения ТИМП-1 [41].
В России данные исследования проводятся на протяжении последних 7 лет. Внушительное количество иллюстративных работ посвящено течению АГ на фоне ИБС, постинфарктному кар-диофиброзу, вторичной ГКМП и ДКМП. Полученные результаты говорят о развитии и прогрес-сировании гипертрофии миокарда на фоне повышенных концентраций ММП-1 и ТИМП-1, про-грессировании фиброза и кардиодилатации на фоне высоких показателей ТИМП-1 и относительного дефицита ТИМП-1 и ММП-9 [8, 10, 15, 26].
Референтные уровни ММП и ТИМП у здоровых лиц. Многочисленные исследования системы матриксинов у здоровых лиц позволили сформировать интервал показателей, характеризующих физиологическое ремоделирование миокарда и ресинтез коллагена [61] (табл. 3).
Таблица 3
Референтные уровни ММП и ТИМП_
Показатель, (нг/мл) Значение
ММП-1 2,2-15,0
Про-ММП-1 0,5-3,7
ММП-9 25-37
ТИМП-1 720-830
Прогностическая значимость оценки уровней ММП и ТИМП для оценки степени прогрессирования фиброза и гипертрофии миокарда при различных заболеваниях ССС. За
последние 5 лет в России и за рубежом были проведены исследования уровней ММП-1 и ММП-9, ТИМП-1 совместно с продуктами деградации коллагена 1 типа (СТР-1 концевой пептид коллагена), волюметрическими показателями Эхо-КС сердца у большого числа больных с различными формами ИБС, АГ, ГКМП, ДКМП. Это позволило выделить стабильные и агрессивные варианты течения заболевания, степень фиброза миокарда и прогнозировать дальнейшую картину течения патологического процесса [8, 10, 11, 15, 26] (табл. 4).
Таблица 4
Показатели фиброза при некоторых заболеваниях ССС [8]_i_i
Маркеры фиброза, (нг/мл) Здоровые лица ГКМП ДКМП с ФП ГБ П стадии (изолир. форма) ХИБС (ПИКС) с ФП
Стабильное течение Фибрилляция предсердий Прогрессирующее течение
ММП-1 2,2-15,0 9,0 ± 3,0 17,0 ±2,0 11,0 ±2,0 10,0 ±2,0 9,0 ± 2,0 12,0 ±3,0
ТИМП-1 800 ±20 740 ± 50 560 ±15 630 ± 30 250 ±20 620 ±20 370 ± 30
Про-ММП-1 0,5-3,7 2,2 ± 0,5 5,8 ± 0,8 5,9 ± 0,5 5,7 ± 0,8 2,2 ± 0,5 5,1 ± 0,2
ММП-9 25-37 22,0 ± 3,0 47,0 ± 7,0 30,0 ±2,0 114,0 ±8,0 33,0 ±4,0 60,0 ± 8,0
Примечания: ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия; ДКМП — дилатационная кардиомиопатия; ФП - фибрилляция предсердий; ГБ - гипертоническая болезнь; ХИБС — хроническая ишемическая болезнь сердца; ПИКС - постинфарктный кардисклероз
Кроме того, были исследованы показатели у пациентов с ИБС, стабильной стенокардией, АГ II степени, при наличии гипертрофии миокарда ЛЖ, ХСН II-III ФК по Нью-Йоркской классификации
функционального состояния больных с сердечной недостаточностью (КУНА) (табл. 5).
Таблица 5
_ Показатели фиброза при некоторых клинических вариантах ХСН [15]_
Маркеры фиброза, (нг/мл) Здоровые лица Варианты течения по степени диастолической дисфункции
Стабильное течение Высокая степень гипертрофии ЛЖ Прогрессирующее течение фиброза, диастолическая дисфункция, кардиодилатация
ММП-1 2,2-15,0 9,0 ± 3,0 5,0 ± 2,0 11,0 ±2,0
ТИМП-1 800 ±20 740 ± 50 840 ±15 770 ± 30
Про-ММП-1 0,5-3,7 1,80 ±0,3 3,5 ± 0,7 5,2 ± 0,7
ММП-9 25-37 28,0 ± 3,0 22,0 ±2,0 77 ±15
Примечания: ЛЖ-левый желудочек
Современные противоречия и перспективы применения матриксинов как маркеров возникновения и прогрессирования фибрилляции предсердий. Распространенность ФП огромна среди популяции пациентов с заболеваниями ССС. ФП - самая частая причина смерти подобных больных. Даже сегодня механизмы возникновения ФП чрезвычайно сложны для
понимания. Явление тахисистолического ремоделирования миокарда предсердий изучено недостаточно как отечественными, так и зарубежными аритмологами, патоморфологами [16]. Однако большинство литературных данных указывает на присоединение ФП к прогрессирующим ГКМП, ДКМП, ХИБС, ПИКС в том случае, когда ремоделирование миокарда переходит в некомпенсированное нестабильное клиническое течение при огромном превышении показателей ММП-1 и ММП-9 на фоне резкого дефицита ТИМП-1, что подтверждает рост продуктов деградации коллагена 1 типа (PICP-1). Эта ситуация достоверно проиллюстрирована в работе E.H. Григориади и соавторов [7].
Учеными были исследованы маркеры фиброза у пациентов с ИБС (стабильная стенокардия), AT II степени, ХСН ФК II по NYHA [7, 9] (табл. 6).
