CC BY
35
УДК 612.123.015.3:612.017
Ljutfalieva G.T. THE ROLE OF AUTOANTIBODIES IN THE REGULATION OF FUNCTIONAL ACTIVITY TRANSPORT SYSTEM OF LIPIDS IN MAINTENANCE OF THE METABOLISM OF LIPIDS AT INHABITANTS OF THE EUROPEAN NORTH. This article we have published the modern information about mechanisms of oLAB participation in the regulation of lipid metabolism in case of adaptive transformation of lipid exchange at inhabitants of the North; the reasons that influence on prolongation of oxidized LDL circulation and the protective influence of autoantibodies on formation of processes of compensatory proinflammation protection.
Key words: autoantibodies, production of autoantibodies, regulation of lipid metabolism, ecological immunology, physiology.
Г.Т. Лютфалиева, канд.биол.наук, завлабораторией экологической иммунологии ИФПА УрОРАН, г.Архангельк, E-mail: [email protected]
РОЛЬ АУТОАНТИТЕЛ В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ЛИПИДТРАНСПОРТНОЙ СИСТЕМЫ В ПОДДЕРЖАНИИ МЕТАБОЛИЗМА ЛИПИДОВ У ЖИТЕЛЕЙ ЕВРОПЕЙСКОГО СЕВЕРА
В работе представлены современные данные о механизмах участия аутоантител к оЛПНП в регуляции метаболизма липидов в условиях адаптивной трансформации липидного обмена у северян, факторы, влияющие на пролонгирование циркуляции ЛПНП, протективное влияние аутоантител в формировании процессов компенсаторной противовоспалительной защиты.
Ключевые слова: аутоантитела, аутоантителообразование, регуляция метаболизма липидов, экологическая им-
мунология, физиология.
Адаптация человека к проживанию в экстремальных природно-климатических условиях Севера сопровождается перестройкой метаболизма, особенно липидного обмена [1]. Получены данные о механизмах адаптивной трансформации липидного обмена и механизмах формирования «северной дис-липидемии», что, в частности, проявляется в нарастании ате-рогенных фракций липидов, активации процессов эстерифи-кации холестерина, активации процессов свободнорадикального окисления, снижении уровня холинсодержащих фосфолипидов [2,3]. Недавние исследования свидетельствуют об угнетении у жителей Севера синтеза регуляторного апопро-теина Е [4], а также изменении характера метаболизма моно-ненасыщенных жирных кислот. Среди многочисленных механизмов регуляции метаболизма липидов практически не изученной остается роль аутоантител.
С каждым годом все больший интерес вызывает проблема модификации липидов [5,6]. Перекисное окисление липидов является естественным процессом, необходимым для роста и функциональной активности многих клеток. Известно, что оЛПНП являются высоко иммуногенными и запускают формирование аутоантител против широкого спектра окисленных эпитопов, образующихся при реакции перекисного окисления липидов [7]. Увеличение количества антител к оЛПНП с ростом числа атеросклеротических бляшек, часто трактуют как доказательство патогенетической роли этих антител [8,9,10]. Но в тоже время установлено, что иммунизация кроликов и мышей окисленными или модифицированными ЛПНП подавляет атерогенез [11].
С данных позиций представляло интерес выявить механизмы участия аутоантител в регуляции функциональной активности липидтранспортной системы в поддержании метаболизма липидов у жителей Европейского Севера. Актуальность данных исследований определяется важностью изучения механизмов регуляции физиологических функций посредством аутоантител, что позволит отказаться от стереотипных воззрений на аутоиммунитет, еще недавно рассматриваемый только с точки зрения патологии.
Материалы и методы исследования.
Проведено исследование 84 женщин от 40 до 60 лет. Объектом исследования были коренные жители поселка Нельмин-Нос НАО - преимущественно ненцы, частично смешанные с коми и русскими. Выделены две возрастные группы 40-49лет - 39женщин и 50-60 лет - 45 женщин. Обследуемые являлись клинически здоровыми добровольцами, которые на момент обследования не страдали острыми инфекционными заболеваниями, и у которых не выявлены признаки аутоиммунных и
лимфопролиферативных заболеваний, частота ОРЗ составляла не более l-2-х раз в году. Дизайн исследования включал использование анкетного опроса по специально разработанным вопросам. Все обследуемые были поставлены в известность о проводимом исследовании и дали письменное согласие на участие в нем. Осмотр, анкетирование и забор крови проводился в рамках экспедиционных работ, проводимых ИФПА УрО РАН.
