CC BY
48
Роль базального инсулина в лечении сахарного диабета 2 типа
М.Б. Анциферов, Е.В. Петранёва
Сахарный диабет 2 типа (СД 2) является одной из важнейших проблем современной медицины, что связано с неуклонно растущей распространенностью данного заболевания, а также с высокой частотой и тяжестью его осложнений. В Российской Федерации, по данным регистра СД на 2000 г., насчитывалось более 2 млн. больных, и с каждым годом их количество постоянно растет.
Результаты UKPDS и других клинических исследований наглядно доказали, что компенсация углеводного обмена является одним из основных способов профилактики осложнений у пациентов с СД 2. На сегодняшний день четко определены цели лечения: гликемия натощак <5.5 ммоль/л, через 2 ч после еды < 7.5 ммоль/л, перед сном 6.0—7.0 ммоль/л и НЬА1с менее 6,5%.
В то же время, несмотря многочисленные доказательства необходимости жесткого контроля углеводного обмена и имеющийся в арсенале диабетоло-гов широкий спектр современных пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), большинство пациентов с СД 2 находятся в состоянии суб- или декомпенсации. По данным UKPDS, через 3 года после постановки диагноза СД 2 только 45% пациентов, получавших монотерапию ПССП, имели уровень компенсации углеводного обмена, необходимый для профилактики микрососудистых осложнений, а через 6 лет доля компенсированных больных в этой группе снизилась до 30% (рис. 1). Это связано с естественным прогрессирующим течением СД 2, сопровождающимся постепенным ухудшени-
годы
Рис. 1. Параметры углеводного обмена по данным UKPDS.
Московский городской эндокринологический диспансер
ем функции р-клеток. Нарушение нормальной секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы начинается задолго до момента постановки диагноза. По данным UKPDS, скорость снижения секреции составляет примерно 5% в год. Это приводит к необходимости постоянно усиливать проводимую пациенту сахароснижающую терапию. С течением времени большей части пациентов с СД 2 требуется комбинированная терапия ПССП в сочетании с пролонгированным инсулином.
Тем не менее, комбинация ПССП и инсулина по-прежнему используется недостаточно широко. Возможно, это объясняется сравнительно недавним появлением результатов, подтверждающих их более высокую эффективность и физиологичность. По мнению исследователей, введение инсулина пролонгированного действия позволяет улучшить контроль гликемии в ночное время и снизить глюкозотоксичность. Благодаря этому в полной мере проявляется влияние ПССП на прандиальную секрецию инсулина.
Создание и внедрение в клиническую практику новых препаратов, обладающих улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, позволяет эффективно и безопасно улучшить показатели компенсации углеводного обмена у пациентов с СД 2. В настоящее время во многих регионах России активно используется бес-пиковый аналог инсулина длительного действия -инсулин гларгин (Лантус), при однократном введении которого обеспечивается базальный контроль гликемии в течение 24 ч.
годы
Одним из первых регионов, где начал применяться новый инсулин, стала Москва. В настоящее время врачи города имеют большой опыт клинического применения Лантуса. В данной работе мы хотим представить результаты многоцентрового открытого контролируемого нерандомизированного 9месячного исследовании BOAT (Basal Oral Advanced Therapy in Moscow), которое проводилось в 17 поликлиниках и стационарах города в 2005 г.
Цель исследования состояла в следующем: отработать алгоритм своевременного добавления Лантуса к терапии ПССП у пациентов с СД 2; оценить эффективность комбинации Лантус+ПССП в достижении целевых показателей гликемии в течение 6 мес лечения; проанализировать, на каком этапе лечения пациента СД 2 (доза и комбинация ПССП, степень компенсации углеводного обмена, вес, ком-плаентность) наиболее целесообразно принимать клиническое решение о добавлении к терапии базального инсулина.
Объект исследования и методы
В исследовании приняли участие 199 пациентов с СД 2 (153 женщины и 46 мужчин) в возрасте от 40 до 82 лет (средний возраст 53,9±8,1 года), средняя продолжительность заболевания — 6,6±4,1 лет.