Таблица 6
Показатели фиброза при фибрилляции предсердий [7]_
Маркеры фиброза, (иг/мл) Здоровые лица Варианты течения фибрилляции п редсердий
Пароксизмы ФП Персистирующая ФП Постоянная форма
ММП-1 2,2-15,0 9,0 ± 3,0 17,0 ±2,0 22,0 ±2,0
ТИМП-1 800 ±20 700 ± 50 460 ± 35 340 ±25
Про-ММП-1 0,5-3,7 - - -
ММП-9 25-37 22,0 ± 3,0 117,0 ±7,0 152 ±15
ММП9/ТИМП1 0,020 0,025 0,031 0,040
Однако в зарубежных исследованиях R. Kallegris, А. Marius были получены многочисленные данные при аналогичной выборке больных с ФП, свидетельствующие о том, что высокие уровни ММП-9 не являются предикторами возникновения и прогрессирования ФП, так как подобные нарушения ритма одинаково регистрировались и при низких, и при нормальных показателях ММП-9. Кроме того, в основной массе пациентов не отмечалось дефицита ингибиторов ТИМП-1: показатели были нормальными или повышенными. Следовательно, диагностика ФП требует введения новых маркеров наряду с системой белков-матриксинов [44, 49].
Достоинства и недостатки ММП и ТИМП как биохимических маркеров ремоделирования миокарда. Для практического применения к их достоинствам можно отнести:
1) низкую степень разброса в показателях концентрации в различных половозрастных группах. Показатели почти не различаются в группах мужчин и женщин (у мужчин средние величины на 10 нг/л выше), что не является значимым. При аналогичной клинической картине заболевания показатели в возрастных группах от 30 до 80 лет существенно не различимы, что избавляет от проведения поправки на возраст и поиска дополнительных референтных интервалов значений;
2) высокую нозологическую специфичность. Показатели обусловлены течением патологии ССС, сопровождающей ремоделирование миокарда, и незначительно изменяются при наличии сопутствующих заболеваний других органов и систем, дисбаланса иммунной системы, хронических интоксикаций, инфекционных и паранеопластических процессов, что выгодно отличает эти маркеры от спектра цитокинов, медиаторов оксидантного стресса;
3) экономичность. Уровень ММП и ТИМП существенно не колеблется в течение суток, поэтому для достоверного анализа достаточно однократного забора крови. Такая ситуация говорит о неоспоримом превосходстве вышеуказанных маркеров, в отличие от галектина-3, чей спектр концентраций зависит от суточного ритма, что неизбежно ведет к необходимости проведения повторных исследований;
4) низкую фармакозависимостъ. Показатели ММП и ТИМП практически не зависят от принимаемых пациентами различных групп лекарственных средств: (кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, статины, антиаритмические препараты, антиоксиданты и метаболические корректоры). Это также веский аргумент для предпочтения в диагностике именно этих биомаркеров, нежели медиаторов системы РААС и большинства других известных цитокинов.
К недостаткам системы матриксинов как биомаркеров фиброза можно отнести следующие:
1) низкую информативность у пациентов с сопутствующим хроническим поражением печени (хронический вирусный гепатит, хронический гепатит смешанной или неясной этиологии, хронический алкогольный гепатит), если верифицирован цирроз печени на любой стадии;
2) невозможность раздельного использования, так как данные маркеры нельзя использовать как одиночные показатели. Надо иметь как минимум один из показателей протеиназ (ММП-1, ММП-9, про-ММП-1) и ингибитор ТИМП-1;
3) необходимость применения дополнительных маркеров коллагенообразования PICP1 и PICP3. Наиболее достоверно судить о процессах ремоделирования и фиброза миокарда можно только при наличии показателей распада коллагена 1 и 3 типов благодаря их сильной корреляционной связи с показателями системы ММП и ингибиторов, что существенно повышает статистическую достоверность;
4) сложность в интерпретации данных у больных с ФП. При наличии противоречивых данных в литературе пока еще трудно судить о связи ремоделирования миокарда и ФП. Возможно, для таких пациентов потребуется более тщательная стратификация и введение дополнительных маркеров.
Заключение. В настоящее время в центре внимания исследователей находятся проблемы, связанные с реализацией огромных клинико-диагностических перспектив и точек приложения системы матриксных протеиназ.
Исследователи, изучая процессы ремоделирования, получают большой объем различных показателей той или иной степени достоверности и специфичности для данной нозологической формы заболеваний сердечно-сосудистой системы. Для повышения точности диагностики и прогнозирования процессов ремоделирования и фиброзирования миокарда потребуется создать диагностическую панель, содержащую сразу несколько биомаркеров, которые отражают ключевые процессы, происходящие в миокарде. Это позволит существенно снизить стоимость диагностики, даст возможность осуществлять прогноз на ближайший период времени при динамическом исследовании.
Еще одно направление прикладных исследований - ММП и их ингибиторы в качестве точки приложения для современной патогенетической и целевой, рациональной фармакотерапии. Сегодня только in vitro получено управляемое ингибирование ММП различными химическими соединениями, которые не подвергались анализу на предмет возможного создания фармакопре-парата. Для управления процессами фиброза и ремоделирования единично применяются экспериментальные схемы, основанные на экстра-эффектах некоторых JIC, приводящих к ингибиро-ванию ММП. Зарубежные исследователи сообщают об успешном комбинированном применении в течение длительного периода (от года и более) антибиотиков тетрациклинового ряда (докси-циклин), статинов в высоких дозах (аторвостатин), ингибиторов АПФ (квадраприл). Очевидно, такая схема не вошла ни в одно практическое терапевтическое руководство, так что вопрос о «целевой» терапии остается открытым [32].
Список литературы
1. Агеев, Ф. Т. Хроническая сердечная недостаточность : руководство для врачей / Ф. Т. Агеев, Г. П. Арутюнов, Ю. Н. Беленков. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 436 с.
2. Беленков, Ю. Н. Кардиология: национальное руководство / Ю. Н. Беленков, Р. Г. Оганов. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 535 с.
3. Беленков, Ю. Н. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев // Consilium Medicum. - 2012. - Т. 3. - С. 16-27.
4. Бершова, Т. В. Возможные механизмы и патофизиологическая значимость апоптоза в патогенезе хронической сердечной недостаточности у детей и подростков / Т. В. Бершова, А. Г. Гасанов, С. В. Монакова // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. - 2010. - Т. 89, № 3. - С. 21-27.