Основным методом исследования являлся «конкурентный» иммуноферментный анализ (ИФА) в микропланшетном формате, который проводился на автоматическом иммуно-ферментном анализаторе «Evolis» фирмы «Bio-Rad» (Германия-США). Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов А, М, G, E, а также цитокинов IL-lp, IL-4, IL-6 проводили с использованием тест систем компании «Век-тор-Бест» (Новосибирск), IL-l0 - «Biosource» (Europe S.A.), TNF-a (диагностические наборы «FroCon», ООО «Протеиновый контур», С-Петербург). Определение уровня циркули-руюших иммунных комплексов (ЦИК) проводили стандартным методом преципитации с использованием 3,5% и 7,5% ПЭГ-6000 в микромодификации реагентами компании «Panrec sintesis», Испания (Барселона).
Антитела к окисленным липопротеинам низкой плотности (АТ к оЛПНП) определяли с помошью тест-системы, предназначенной для количественного иммуноферментного анализа антител против окисленных липопротеинов низкой плотности (оЛПНП) в человеческой сыворотке, разработанной фирмой «Biomedica Gruppe» (oLAB), диапазон измерений 37-120о мЕД/мл.
Окисленные липопротеины низкой плотности (оЛПНП) исследовали с помошью тест-системы для количественного определения оЛПНП в человеческой сыворотке, производства фирмы «Biomedica Gruppe» (oxidized LDL). Единицы измерения нг/мл.
Количество клеток гемограммы, моноцитограммы, лим-фоцитограммы подсчитывали в мазках крови, окрашенных по методу Романовского-Гимза. Фагоцитарную активность ней-трофилов определяли с помошью тест-набора химической компании «Реакомплекс» (г. Чита). Для фенотипирования лимфоцитов использовали непрямую иммунопероксидазную реакцию с применением моноклональных антител (НПЦ «МедБиоСпектр» и ООО «Сорбент» г. Москва).
Определение метаболических показателей, включенных в исследования проводилось спектpофотометpически, на биохимическом анализаторе «МАРС» (Корея). Контроль качества выполнения анализа осуществлялся внутpилабоpатоpными
методами и межлабоpатоpно, с применением контрольных сывороток «КОНТО-Н, фирмы «Chronolab AG» (Швейцария). Исследование уровня тpиглицеpидов (ТГ) проводилось с использованием GPO-PAP метода наборами фирмы «Chronolab AG» (Швейцария). Содержание обшего холестерина (ОХС) в сыворотке крови, определяли ферментативным колориметрическим методом (CHOD-PAP) с применением наборов «Chro-nolab AG» (Швейцария). Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) исследовали при помоши наборов «Chronolab AG» (Швейцария).
Статистический анализ результатов исследования проведен с помошью компьютерной программы статистической обработки данных «SPSS for Windows. Версия 13». Для всех имеюшихся выборок данных проверена гипотеза нормальности распределения (по критерию Колмогорова-Смирнова). Числовые характеристики представлены в виде: средняя арифметическая ± ошибка средней, стандартного отклонения, в условиях подчинения данных закону нормального распределения. В процессе статистической обработки результатов непараметрического анализа, исследованные количественные показатели представлены как медиана и интерквартильные ранги Ме (L-H), где Ме - медиана, L - нижний квартиль, Н -верхний квартиль, р - достигнутый уровень значимости. Достоверность различий между группами определяли по критерию t Стъюдента, критерию Фишера и критерию %2, использовались непараметрические тесты - Mann-Whitney Test. Корреляции между показателями определяли с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости р при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.
Результаты и их обсуждение.
Проведенные исследования показали, что уровень концентраций оЛПНП у исследуемых северян составляет 157,32(118,02-244,94) нг/мл. Содержание оЛПНП в возрастной группе 40-49 лет регистрируются на уровне 190,66(112,73-261,08) нг/мл, в 50-60 лет - 150,89(123,18-250,09) нг/мл, однако проведенный сравнительный анализ статистически значимых различий не выявил (р>0,05).