Все пациенты находились на терапии различными ПССП (ПСМ, метформин, тиазолидиндионы, прандиальные регуляторы). Исходно 30% больных получали монотарапию указанными препаратами, преимущественно ПСМ или метформином. Большая часть участников исследования (69,5%) находилась на комбинированной терапии ПССП разных групп (наиболее распространенная комбинация -ПСМ+метформин). Несмотря на проводимую сахароснижающую терапию, все включенные в исследо-
Алгоритм титрации дозы Лантуса
Среднее значение гликемия натощак за 3 дня, включая день титрации, при отсутствии эпизодов тяжелой гипогликемии или < 4 ммоль/л Увеличение дозы Лантуса (ME/день)
> 10.0 8
7.8-10.0 6
6.7-7.8 4
5.5-6.7 2
вание больные находились в состоянии декомпенсации углеводного обмена (средний уровень НвА1с 8.5%±1.0).
В период скрининга (3 мес) проводили подбор и коррекцию дозы ПССП с целью достижения НЬА1с < 6,5%,, глюкозы крови натощак (ГКН) < 5,6 ммоль/л и постпрандиальной гликемии (ППГ) < 7.5 ммоль/л. Оптимизация сахароснижающей терапии осуществлялась за счет увеличения дозы препарата и (или) перевода на комбинированную таблетиро-ванную терапию. К окончанию периода скрининга 90,5% больных получали комбинацию двух различных ПССП (преимущественно ПСМ+метформин).
Через 3 мес от начала исследования те пациенты, у которых была достигнута компенсация углеводного обмена (согласно указанным выше критериям), продолжили подобранную таблетированную терапию (группа 2), оставшимся больным (группа 1) к терапии был добавлен инсулин гларгин (Лантус). Еще через 3 мес часть пациентов из 1-й группы были также переведены на комбинированную терапию с использованием инсулина Лантус в связи с ухудшением показателей компенсации (рис. 2).
Результаты и их обсуждение
После окончания периода скрининга только у 54 (27%) пациентов удалось достигнуть компенсации уг-
Рис. 2. Дизайн исследования.
Рис. 2. Динамика дозы Лантуса в процессе лечения.
леводного обмена на фоне терапии ПССП (2-я группа). Средний уровень НвА1с в данной группе снизился за 3 мес 7,9±0,7 до 6,1±0,5%. Следует отметить, что средняя продолжительность заболевания во 2-й группе была достоверно меньше, чем у остальных участников исследования (4,9±4,3 и 7,9±7,6 лет соответственно, р=0,000142).
У большей части больных (145 человек, 74%) (1-я группа), несмотря на оптимизацию проводимой таблетированной терапии, компенсация СД оставалась неудовлетворительной: средний уровень НвА1с снизился с 8,6±1,5 до 8,0±0,9%. В связи с этим к терапии был добавлен пролонгированный аналог инсулина — Лантус. Начальная доза Лантуса у пациентов с ИМТ < 26 кг/м2 составила 6 МЕ, у пациентов с ИМТ > 26кг/м2 — 10 МЕ. Алгоритм титрации дозы представлен в табл. 2. Лантус вводился вечером в одно и то же время (21—22 ч). Максимальная суточная доза Лантуса к окончанию исследования составила 64 МЕ (рис. 2).
На фоне комбинированной терапии ПССП+ Лантус в 1-й группе отмечалась четкая тенденция к снижению уровня ГКН и НвА1с (7,07±1,1 и 6,88±0,6% через 3 и 6 мес лечения соответственно). В то же время во 2-й группе, продолжающей принимать только ПССП, у 15 пациентов (27,8%) через 3 мес лечения отмечено повышение НвА1с выше целевых показателей, в связи с чем к терапии также был добавлен Лантус. У оставшихся 39 человек отмечена незначительная тенденция к увеличению НвА1с до 6,4±0,9%. К окончанию исследования только у 17,2% пациентов отмечалась компенсация углеводного обмена на фоне ПССП. Динамика показателей гликемии и НвА1с в ходе исследования представлена на рис. 3 и 4.