5. Бершова, Т. В. Роль внеклеточного матрикса миокарда в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы / Т. В. Бершова. - М.: Медицина, 2012. - 202 с.
6. Бойцов, С. А. Опыт профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в стране / С. А. Бойцов, Р. Г. Оганов // Терапевтический архив. - 2012. - Т. 84, № 9. - С. 4—9.
7. Василец, Л. М. Маркеры фиброза и структурно-функциональные параметры левого предсердия у пациентов с фибрилляцией предсердий / Л. М. Василец, Е. А. Ратанова, Е. Н. Григориади, Н. С. Карпунина, А. В. Петруша, А. А. Кривая, А. В. Туев // Современные проблемы науки и образования. — 2013. — № 2. — С. 19-25.
8. Горшунова, Н. К. Оценка выраженности миокардиального фиброза в развитии хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертонией пожилого возраста / Н. К. Горшунова, Н.В. Медведев, Т. В. Подпрятова, // Клиническая геронтология. - 2013. - Т. 19, № 9-10. - С. 41.
9. Григориади, Е. Н. Роль биохимических маркеров в прогнозировании и диагностики ФП у больных с ишемическим ремоделированием миокарда : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е. Н. Григориади. — М., 2014. — 45 с.
10. Григорьева, Н. Ю. Ишемическая болезнь сердца и сопутствующая хроническая обструктивная болезнь легких: новый взгляд на сочетанное течение / Н. Ю. Григорьев, Е. Г. Шарабрин, А. Н. Кузнецов, К. В. Мазалов // Современные технологии медицины. - 2009. - № 2. - С. 57-60.
11. Драпкина, О. М. Предсердный фиброз - морфологическая основа фибрилляции предсердий / О. М. Драпкина, А. В. Емельянов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. - Т. 9, № 4. -С. 417-419.
12. Закирова, А. Н. Профибротические факторы и ремоделирование миокарда левого желудочка у женщин с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом / А. Н. Закирова, Е. 3. Фаткуллина, Н. Э. Закирова // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. - Т. 8, № 3. - С. 44—48.
13. Иванов, Г. Г. Электрофизиологическое ремоделирование миокарда: определение и применение понятия в клинической практике / Г. Г. Иванов, А. С. Аксельрод, Б. А. Трегубов // Функциональная диагностика. — 2003.-№1,-С. 320-325.
14. Коваленко, В. А. Руководство по кардиологии / В. А. Коваленко. - Киев: Фолиант, 2008. - 450 с.
15. Кожевникова, М. В. Влияние регуляторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и системы матриксных металлопротеиназ на клинические варианты течения гипертрофической кардиомиопатии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. В. Кожевникова. - М., 2014. - 21 с.
16. Майков, Е. Б. Антиаритмические препараты III класса нибентан и ниферидил: электрофизиологические эффекты, механизмы антиаритмического действия у больных с наджелудочковыми тахиаритмиями: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е. Б. Майков. - М., 2014. - 23 с.
17. Мареев, В. Ю. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (III пересмотр) / В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев, Г. П. Арутюнов, А. В. Коротеев, А. Ш. Ревишвили // Сердечная недостаточность. - 2010. - Т. 11, № 1 (57). - С. 3-62.
18. Мареев, В. Ю. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) Утверждены на Конгрессе ОССН 7 декабря 2012 г., на Правлении ОССН 31 марта 2013 г. и Конгрессе РКО 25 сентября 2013 г. / В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев, Г. П. Арутюнов // Сердечная недостаточность. - 2013. - Т. 14, № 7 (81). - С. 379-472.
19. Оганов, Р. Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России и возможности профилактики / Р. Г. Оганов, В. Ю. Мареев, Ю. Н. Беленков // Терапевтический архив. - 1997. - Т. 69, № 8. - С. 66-69.
20. Палеев, Н. Р. Цитокины как лечебный и диагностический инструмент у больных миокардитом / Н. Р. Палеев, Ф. Н. Палеев, С. В. Сучков, А. Н. Котова, О. А. Пронина // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2005. - № 5. - С. 8-13.
21. Путянина, А. Н. Возрастные особенности метаболизма основных компонентов внеклеточного мат-рикса у больных инфарктом миокарда в динамике формирования репаративного фиброза: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А. Н. Путянина. - Новосибирск, 2012. - 48 с.
22. Рогова, Л. Н. Матриксные металлопротеиназы и их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) / Л. Н. Рогова, Н. В. Шестерина, Т. В. Замечник, И. А. Фастова // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т. 18, № 2. - С. 86-89.
23. Ройтберг, Г. Е. Болезни сердечно-сосудистой системы: руководство для врачей / Г. Е. Ройтберг. — М.: Медицина, 2011. - 702 с.
24. Саркисов, Д. С. Гипертрофия миокарда и ее обратимость / Д. С. Саркисов, В. Д. Арутюмов. - М.: Медицина, 1966. - 302 с.
25. Соловьева, Н. И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции / Н. И. Соловьева // Биоорганическая химия. - 1998. - Т. 24, № 4. - С. 245-255.
26. Суровцева, М. В. Структурно-функциональное ремоделирование миокарда левого желудочка у больных со стабильной стенокардией и артериальной гипертонией в зависимости от выраженности гипертрофии левого желудочка / М. В. Суровцева, Н. А. Козиолова, А. И. Чернявина, И. М. Шатунова // СагсйоСоматика. -2013.-Т. 4, №3,-С. 5-10.
27. Сухих, Г. Т. Неоднородность показателей сывороточной активности матриксных металлопротеиназ при хроническом эндометрите / Г. Т. Сухих, Е. М. Соболева, Е. С. Силантьева, Э. А. Шагербиева, В. Н. Серов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2007. - Т. 143, № 4. - С. 455—457.