Содержание циркулируюших IgG антител к оЛПНП составляет 240,73 (131,74-346,69)209,52(121,05 - 293,47)
мЕд/мл. Достоверных различий по уровню содержания АТ к оЛПНП в возрастных группах 40-49 (234,92(105,92-351,52) мЕд/мл) и 50-60 лет (245,08(160,04-352,06) мЕд/мл) в настоя-шем исследовании не установлено (р>0,05).
Увеличение концентрации аутоантител ассоциируется с повышением содержания оЛПНП (184,79(118,24-368,72) нг/мл против 128,75(101,45-189,79) нг/мл, р<0,01), обеспечивая выведение из кровотока данной транспортной формы липидов. Взаимосвязи усиливаются на фоне повышенных концентраций ОХС (r=0,45; р<0,05) и повышении ХС ЛПНП (r=0,51; р<0,05). Известно, что перекисное окисление липидов значительно ускоряется при гиперхолестеринемии.
Установлено, что на фоне повышенного содержания ОХС уровень концентрации антител к оЛПНП (172,12(113,18-269,32) мЕд/мл) ниже, чем у лиц с содержанием ОХС, не пре-вышаюшцм 5,5ммоль/л (331,52(168,26-378,57) мЕд/мл; р<0,05). Повышение уровня циркулируюших антител ассоциировано со снижением концентрации ОХС на 28,3%, на 23,41% уровня ТГ (с 1,41±0,15 ммоль/л до 1,08±0,08ммоль/л, р<0,05), ЛПВП на 14% и увеличением коэффициента оЛПНП/ЛПВП на 59,66% (314,16±79,87 против 126,72±10,47; р<0,01). Учитывая, что ЛПВП являются транспортной формой липидов, мы полагаем, что повышение концентрации аутоантител на фоне дисбаланса со снижением антиатерогенных фракций ХС регулирует содержание обшего пула ХС, обеспечивая транспортные функции по их выведению из кровотока, что подтверждается отрицательной корреляционной взаимосвязью антител к оЛПНП с ОХС (r=-0,46; р<0,01). Данные факты доказывают участие антител в поддержании оптимальных концентраций обшего пула холестерина и регуляции ли-пидтранспортной системні гомеостаза липидов.
Повышение содержания ЛПНП сопряжено с повышением уровня ЦИК IgM (р<0,05), которые извлекают ЛПНП из кровотока, и снижением концентраций IgG (р<0,05). При увеличении уровня ОХС выше 5,5 ммоль/л регистрируется устойчивая корреляция между высоким уровнем ХС ЛПНП и ЦИК IgG (r=0,58; р<0,001) и отрицательные связи содержания антител к оЛПНП и IgG (r=-0,45; р<0,05). Увеличение концентрации ЦИК отражает снижение фагоцитарной и комплементарной активности. Переключение синтеза антител с IgM на IgG указывают на пролонгирование циркуляции ЛПНП в крови, в результате чего они в большей степени подвергаются перекисной модификации с существенным повышением их иммуногенности. В переключении синтеза с IgM на IgG играет роль не интенсивность инициального антителообразования, а продолжительность антигенного воздействия. Формирование ЦИК помогает низкомолекулярным белкам избежать гло-мулярный фильтр и захват клетками, что пролонгирует их циркуляцию. Таким образом, пролонгирование циркуляции ЛПНП ведет к повышению продукции аутоантител.
Показано, что повышение оЛПНП сопряжено со снижением уровня кортизола (с 282,38(245,17-392,78) нмоль/л до 172,13(152,02-215,16) нмоль/л; р<0,05). Необходимо отметить, что проведенные исследования не выявили различий в содержании кортизола в возрастных группах 40-49 лет (301,28(226,61-384,69)нмоль/л) и 50-60 лет (298,47(240-93-350,82) нмоль/л, р>0,05). Известно, что кортизол, стимулируя транскрипцию гена, ответственного за синтез фермента гор-мон-чувствительной липазы, оказывает стимулирующее влияние на липолиз. Регистрируемое повышение концентрации оЛПНП на фоне снижение уровня кортизола свидетельствует об угнетении липолиза и снижении утилизации ТГ и ЛПНП. В результате более длительной циркуляции в крови происходит их перекисное окисление с образованием модифицированных ЛПНП.
