CC BY
15
Роль ацетилтрансферазной активности в развитии in-stent стеноза у пациентов хронической ишемической болезнью сердца, перенесших процедуру коронарного стентирования.
С.П. Семитко*, И.Э. Кузнецова*, Д.Т. Гуранда**, З.А. Алигишиева*, Д.Г. Иоселиани*1 *Научно-практический Центр интервенционной кардиоангиологии, Москва **Лаборатория Биокатализа и биотрансформации НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ, Москва
ВВЕДЕНИЕ
Основной проблемой процедур стентирования артериальных сосудов было и остаётся развитие рестеноза в области эндоваскулярного вмешательства, что ухудшает прогноз заболевания и приводит к необходимости проведения повторных процедур реваскуляризации. Внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным антипролиферативным покрытием (СЛП) позволило значительно улучшить результаты лечения, одновременно обнажив и ряд новых проблем. Так, например, полимерное покрытие стента и действие лекарственного вещества препятствуют эпителизации протеза, сохраняя тем самым условия для развития тромбоза стента в отдаленные сроки после стентирования. Этот факт потребовал коррекции тактики дезагрегантной терапии в сторону более длительного (до года и более) назначения пациентам аспирина и клопи-догреля. В свою очередь, длительный прием двух дезагрегантов способен увеличить риск развития как спонтанных геморрагических осложнений, так и связанных с различными экстренными внекар-диальными хирургическими вмешательствами. С другой стороны, около 10% всех пациентов толе-рантны к стандартной двойной дезагрегантной терапии, в случае которой прием аспирина и кло-пидогреля в общепринятых дозах не обеспечивает адекватной защиты от возможных тромботических осложнений. Кроме того, немаловажной, на наш взгляд, проблемой является нежелание пациента аккуратно следовать рекомендациям лечащего врача и в течение длительного времени принимать препарат на фоне хорошего самочувствия, что, к сожалению, встречается нередко.
Таким образом, несмотря на очевидные преимущества СЛП в отношении предупреждения рестенозов сохраняется целый ряд проблем, для решения которых в ряде случаев оправданным и эффективным является использование голометаллических протезов. Следовательно, дальней-
1101000, Москва, Сверчков пер., 5
Научно-практический центр интервенционной кардиоангиологии
Тел. (495) 624-96-36
Факс (495) 624-67-33
e-mail: davidgi@mail.ru
Статья получена 23 апреля 2008 г.
Принята в печать 4 июня 2008 г.
ший поиск базовых генетически детерминированных механизмов развития рестеноза в стенте остается актуальной задачей современной клинической медицины.
Сегодня известны многие факторы, так или иначе являющиеся предикторами или причинами развития рестеноза в стенте. Среди них можно выделить такие, как аппозиция стента за счет его неполного раскрытия или неправильного позиционирования; выбор неадекватного размера протеза; развитие краевой диссекции при стентировании; сложные стенозы В2 и С типов; «малый» диаметр целевой артерии; диффузный и кальцинированный характер поражения коронарного русла; остиальное и проксимальное поражение передней межжелудочковой артерии; сахарный диабет и другие.
Процесс развития in-stent стеноза коротко можно представить следующим образом. Непосредственно после имплантации стент покрывается тонким слоем фибрина, а пространство между балками стента и поврежденной стенкой артерии заполняется различными по толщине тромботическими наложениями. В дальнейшем (в сроки от 6 до 12 недель) многослойный тромб замещается внеклеточным матриксом (в состав которого входят коллаген, эластин, гликопротеины и протеогликаны) в толще которого увеличивается количество гладкомышечных клеток, а на поверхности возникают имеющие тенденцию к слиянию очаги эндотелиальной выстилки. В сроки от 3-х до 6 месяцев поверхность неоинтимы полностью покрывается слоем эндотелиальных клеток; доля экстрацеллюлярного матрикса продолжает увеличиваться, достигая 90% от всего объема гиперплазированной неоинтимы, количество же гладкомышечных клеток, напротив, уменьшается (1). В последние годы в ряде работ в области абдоминальной хирургии было показано, что синтез и катаболизм внеклеточного компонента соединительной ткани напрямую зависят от скорости процессов ацетилирования.