28. Фомин, И. В. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН / И. В. Фомин, Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев, Ю. В. Бадин, А. С. Галявич, М. О. Даниелян, Г. М. Камалов, А. А. Колбин, С. Г. Кечеджиева, В. Г. Макарова, Н. В. Макарова, В. Ю. Маленкова, Р. И. Сайфутдинов, Е. И. Тарловская, Р. А. Хохлов, Е. В. Щербинина, С. С. Якушин // Сердечная недостаточность. - 2006. - Т. 7, № 3 (37). - С. 112-115.
29. Фомин, И. В. Показатели распространенности сердечной недостаточности и эффективности ее терапии в зависимости от тяжести заболевания / И. В. Фомин, В. Ю. Мареев, Е. В. Щербинина // Сердечная недостаточность. - 2002. - Т. 3, № 2. - С. 69-70.
30. Хасигов, П. 3. Роль металлопротеиназ матрикса в развитии диабетической нефропатии / П. 3. Хаси-гов, С. А. Кцоева, Т. М. Гатагонова, И. Е.Тареева, С. В. Грачев, Т. Т. Березов // Биохимия. - 2000. - Т. 65, № 5. -С. 613-619.
31. Хасигов, П. 3. Роль матриксных металлопротеиназ в прогрессировании и метастазировании рака предстательной железы / П. 3. Хасигов, О. В. Подобед, Л. С. Еремина, С. С. Шишкин, Т. М. Гатагонова, Ж. К. Албегова, Л. И. Обельчук, П. Г. Рубачев, Д. П. Хасигов, Т. Т. Березов // Молекулярная медицина. - 2010.
- № 6. - С. 3-7.
32. Чеканова, М. С. Влияние статинов на концентрацию ММП и их ингибиторов при различных клинических вариантах течения ИБС: автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. С. Чеканова. - Новосибирск, 2009. - 23 с.
33. Шальнова, С. А. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» / С. А. Шальнова, А. О. Конради, Ю. А. Карпов // Российский кардиологический журнал. -2012,-№5.-С. 6-11.
34. Южик, Е. И. Фармакологическая коррекция гиперхолестеринемии и атерогенных повреждений: возможности восстановления структуры и метаболизма сердечной мышцы / Е. И. Южик, Е. Л. Лушникова, М. Г. Клинникова // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 7 (2). - С. 456-464.
35. Basset, P. Role of matrix proteins in diagnostic of breast cancer / P. Basset, C. Wolf, P. Chambon // Treatment. - 1993. - Vol. 24. - P. 185-193.
36. Bode, W. Matrix metalloproteinases / W. Bode, R. Huber // Science. - 2008. - Vol. 178. - P. 180-202.
37. Brown, D. L. Clinical and biochemical results of the metalloproteinase inhibition with subantimicrobial doses of doxycycline to prevent acute coronary syndromes (MIDAS) pilot trial / D. L. Brown, К. K. Desai, B. A. Vakili, C. Nonneh, H-M. Lee, L. M. Golub // Biology. - 2004. - Vol. 24. - P. 733-748.
38. Clark, J. M. Structural molecular analysis of matrix metalloproteinase / J. M. Clark, P. Brick // Structure. -2009. - Vol. 3. - P. 540-549.
39. Clerck, Y. A. Role of matrix proteinase in clinical diagnosing breast cancer / Y. A. Clerck, S. M. Taylor, N. Perez, H. Shimada, Т. C. Boone // Cancer. - 1992. - Vol. 52. - P. 701-708.
40. Cunnane, G. Collagenase, cathepsin В and cathepsin L gene expression in the synovial membrane of patients with early inflammatory arthritis / G. Cunnane, O. FitzGerald, К. M. Hummel, R. E. Gay, S. Gay, B. Bresnihan // Rheumatology. - 2008. - Vol. 38. - P. 34-42.
41. Flammum, R. Matrix proteinases and inhibitors in diagnostic dilated cardiomyopathy / R. Flammum, K. Klingel, C. Hohenadl, A. Canu // Cardiology. - 2010. - Vol. 156. - P. 29-50.
42. Gurrim, J. Cardiofibrosis and postinfarction remodeling of cardiac muscle / J. Gurrim, Z. R. Yousef, S. R. Redwood, M. S. Marber // Lancet. - 2007. - Vol. 87. - P. 180-223.
43. Inokubo, Y. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome / Y. Inokubo, H. Hanada, H. Ishizaka // Heart. - 2001. - Vol. 141. - P. 211-217.
44. Kallegris, R. New order in diagnostic of atrial fibrillation in chronic heart pathology / R. Kallegris, N. Sivasubramanian, M. L. Coker, К. M. Kurrelmeyer // Lancet. - 2012. - Vol. 210. - P. 220-243.
45. Kalon, K. L. Survival after the onset of congestive heart failure / K. L. Kalon, К. К. Ho, M. Keaven // Circulation. - 1993. - Vol. 88. -P. 107-115.
46. Kanomata, N. Expression and localization of mRNAs for matrix metalloproteinases and their inhibitors in mixed bronchioloalveolar carcinomas with invasive components / N. Kanomata, M. Egeblad, Z. Werb // Modern Pathology. - 2010. - Vol. 18. - P. 828-837.
47. Karmazyn, M. G. Myocardial ischemia: mechanisms, reperfusion, protection / M. G. Karmazyn. - Basel, Boston, Berlin, 1997. - 540 p.
48. Libbly, P. Modern biomarkers of chronic heart disease / P. Libbly, D. E. Forman, M. W. Rich // Circulation.
- 2000. - Vol. 97. - P. 78-100.
49. Marius, A. Role of cytokines and matrix proteinase in genesis of atrial fibrillation / A. Marius, F. G. Spinale // American heart journal. - 2014. - Vol. 135. - P. 181-186.
50. Mosterd, A. The prognosis of heart failure in the general population. The Rotterdam Study / A. Mosterd, B. Cost, A. W. Hoes // Heart. - 2001. - Vol. 22. - P. 1318-1327.