По мнению некоторых авторов, накопление в крови оЛПНП обусловлено тем, что в силу нарушений взаимодействия апо-В-100 лиганд - рецептор, клетки не поглощают ЛПНП. Удалить ЛПНП из крови могут только функциональные фагоциты (клетки-мусорщики), макрофаги, однако к ним патогены надо еще доставить [12]. В условиях снижения механизмов выведения аутоантигенов, повышение концентрации аутоантител способствует специфическому связыванию антигена, направленному транспорту с последующей утилизацией и элиминацией из организма.
Взаимосвязь антител к оЛПНП с провоспалительным ци-токином TNF-a регистрируется при уровне оЛПНП ниже 200нг/мл. Известно, что TNF-a в физиологических концентрациях необходим для регуляции иммунного ответа. При увеличении концентраций TNF-a содержание оЛПНП повышается на 45,21% в пределах референтных значений (р<0,05). Известно, что одним из основных биологических эффектов TNF-a является угнетение синтеза ключевого фермента липогенеза -липопротеинкиназы, обеспечивающей потребление экзогенных жиров тканями [13]. Связывание антител с липопротеи-нами блокирует активность липазы, тем самым ускоряя процессы липолиза. Подтверждением тому является появление отрицательных взаимосвязей содержания ОХС (г=-0,54; p<0,001) и ХС ЛПНП (r=-0,43; p<0,01) с уровнями TNF-a. Таким образом, увеличение концентрации в крови TNF-a, обусловливая угнетение синтеза липопротеинкиназы, способствует повышению концентрации и пролонгированию циркуляции липидов и липопротеинов в крови. Это влечет за собой стимуляцию выработки аутоантител и образование иммунных комплексов, содержащих ЛПНП, способствующих удалению их из кровотока. Данный процесс в физиологических условиях сбалансирован.
Повышение концентраций ОХС и ЛПНП усиливает взаимосвязи оЛПНП с IL-6 (r=0,55; p<0,01) и формирует ассоциации с провоспалительным цитокином IL-1P (r=0,45; p<0,05). Известно, что провоспалительные цитокины, активируя окисление активными формами О2 белков - патогенов, а заодно и ЖК в составе липидпереносящих протеинов, формируют пе-
рекисное окисление липидов. По мнению некоторых авторов, оЛПНП становятся эндогенным патогеном, формирующих посредством плейотропных цитокинов воспалительный процесс - реакцию защиты хозяина (host defence) [12].
В силу гигантских размеров и повторяющихся одинаковых антигенных детерминант, ЛПНП, по всей видимости, способны через макрофаги и ИЛ-6 индуцировать размножение, дифференцировку В-лимфоцитов и синтез аутоантител. Таким образом, оЛПНП способны запускать механизмы аутоиммунного ответа, что вызывает образование аутоантител. Есть мнение, что окисление некоторых эпитопов ЛП представляют собой «сигналы опасности», привлекающие гуморальные факторы врожденного иммунитета, ведущие к естественному отбору [6].
Повышение концентраций антител к оЛПНП выше 315 мЕд/мл формируется процессами компенсаторной противовоспалительной защиты, сопряжено с повышением содержания IL-10 (с 3,17(1,68-4,45) пг/мл до 6,58(3,96-7,48) пг/мл; р<0,05), который ингибирует синтез провоспалительных ци-токинов, усиливает функциональную активность и дифферен-цировку В-лимфоцитов для адекватной защиты организма [14], предотвращения повреждения собственных тканей [15]. Кроме того, IL-10 ингибирует синтез реактивных интермедиатов кислорода и азота макрофагами и моноцитами, способствует экспрессии Fc - и scavenger-рецепторов [16].
Данный факт свидетельствует о том, что повышение уровня аутоантител оказывает протективное действие, связанное с контролем гиперактивации воспаления. В литературе имеются сведения, что особая популяция IgM антител к оЛПНП, обозначенная как «ЕО6», и связывающих эпитопы оЛПНП и окисленных фосфолипидов, оказалась идентичной классическому идиотипу антифосфатидилхолиновых антител Т-15, обеспечивающих защиту от пневмококковых и других бактериальных инфекций [17]. Тот факт, что данные антитела являются частью врожденного иммунитета, и, как оказалось, уровень их повышается в процессе атерогенеза, указывает на взаимодействие между врожденным и адаптивным ответом на окисленные неоэпитопы [18]. Результатом атеропротективно-го влияния аутоантител является образование комплекса антиген-антитело, блокирующего поглощение оЛПНП макрофагами, и образование «пенистых клеток» [19].