Анализ полученных данных показал, что добавление к терапии Лантуса в качестве базального инсулина позволило к окончанию исследования снизить средний уровень НЬАІс на 2% относительно исходного. Целевой уровень НЬАІс (< 6,5%) был достигнут у 24,8% пациентов через 3 мес лечения и у 32,6% — через 6 мес. Целевые показатели ГКН и ППГ отмечены практически у половины обследо-
ванных. Через 6 мес лечения средний уровень ППГ (через 2 ч после завтрака, обеда и ужина) составил в
1-й группе 7,8±2,1, 7,7±1,8 и 7,7±1,6 ммоль/л, а во
2-й группе соответственно 7,4±1,6, 7,3±1,3 и 7,1±1,0 ммоль/л. Статистически достоверный: различий между группами выывлено небышо.
Гипогликемические состояния зарегистрированы у 21,4% пациентов в 1 группе и у 14,8% пациентов в группе 2. Увеличения общего числа гипогликемий в ходе исследования не отмечено ни в одной группе. Напротив, наблюдалось достоверное снижение общего числа гипогликемических состояний к окончанию исследования у пациентов обеих групп (р<0,0001). Достоверных различий между группами по частоте возникновения гипогликемий через 6 мес лечения отмечено не было (р=0,65) (рис. 4).
При сравнении 2 групп по частоте симптоматических гипогликемий выывлены более частые эпизоды в 1-й группе как на этапе скрининга (до назначения базального инсулина), так и в первые 3 меся-
лечения
Щ ПССП+Лантус Щ ПСПП
100
лечения
Рис. 3. Динамика гликированного гемоглобина НЬЛ^ (А) и глюкозы крови натощак (Б).
Омечена выраженная динамика HbA1c в группае комбинированной терапии ЛАНТУС+ПССП, а также гликемии натощак (-2,3 ммоль/л).
ПССП+Лантус
Рис. 4. Состояние компенсации углеводного обмена на различных видах терапии.
ПССП
ца после добавления к терапии Лантуса (р=0,0226 и р=0,0095 соответственно). Однако в дальнейшем частота симптоматических гипогликемий значительно снизилась и каких-либо отличий в 2 группах лечения к концу исследования не наблюдалось (р=0,84). По-видимому, развитие гипогликемических состояний у обследованных больных связано не столько с добавлением к терапии базального инсулина, сколько с неадекватностью проводимой ранее таблетиро-ванной сахароснижающей терапии (рис. 5).
Таким образом, добавление Лантуса к терапии ПССП позволило значительно улучшить все показатели компенсации углеводного обмена, включая уровень ППГ, что существенным образом снижает риск прогрессирования и развития поздних осложнений СД у данной группы больных.
Следует отметить, что исследование проводилось в обычных поликлиниках и стационарах Москвы. В нем принимали участие пациенты, которые на момент включения находились в состоянии суб- и декомпенсации углеводного обмена. Перевод на комбинированную терапию ПССП+Лантус и дальнейшее наблюдение осуществлялись теми же специалистами, которые вели пациентов ранее. Участие в исследовании помогло врачам приобрести опыт применения Лантуса, достаточно просто и безопасно инициировать инсулинотерапию у пациентов с СД 2.
Выводы
1. Более 80% пациентов, получающих 1 или 2 ПССП, нуждаются в добавлении одной инъекции базального инсулина для улучшения гликемическо-го контроля.
2. Улучшение контроля гликемии не сопровождается увеличением общего количества гипогликемий.
3. Для достижения лучших результатов необходима активная титрация дозы Лантуса.
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0,3
| 0,25
0, 0, 0,
1
Исходно 3 мес.
| ПССП+Лантус | ПСПП
Рис. 5. Динамика гипогликемических состояний.
6 мес.
Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет (Руководство для врачей). - М.: Универсум Паблишинг, 2003. - 455 с.
2. Глинкина И.В., Павлова М.Г., Пронин В.С. Комбинированная инсулино-терапия в лечении сахарного диабета типа 2. Врач N3 2004, с.5-11.
3. Глинкина И.В., Павлова М.Г., Пронин В.С. Современные подходы к ин-сулинотерапии. Врач N3 2005, c.16-20.
4. Riddle MC et al. The Treat-To-Target Trial. Diabetes Care 2003, 26: 3080-3086.
5. Wright A et al. Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes mellitus in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes Care 2002, 25: 330336.
6. Yki-Jarvinen H. Combination therapy with insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2001, 24:758-767.
7. Yki-Jarvinen H. Insulin therapy in type 2 diabetes: role of the long acting insulin glargin analogue. Eur J Clin Invest 2004; 34(6): 410 - 416.