51. Murphy, G. Stromelysin is an activator of procollagenase. A study with natural and recombinant enzymes / G. Murphy, M. I. Cockett, P. E. Stephens // Biochemistry. - 1987. - Vol. 248. - P. 265-268.
52. Nagase, H. Metalloproteinases in health and diseases / H. Nagase, K. Suzuki, T. Morodomi, J. J. Enghild // Biochemistry. - 2009. - Vol. 25. - P. 5434-5441.
53. Philpot, E. G. Myocardial ischemia: structure, cellular and extracellular mechanisms / E. G. Philpot. - Basel, Boston, Berlin, 1957. - 240 p.
54. Shirani, T. The main role of expression aldosterone in chronic myocardial fibrosis / T. Shirani, A. Terman, H. Dalen // Cardiology. - 2007. - Vol. 23. - P. 49-63.
55. Solomon, S. D. Influence of ejection fraction on cardiovascular outcomes in a broad spectrum of heart failure patients / S. D. Solomon, N. Anaveker, H. Skali // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 3738-3744.
56. Staskus, P. Biological role of matrix proteins in human organism / P. Staskus, J. Kalman, L. Mayer, H. M. Fillit // Matrix Biology. - 2012. - Vol. 94. - P. 180-197.
57. Suzuki, K. Electron microscopy structure of matrix proteins / K. Suzuki, N. Ushida // Nature. - 2010. -Vol. 389.-P. 370-389.
58. Varnava, R. Role of renin-angiotensin system in genesis of secondary cardiomyopathy / R. Varnava, O. Diekmann, H. Tschesche // Circulation. - 2010. - Vol. 37. - P. 88-105.
59. Wart, H. E. Structure and function of matrix metalloproteinases and their inhibitors / H. E. Wart, A. McCaw, A. J. Ewald, Z. Werb // Fundamental explorations of Nat. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol. 87. - P. 2310-2337.
60. Woessner, F. J. Matrix metalloproteinases and THMPs / F. J. Woessner, H. Nagase // Oxford University Journal. - 2011. - Vol. 45. - P. 212-225.
61. Wolters, T. L. Epidemiology of serum levels matrix proteins in clinical healthful groups / T. L. Wolters, N. T. Colos // Science. - 2010. - Vol. 56. - P. 112-129.
References
1. Ageev F. T., Arutyunov G. P., Belenkov Yu. N. Khronicheskaya serdechnaya nedostatochnost': Rukovod-stvo dlya vrachey [Chronic cardiac insufficiency: guidance for doctors]. Moscow, GEOTAR-Media, 2013, 436 p.
2. Belenkov Yu. N., Oganov R. G. Kardiologiya: natsional'noe rukovodstvo [Cardiology - national guidance]. Moscow, GEOTAR-Media, 2012, 556 p.
3. Belenkov Yu. N., Mareev V. Yu., Ageev F. T. Epidemiologicheskie issledovaniya serdechnoy nedostatoch-nosti: sostoyanie voprosa [Epidemiological research of cardiac insufficiency: state of the problem]. Consilium Medi-cum, 2012, vol. 3, pp. 16-27.
4. Bershova T. V., Gasanov A. G., Monakova S. V. Vozmozhnye mekhanizmy i patofiziologicheskaya znachimost' apoptoza v patogeneze khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti u detey i podrostkov [Possible mechanisms and pathophysiological importance of apoptosis in pathogenesis of chronic cardiac insufficiency in children and adolescents]. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo [Journal «Pediatría» named after G.N. Speransky], 2010, vol. 89, no. 3, pp. 21-27.
5. Bershova T. V. Rol' vnekletochnogo matriksa miokarda v razvitii zabolevaniy SSS [Role of extracellular myocardial matrix in the genesis of cardiac pathology]. Moscow, Meditsina [Medicine], 2012,202 p.
6. Boytsov S. A., Oganov R. G. Opyt profilaktiki serdechno-sosudistykh zabolevaniy v strane [An experience of prophylactic cardiovascular pathology in the state]. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutically archive], 2012, vol. 84, no. 9, pp. 4-9.
7. Vasilets L. M., Ratanova E. A., Grigoriadi E.N., Karpunina N. S., Petrusha A. V., Krivaya A. A., Tuev A. V. Markery fibroza i strukturno-funktsional'nye parametry levogo predserdiya u patsientov s fibrillyatsiey predserdiy [Markers of fibrosis and structural and functional parameters of the left atrial myocardium in patients with atrial fibrillation], Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern problems of science and education], 2013, no. 2, pp. 19-25.
8. Gorshunova N. K., Medvedev N. V., Podpryatova T. V. Otsenka vyrazhennosti miokardial'nogo fibroza v razvitii khronicheskoy serdech-noy nedostatochnosti u bol'nykh arterial'noy gipertoniey pozhilogo vozrasta [Estimation of the degree of myocardial fibrosis in genesis chronic heart insufficiency in old patients with hypertensive disease]. Klinicheskaya gerontologiya [Clinical gerontology], 2013, vol. 19, pp. 41.
9. Grigoriadi E. N. Rol' biokhimicheskikh markerov v prognozirovanii i diagnostic FP u bol'nykh s ishemicheskim remodelirovaniem miokarda. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Role of biochemical markers in prognosing and diagnostics of atrial fibrillation in patients with ischemic myocardial remodeling. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Moscow, 2014, 45 p.
10. Grigor'eva N. Yu., Sharabrin E. G., Kuznetsov A. N., Mazalov K. V. Ishemicheskaya bolezn' serdtsa i soputstvuyushchaya khronicheskaya obstruktivnaya bolezn' legkikh: novyy vzglyad na sochetannoe techenie [Ischemic heart disease with combination chronic obstruction lung disease: new order in combine course]. Sovremennye tekhnologii meditsiny [Modern technologies in medicine], 2019, no. 2, pp. 57-60.