Аутоантитела считают продуктом естественного отбора, которые играют важную роль в функции поддержания «house-keeping»(домашнего хозяйства) [20]. Как известно, апоптотиче-ские клетки экспрессируют «oxidation-specific» эпитопы на своей поверхности, которые служат в качестве лигандов для распознавания и фагоцитоза макрофагами [21]. Недавние исследования показали, что окисление этих эпитопов ЛП является имму-нодоминантной целью аутоантител, отвечающих за последствия окислительных событий на клетке при апоптозе [22].
Взаимосвязь антителообразования с фагоцитозом подтверждена многочисленными взаимосвязями исследуемых аутоантител с абсолютным и относительным числом нейтро-фильных лейкоцитов (r=-0,44; p<0,01), фагоцитарным показателем (r=-0,42; p<0,05), абсолютным и относительным числом моноцитов (r=0,48; p<0,05). Проведенные исследования показали, что наиболее частый признак, сопровождаемый аутосенсибилизацию, является дефицит фагоцитарной зашиты за счет снижения активности фагоцитов и количества нейтрофильных лейкоцитов.
Повышение уровня антителообразования сопряжено с активизацией процессов дифференцировки макрофагов с повышение количества молодых форм моноцитов, что обосновано участием их в процессах утилизации антигена аутоантител при выполнении ими транспортной функции.
В условиях снижения механизмов утилизации и выведения аутоантигенов посредством фагоцитоза, повышение концентрации аутоантител имеет биологический смысл: происходит более эффективное связывание, утилизация и элиминация антигена из организма.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что аутоантитела играют протективную роль, аутоиммунизация - процесс физиологический, регуляторный. Повышение уровня антител к оЛПНП ассоциировано со снижением концентраций ОХС, ТГ и ЛПНП, что доказывает их участие в поддержании оптимальных концентраций обшего пула холестерина и регуляции транспортной системы гомеостаза липидов. Функциональная роль аутоантител зависит от концентрации циркулируюших аутоантител и уровня оЛПНП, а также от состояния иммунного фона и эффективности иммунной регуляции. Как показали иссдедования, активность антитело-образования и переключение синтеза с IgM на IgG у исследуемых женшин определяется повышением концентрации аутоантигенов и длительностью сохранения повышенных их концентраций в организме.
Способность аутоантител участвовать в гомеостатически целесообразных межмолекулярных и межклеточных взаимодействиях в рамках целостного организма представляет большие перспективы данного направления. Динамический проспективный анализ изменений сывороточного содержания аутоантител определяет возможность ранней (донозологиче-ской) диагностики и необходимость разработки новых подходов к лечению на стадии доклинической манифестации заболевания. При оценке клинической и диагностической значимости обнаружения аутоантител необходимо учитывать стойкость и выраженность аутоиммунного ответа. Естественно, что нефизиологический аномально высокий уровень реакций, как и других физиологических процессов и реакций, делает аутоантитела механизмом агрессии.
Библиографический список
1. Панин, Л.Е. Энергетические аспекты адаптации. - Л.: Медицина, 1978.
2. Бойко, Е.Р. Характеристика липидного обмена у постоянных жителей Севера / Е.Р. Бойко, А.В. Ткачев // Физиология человека. - 1994. - № 2.
3. Экологическая зависимость физиологических функций человека / Л.К. Добродеева [и др.]. - Архангельск: Изд-во Арханг. гос. техн. унта, 2006.
4. Бойко, Е.Р. Апопротеин Е и его значение в клинической физиологии / Е. Р. Бойко, А. М. Канева // Успехи физиол. наук. - 2009. - № 1.
5. Yla-Herttuala, S. Lipoprotein modification : cellular mechanisms / S. Yla-Herttuala, A.I. Virtanen // Atherosclerotic vascular disease in diabetes. - Lappeenranta, 1997.
6. The role of innate immunity in atherogenesis / K. Hartvigsen [et al.] // J. Lipid Res. - 2009. - supp. 50.
7. Antibodies against oxidized LDL-theory and clinical use / A. Steinerova [et al.] // Physiol Res. - 2001. - Vol. 50. - № 2.
8. Васина, Л.В. Клеточные и гуморальные маркеры апоптоза при остром коронарном синдроме в сочетании с гипертонической болезнью // Артериальная гипертензия. - 2008. - № 4.