11. Drapkina O. M., Emel'yanov A. V. Predserdnyy fibroz - morfologicheskaya osnova fibrillyatsii predserdiy [Atrial fibrosis and myocardial remodeling as a morphological basis of atrial fibrillation]. Ratsional'naya farmako-terapiya v kardiologii [Rational pharmacotherapy in cardiology], 2013, vol. 9, no. 4, pp. 417-419.
12. Zakirova A. N., Fatkullina E. Z., Zakirova N. E. Profibroticheskie faktory i remodelirovanie miokarda levogo zheludochka u zhenshchin s arterial'noy gipertoniey i metabolicheskim sindromom [Profibrotic factors and remodeling of myocardium left ventricular from women with arterial hypertension and metabolic syndrome]. Meditsin-skiy vestnik Bashkortostana [Herald of medicine in Bashkortostan], 2013, T. 8, no. 3, pp. 44—48.
13. Ivanov G. G., Aksel'rod A. S., Tregubov B. A. Elektrofiziologicheskoe remodelirovanie miokarda: opre-delenie i primenenie ponyatiya v klinicheskoy praktike [Electrophysiological remodeling of myocardium: terminology and destination in clinical practice]. Funktsional'naya diagnostika[Funcetional diagnostic], 2003, no. 1, pp.320-325.
14. Kovalenko V. A. Rukovodstvo po kardiologii [Guidance on cardiology]. Kiev, Foliant, 2008, 450 p.
15. Kozhevnikova M. V. Vliyanie regulyatorov renin-angiotenzin-al'dosteronovoy sistemy i sistemy ma-triksnykh metalloproteinaz na klinicheskie varianty techeniya gipertroficheskoy kardiomiopatii. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Influence of the renin-angiotensin-aldosterone system regulators and the system of matrix metalloproteinases on clinical variants of hypertrophic cardiomyopathy. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Moscow, 2014,21 p.
16. Maykov E. B. Antiaritmicheskie preparaty III klassa nibentan i niferidil: elektrofiziologicheskie effekty, mekhanizmy antiaritmicheskogo deystviya u bol'nykh s nadzheludochkovymi takhiaritmiyami. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Antiarrhythmic drugs of class III nibentan and niferidil: electrophysiological effects, mechanisms of antiarrhythmic action in patients with supraventricular tachyarrhythmias. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Moscow, 2014,25 p.
17. Mareev V. Yu., Ageev F. T., Arutyunov G. P. Natsional'nye rekomendatsii OSSN, RKO i RNMOT po diag-nostike i lecheniyu KhSN (chetvertyy peresmotr) Utverzhdeny na Kongresse OSSN 7 dekabrya 2012 goda, na Pravlenii OSSN 31 marta 2013 i Kongresse RKO 25 sentyabrya [National recommendations for the diagnosis and treatment of chronic heart failure (fourth revision) approved at the Congress OSSN December 7, 2012, at the Board of OSSN March 31, 2013 and the Congress of RKO September 25, 2013]. Serdechnaya Nedostatochnost' [Russian Heart Failure Journal], 2013, vol. 14, no. 7 (81), pp. 379-472.
18. Mareev V. Yu., Ageev F. T., Arutyunov G. P., Koroteev A. V., Revishvili A. Sh. Natsional'nye rekomendatsii VNOK i OSSN po diagnostike i lecheniyu KhSN (III peresmotr) [National recommendations of VNOK and SSHF on the diagnostics and treatment of chronic heart failure (third review) (Approved by OSSN Conference, December 15,2009]. Serdechnaya Nedostatochnost' [Russian Heart Failure Journal], 2010, vol. 11, no. 1, pp. 3-62.
19. Oganov R. G., Mareev V. Yu., Belenkov Yu. N. Epidemiologiya arterial'noy gipertonii v Rossii i voz-mozhnosti profilaktiki [Epidemiology of arterial hypertension in Russia and the potential of prevention]. Terapev-ticheskiy arkhiv [Therapeutically archive], 1997, vol. 69, no. 8, pp. 66-69.
20. Paleev N. R., Paleev F. N., Suchkov S. V., Kotova A. N., Pronina O. A. Tsitokiny kak lechebnyy i diagnos-ticheskiy instrument u bol'nykh miokarditom [Cytokines as a curative and diagnostic instrument for patient with myocarditis]. Vestnik Rossiyskoy Akademii meditsinskikh nauk [Herald of Russian Academy of medical science], 2005, no. 5, pp. 8-13.
21. Putyanina A. N. Vozrastnye osobennosti metabolizma osnovnykh komponentov vnekletochnogo matriksa u bol'nykh infarktom miokarda v dinamike formirovaniya reparativnogo fibroza. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Age peculiarities of metabolism of basic extracellular matrix components in patients with myocardial infarction in the dynamics of the formation of reparative fibrosis. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Novosibirsk, 2012, 48 p.
22. Rogova L. N., Shesterina N. V., Zamechnik T. V., Fastova I. A. Matriksnye metalloproteinazy i ikh rol' v fiziologicheskikh i patologicheskikh protsessakh [Matrix metalloproteinases, their role in physiological and pathological processes (review)]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy [Journal of New Medical Technologies], 2011, vol. 18, no. 2, pp. 86-89.
23. Roytberg G. E. Bolezni serdechno-sosudistoy sistemy: Rukovodstvo dlya vrachey [Cardiovascular diseases: guidance for doctors]. Moscow, Meditsina [Medicine], 2011, 702 p.
24. Sarkisov D. S., Arutyumov V. D. Gipertrofiya miokarda i ee obratimost' [Myocardial hypertrophy and its reversibility]. Moscow, Meditsina [Medicine], 1966, 302 p.
25. Solov'eva N. I. Matriksnye metalloproteinazy i ikh biologicheskie funktsii [Matrix metalloproteases and their biological functions]. Bioorganicheskaya khimiya [Russian Journal of Bioorganic Chemistry], 1998, vol. 24, no. 4, pp. 245-255.