9. Antibodies to Oxidized LDL in Relation to Carotid Atherosclerosis, Cell Adhesion Molecules, and Phospholipase A2 / J. Hulthe [et al.] // Arteri-oscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2001. - Vol. 21.
10. Low density lipoprotein undergoes oxidative modification in vivo / W. Palinski [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1989. - Vol. 86.
11. Immunization of LDL receptor-deficient mice with homologous malondialdehyde-modified and native LDL reduces progression of atherosclerosis by mechanisms other than induction of high titers of antibodies to oxidative neoepitopes / S. Freigang [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1998. -Vol. 18.
12. Эндогенное воспаление и биохимические аспекты патогенеза артериальной гипертонии // В.Н. Титов, Е.В. Ощепкова, В.А. Дмитриев Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - № 5.
13. Aggarwal, B. Cytokines: &rom clone to clinic / B. Aggarwal, E. Pocsik // Arch. Biochem., Biphys. - 1992. - Vol. 292.
14. Interleukin-10 receptor / C. Monaco [et al.] // Ann. Rev. Immunol. - 2001. - Vol. 19.
15. In the absence of endogenous IL-10, mice acutely infected with Toxoplasma gondii succumb to a lethal immune response dependent on CD4+ T-cells and accompanied by overproduction of IL-12, IFN-gamma and TNF-alpha / R. Gazzinelli [et al.] // J. Immunol. - 1996. - Vol. 157.
16. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. - СПб.: Фолиант, 2008.
17. Streptococcus pneumoniae and oxidized LDL / C. J. Binder [et al.] // Nat. Med. - 2003. - Vol. 9.
18. Направленное иммунное программирование в раннем онтогенезе и предотвращение формирования сердечно-сосудистой патологии / В. Палински [и др.] // Иммунофизиология. Естественный аутоиммунитет в норме и патологии. - М., 2008.
19. Human derived anti-oxidized LDL autoantibody blocks uptake of oxidized LDL by marcorphages and localizes to atherosclerotic lesions in vivo / X. Shaw Peter [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2001. - Vol. 21.
20. Innate and acquired immunity in atherogenesis / C.J. Binder [et al.] // Nat Med. - 2002. - N 8.
21. Monoclonal antibodies against oxidized low-density lipoprotein bind to apoptotic cells and inhibit their phagocytosis by elicited macrophages: evidence that oxidation-specific epitopes mediated macrophage recognition / M.K. Chang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 1999. - Vol. 96.
22. The role of natural antibodies in atherogenesis / C.J. Binder [et al.] // J. Lipid Res. - 2005. - Vol. 46.
Bibliography
1. Panin, L.E. Ehnergeticheskie aspektih adaptacii. - L.: Medicina, 1978.
2. Boyjko, E.R. Kharakteristika lipidnogo obmena u postoyannihkh zhiteleyj Severa / E.R. Boyjko, A.V. Tkachev // Fiziologiya cheloveka. - 1994. -
№ 2.
3. Ehkologicheskaya zavisimostj fiziologicheskikh funkciyj cheloveka / L.K. Dobrodeeva [i dr.]. - Arkhangeljsk: Izd-vo Ar-khang. gos. tekhn. un-ta, 2006.
4. Boyjko, E.R. Apoprotein E i ego znachenie v klinicheskoyj fiziologii / E. R. Boyjko, A. M. Kaneva // Uspekhi fiziol. nauk. - 2009. - № 1.
5. Yla-Herttuala, S. Lipoprotein modification : cellular mechanisms / S. Yla-Herttuala, A.I. Virtanen // Atherosclerotic vascular disease in diabetes. -Lappeenranta, 1997.
6. The role of innate immunity in atherogenesis / K. Hartvigsen [et al.] // J. Lipid Res. - 2009. - supp. 50.
7. Antibodies against oxidized LDL-theory and clinical use / A. Steinerova [et al.] // Physiol Res. - 2001. - Vol. 50. - № 2.
8. Vasina, L.V. Kletochnihe i gumoraljnihe markerih apoptoza pri ostrom koronarnom sindrome v sochetanii s gipertoni-cheskoyj boleznjyu // Arte-rialjnaya gipertenziya. - 2008. - № 4.
9. Antibodies to Oxidized LDL in Relation to Carotid Atherosclerosis, Cell Adhesion Molecules, and Phospholipase A2 / J. Hulthe [et al.] // Arteri-oscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2001. - Vol. 21.
10. Low density lipoprotein undergoes oxidative modification in vivo / W. Palinski [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1989. - Vol. 86.
11. Immunization of LDL receptor-deficient mice with homologous malondialdehyde-modified and native LDL reduces progression of atherosclerosis by mechanisms other than induction of high titers of antibodies to oxidative neoepitopes / S. Freigang [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1998. -Vol. 18.
12. Ehndogennoe vospalenie i biokhimicheskie aspektih patogeneza arterialjnoyj gipertonii // V.N. Titov, E.V. Othepkova, V.A. Dmitriev Klini-cheskaya laboratornaya diagnostika. - 2005. - № 5.
13. Aggarwal, B. Cytokines:&rom clone to clinic / B. Aggarwal, E. Pocsik // Arch. Biochem., Biphys. - 1992. - Vol. 292.
14. Interleukin-10 receptor / C. Monaco [et al.] // Ann. Rev. Immunol. - 2001. - Vol. 19.
15. In the absence of endogenous IL-10, mice acutely infected with Toxoplasma gondii succumb to a lethal immune response de-pendent on CD4+ T-cells and accompanied by overproduction of IL-12, IFN-gamma and TNF-alpha / R. Gazzinelli [et al.] // J. Immunol. - 1996. - Vol. 157.
16. Ketlinskiyj, S.A. Citokinih / S.A. Ketlinskiyj, A.S. Simbircev. - SPb.: Foliant, 2008.
17. Streptococcus pneumoniae and oxidized LDL / C. J. Binder [et al.] // Nat. Med. - 2003. - Vol. 9.
18. Napravlennoe immunnoe programmirovanie v rannem ontogeneze i predotvrathenie formirovaniya serdechno-sosudistoyj patologii / V. Palinski [i dr.] // Immunofiziologiya. Estestvennihyj autoimmunitet v norme i patologii. - M., 2008.
19. Human derived anti-oxidized LDL autoantibody blocks uptake of oxidized LDL by marcorphages and localizes to atherosclerotic lesions in vivo / X. Shaw Peter [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2001. - Vol. 21.
20. Innate and acquired immunity in atherogenesis / C.J. Binder [et al.] // Nat Med. - 2002. - N 8.
21. Monoclonal antibodies against oxidized low-density lipoprotein bind to apoptotic cells and inhibit their phagocytosis by elicited macrophages: evidence that oxidation-specific epitopes mediated macrophage recognition / M.K. Chang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 1999. - Vol. 96.
22. The role of natural antibodies in atherogenesis / C.J. Binder [et al.] // J. Lipid Res. - 2005. - Vol. 46.
Статья поступила в редакцию 10.05.11
УДК 551.501+551.582
Kirsta Yu.B. SPATIAL GENERALIZATION OF CLIMATIC CHARACTERISTICS IN MOUNTAIN AREAS. The
adequate method of climate dynamics spatial generalization is developed. By the example of Gorny Altai, it is shown that relative variations of surface air temperature and precipitation expressed in percent of the average long-term values have a uniform time dynamics within the whole region under study. The method allows restoration of gaps in long-term series of climate observations with better accuracy than in the case of substituting the missed data by the average long-term values. The universal criterion is proposed to evaluate the adequacy of such series restoration. Key words: climate spatial generalization, surface air temperature, precipitations, mountain areas, Altai.
Ю.Б. Кирста, г. н. с., д-р. биол. наук, проф. ИВЭП СО РАН, г. Барнаул, E-mail: [email protected]
ПРОСТРАНСТВЕННОЕ ОБОБЩЕНИЕ КЛИМАТИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ДЛЯ ГОРНЫХ ТЕРРИТОРИЙ
Разработан адекватный метод пространственного обобщения климатической динамики. На примере Горного Алтая показано, что относительные изменения температур приземного слоя воздуха и осадков, выражаемые в процентах от их среднемноголетних значений, имеют единообразную динамику во времени по всему исследуемому региону. Метод позволяет восстанавливать пропуски в многолетних рядах метеорологических наблюдений с лучшей точностью, чем при замене недостающих данных среднемноголетними значениями. Предложен универсальный критерий, позволяющий оценить адекватность восстановления таких рядов.
Ключевые слова: пространственное обобщение климата, температуры воздуха, осадки, горные территории, Алтай.