26. Surovtseva M. V., Koziolova N. A., Chernyavina A. I., Shatunova I. M. Strukturno-funktsional'noe remode-lirovanie miokarda levogo zheludochka u bol'nykh so stabil'noy stenokardiey i arterial'noy gipertoniey v zavisimosti ot vyrazhennosti gipertrofii levogo zheludochka [Structural and functional remodeling of left ventricular in patients with stable forms of angina pectoris and arterial hypertension on indication left ventricular hypertrophy], Kardiosomatika [Cardiosomatics], 2013, vol. 3, no. 3, pp. 5-11.
27. Sukhikh G. T., Soboleva E. M., Silant'eva G. M., Shagerbieva E. A., Serov V. N. Neodnorodnost' poka-zateley syvorotochnoy aktivnosti matriksnykh metalloproteinaz pri khronicheskom endometrite [Varity value serum activity of matrix proteins on chronic endomitritis]. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine], 2007, vol. 143, no. 4, pp. 455-457.
28. Fomin I. V., Belenkov Yu. N., Mareev V. Yu., Ageev F. T. Badin Yu. V., Galyavich A. S., Danielyan M. O., Kamalov G. M., Kolbin A. A., Kechedzhieva S. G., Makarova V. G., Makarova N. V., Malenkova V. Yu., Sayfutdinov R. I., Tarlovskaya E. I., Khokhlov R. A., Shcherbinina E. V., Yakushin S. S. Rasprostranennost' khronicheskoy ser-dechnoy nedostatochnosti v Evropeyskoy chasti Rossiyskoy Federatsii dannye EPOKhA-KhSN [Prevalence of chronic cardiac insufficiency in the European part of Russia data of the Epoch of CCI]. Serdechnaya Nedostatochnost' [Cardiac insufficiency], 2006, vol. 7, no. 3 (37), pp. 112-115.
29. Fomin I. V., Mareev V. Yu., Shcherbinina E. V. Pokazateli rasprostranennosti serdechnoy nedostatochnosti i effektivnosti ee terapii v zavisimosti ot tyazhesti zabolevaniya [Parameters of prevalence cardiac insufficiency and effective therapy of influence on stage disease]. Serdechnaya nedostatochnost' [Cardiac insufficiency], 2002, vol. 3, no. 2, pp. 69-70.
30. Khasigov P. Z., Ktsoeva S. A., Gatagonova T. M., Tareeva I. E., Grachev S. V., Berezov T. T. Rol' metallo-proteinaz matriksa v razvitii diabeticheskoy nefropatii [Role of matrix metalloproteinases in the genesis of diabetic nephropathy], Biokhimiya [Biochemistry], 2000, vol. 65, no. 5, pp. 613-619.
31. Khasigov P. Z., Podobed O. V., Eremina L. S., Shishkin S. S., Gatagonova T. M., Albegova Zh. K., Obel'chuk L. I., Rubachev P. G., Khasigov D. P., Berezov T. T. Rol' matriksnykh metalloproteinaz v progressirovanii i metastazirovanii raka predstatel'noy zhelezy [Role of matrix proteins in progress and metastasis of prostatic cancer], Molekulyarnaya meditsina [Molecular medicene], 2010, no. 6. pp. 3-7.
32. Chekanova M. S. Vliyanie statinov na kontsentratsiyu MMP i ikh ingibitorov pri razlichnykh klinicheskik variantakh techeniya IBS. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [The influence of statins the on concentration of MMP and their inhibitors at different clinical variations of IHD. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences], Novosibirsk, 2009,22 p.
33. Shal'nova S. A. Konradi A. O., Karpov Yu. A. Analiz smertnosti ot serdechno-sosudistykh zabolevaniy v 12 regionakh Rossiyskoy Federatsii, uchastvuyushchikh v issledovanii "Epidemiologiya serdechno-sosudistykhzabolevaniy v razlichnykh regionakh Rossii" [Cardiovascular mortality in 12 Russian Federation regions -participants of the "Cardiovascular Disease Epidemiology in Russian Regions" study]. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology], 2012, no.5, pp. 6-11.
34. Yuzhik E. I., Lushnikova E. L., Klinnikova M. G. Farmakologicheskaya korrektsiya giperkholesterinemii i aterogennykh povrezhdeniy: vozmozhnosti vosstanovleniya struktury i metabolizma serdechnoy myshtsy [Pharmacological correction of hypercholesterolemia and atherogenic injuries: ability to recover the structure and metabolism of heart muscle]. Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental research], 2013, no. 7 (2), pp. 456-464.
35. Basset P., Wolf C., Chambon P. Role of matrix proteins in diagnostic of breast cancer. Treatment, 1993, vol. 24, pp. 185-193.
36. Bode W., Huber R. Matrix metalloproteinases. Science, 2008, vol. 178, pp.180-202.
37. Brown D. L., Desai K. K., Vakili B. A., Nonneh C., Lee H-M., Golub L. M. Clinical and biochemical results of the metalloproteinase inhibition with subantimicrobial doses of doxycycline to prevent acute coronary syndromes (MIDAS) pilot trial. Biology, 2004, vol. 24, pp. 733-748.
38. Clark J. M., Brick P. Structural molecular analysis of matrix metalloproteinase. Structure, 2009, vol. 3, pp. 540-549.
39. Clerck Y. A., Taylor S. M., Perez N., Shimada H., Boone T. C. Role of matrix proteinase in clinical diagnosing breast cancer. Cancer, 1992, vol. 52, pp. 701-708.
40. Cunnane G., FitzGerald O., Hummel K. M., Gay R. E., Gay S., Bresnihan B. Collagenase, cathepsin B and cathepsin L gene expression in the synovial membrane of patients with early inflammatory arthritis. Rheumatology, 1999, vol. 38, pp. 34—42.
41. Flammum R., Klingel K., Hohenadl C., Canu A. Matrix proteinases and inhibitors in diagnostic dilated cardiomyopathy. Cardiology, 2010, vol. 156, pp. 29-50.
42. Gurrim J., Yousef Z. R., Redwood S. R., Marber M. S. Cardiofibrosis and postinfarction remodeling of cardiac muscle. Lancet, 2007, vol. 87, pp. 180-223.
43. Inokubo Y., Hanada H., Ishizaka H. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome. Heart, 2001, vol. 141, pp. 211-217.
44. Kallegris R., Sivasubramanian N., Coker M. L., Kurrelmeyer K. M. New order in diagnostic of atrial fibrillation in chronic heart pathology. Lancet, 2012, vol. 210, pp. 220-243.
45. Kalon K. L., Ho K. K., Keaven M. Survival after the onset of congestive heart failure. Circulation, 1993, vol. 88, pp. 107-115.
46. Kanomata N., Egeblad M., Werb Z. Expression and localization of mRNAs for matrix metalloproteinases and their inhibitors in mixed bronchioloalveolar carcinomas with invasive components. Modern Pathology, 2010, vol. 18, pp. 828-837.
47. Karmazyn M. G. Myocardial ischemia: mechanisms, reperfusion, protection. Basel, Boston, Berlin, 1997, 540 p.
48. Libbly P., Forman D. E., Rich M. W. Modern biomarkers of chronic heart disease. Circulation, 2000, vol. 97, pp. 78-100.
49. Marius A., Spinale F. G. Role of cytokines and matrix proteinase in genesis of atrial fibrillation. American heart journal, 2014, vol. 135, pp. 181-186.
50. Mosterd A., Cost B., Hoes A. W. The prognosis of heart failure in the general population. The Rotterdam Study. Heart, 2001, vol. 22, pp. 1318-1327.
51. Murphy G., Cockett M. I., Stephens P. E. Stromelysin is an activator of procollagenase. A study with natural and recombinant enzymes. Biochemistry, 1987, vol. 248, pp. 265-268.
52. Nagase H., Suzuki K., Morodomi T., Enghild J. J. Metalloproteinases in health and diseases. Biochemistry, 2009, vol. 25, pp. 5434-5441.
53. Philpot E. G. Myocardial ischemia: structure, cellular and extracellular mechanisms. Basel, Boston, Berlin, 1957,240 p.
54. Shirani T., Terman A., Dalen H. The main role of expression aldosterone in chronic myocardial fibrosis. Cardiology, 2007, vol. 23, pp. 49-63.
55. Solomon S. D., Anaveker N., Skali H. Influence of ejection fraction on cardiovascular outcomes in a broad spectrum of heart failure patients. Circulation, 2005, vol. 112, pp. 3738-3744.
56. Staskus P., Kalman J., Mayer L., Fillit H. M. Biological role of matrix proteins in human organism. Matrix Biology, 2012, vol. 94, pp. 180-197.
57. Suzuki K., Ushida N. Electron microscopy structure of matrix proteins. Nature, 2010, vol. 389, pp. 370-389.
58. Varnava R., Diekmann O., Tschesche H. Role of renin-angiotensin system in genesis of secondary cardiomyopathy. Circulation, 2010, vol. 37, pp. 88-105.
59. Wart H. E., McCaw A., Ewald A. J., Werb Z. Structure and function of matrix metalloproteinases and their inhibitors. Fundamental explorations ofNat. Acad. Sci. USA, 2010, vol. 87, pp. 2310-2337.
60. Woessner F. J., Nagase H. Matrix metalloproteinases and TIMPs. Oxford University Journal, 2011, vol. 45, pp. 212-225.
61. Wolters T. L., Colos N. T. Epidemiology of serum levels matrix proteins in clinical healthful groups. Science, 2010, vol. 56, pp. 112-129.
УДК 618.5-089.888.61
О A.E. Сарбасова, С.П. Синчихин,
О.Б. Мамиев, З.Д. Джуманова, М.М. Карнаух, 2016
14.01.00 - Клиническая медицина
КБСАРБВО СБЧБНИБ В СОВРЕМЕННОМ АКУШБРСТВБ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ЗНАЧБНИБ ДЛЯ ПРБДУПРБЖДБНИЯ АКУШЕРСКОЙ И ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ, ОСЛОЖНЕНИЯ
Сарбасова Аида Ерболатовна, врач акушер-гинеколог родильного отделения № 2, ГБУЗ АО «Клинический родильный дом», аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-906-45-88-903, e-mail: [email protected].
Синчихин Сергей Петрович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 33-05-50,e-mail: [email protected].
Мамиев Олег Борисович, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 33-05-50, e-mail: [email protected].
Джуманова Зубарджат Джуматовна, врач акушер-гинеколог родильного отделения № 1, ГБУЗ АО «Клинический родильный дом», Россия, 414024, г. Астрахань, ул. Ахшарумова, д. 82, тел.: (8512) 33-07-97, e-mail: [email protected].
Карнаух Мария Михайловна, заведующая эпидемиологическим отделом, ГБУЗ АО «Городская клиническая больница № 3 им С.М. Кирова», 414038, г. Астрахань, ул. Хибинская, д. 2, тел.: 8-917-196-16-06, e-mail: [email protected].
Представлены современные данные по частоте встречаемости операции кесарева сечения в различных странах мира. Показано, что увеличение числа абдоминального способа родоразрешения зависит от уровня оказания медицинской помощи и способствует в определенной степени снижению акушерских и перинатальных потерь. Перечислены основные осложнения, связанные с оперативным родоразрешением. К одним из самых серьезных периоперационных осложнений относят патологические кровотечения. Указано на необходимость поиска новых методов, направленных на предупреждение развитая опасного для жизни кровотечения и патологической кровопотери, связанных с проведением операции кесарева сечения.
Ключевые слова: кесарево сечение, эпидемиология, осложнения.
CESAREAN SECTION IN MODERN OBSTETRICS: EPIDEMIOLOGY, IMPORTANCE FOR PREVENTION OF OBSTETRIC AND PERINATAL PATHOLOGY, COMPLICATIONS