В зависимости от скорости ацетилирования люди делятся на 2 группы. К одной из них относятся лица, метаболизирующие тест-препараты с высокой скоростью (быстрое ацетилирование), другую отличает низкая скорость процесса мето-
болизирования (медленное ацетилирование). Распределение «медленных» и «быстрых» ацети-ляторов генетически детерминировано, остается неизменным в течение всей жизни и не зависит от пола. Формирование фенотипа заканчивается к шестимесячному возрасту. У людей с фенотипом быстрого ацетилирования биосинтез внеклеточного компонента соединительной ткани превалирует над ее катаболизмом. И, наоборот, у людей с фенотипом медленного ацетилирования катаболизм внеклеточного компонента соединительной ткани превалирует над его биосинтезом. В 2000 году С.А. Макаровой и соавторами была выявлена достоверная взаимосвязь фенотипа быстрого ацетилирования с риском развития недостаточности кровообращения у пациентов страдающих ИБС. Именно у «быстрых» ацетиля-торов процесс патологического ремоделирования сердца, в основе которого лежит морфологическая реструктуризация миокарда (увеличение доли соединительной ткани), протекает более злокачественно. Кроме того, были получены данные о существовании достоверной взаимосвязи фенотипа «быстрой» ацетилтрансферазной активности и неблагоприятного прогноза течения инфаркта миокарда (3).
Учитывая важную роль внеклеточного компонента соединительной ткани в развитии in-stent стеноза, нам представилось интересным изучить возможную зависимость между фенотипом аце-тилирования и процессом возникновения in-stent стеноза.
ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В ретроспективное исследование было включено 100 мужчин, страдающих хронической ИБС, средний возраст которых составил 56,8±6,1 лет. Пациентам было имплантировано 116 однотипных коронарных матричных голометаллических стентов по поводу хронической ИБС в период с декабря 2003 г. по январь 2007 г. Отбор больных для включения в исследование осуществлялся после выполнения контрольной коронароангио-графии в среднем через 7,2±2,2 месяцев после эндоваскулярной процедуры. Основным критерием отбора было отсутствие у респондентов каких-либо известных клинико-ангиографических факторов риска развития in-stent стеноза (табл. №1). Первую группу больных составили пациенты с истинным in-stent стенозом (I группа, n=50), во вторую группу вошли пациенты без значимого сужения в стенте (II группа, n=50). Клинико-ангиографическая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице №2.
Исходные ангиографические данные пациентов, так же как и непосредственный результат эндоваскулярной процедуры, оценивались независимо двумя специалистами. Медикаментозное обеспечение эндоваскулярных процедур осу-
Таблица 1. Критерии включения пациентов в настоящее исследование.
Клинико- анамнестические критерии - мужской пол - возраст от 40 до 65 лет - отсутствие в анамнезе сахарного диабета и другой эндокринной патологии - стабильная стенокардия 1-3 ФК - отсутствие в анамнезе непереносимости сульфаниламидов
Исходные ангиографические критерии - стенозы de novo типа А-В1 исключая поражение ствола ЛКА, остиальную локализацию и проксимальный сегмент ПМЖВ - референтный диаметр артерии в области поражения >3,3 мм - протяженность поражения до 16 мм - отсутствие признаков кальциноза и тромбоза в области поражения
Непосредственный результат процедуры - имплантация стента диаметром >3,5 мм, длиной до 18 мм - полное покрытие стентом области поражения - остаточный стеноз в области имплантации стента <5% - отсутвие краевой диссекции и замедления кровотока в целевой артерии после имплантации стента
Отдаленный результат процедуры - рестеноз: сужение просвета в стенте >50% или на 1,7 мм и более от референтного диаметра
Таблица 2. Клинико-ангиографическая характеристика больных в группах исследования
1 гр. N=50 2 гр. N=50 P
Клинико-анамнестические данные
Мужской пол 5О (1ОО%) 5О (1ОО%) NS
Возраст 54,?±8,3 57,8±4,2 NS
Стенокардия напряжения 1-3 ФК 5О (1ОО%) 5О (1ОО%) NS
Артериальная гипертензия 36 (72%) 42 (84%) NS
Сахарный диабет О О NS
Перенесенный ИМ в бассейне целевой артерии О О NS
Лишний вес О О NS
Табакокурение 16 (32%) 22 (44%) NS
Дислипопротеинемия 32 (64%) ЗО (6О%) NS
ФВ ЛЖ < 40% О О NS
Ангиографические данные
Целевая артерия
ПМЖВ (средняя треть) 6 6 NS
ОВ (средняя треть) 16 12 NS
ПКА (средняя и дистальная треть) 28 32 NS
Референтный диаметр целевого сегмента 3,38±О,4 мм 3,21±О,6 мм NS
Тип поражения А-В1 5О (1ОО%) 5О (1ОО%) NS
Непосредственный успех процедуры 5О (1ОО%) 5О (1ОО%) NS
Остаточный стеноз после имплантации стента 4,6±2,2% 5,1±1,8% NS
Сужение просвета при контрольной ангиографии 78,6±11,1% 12,3±14,2% О,ООО2
ществлялось по принятому в учреждении протоколу: гепарин в/в в дозе 120 Ед/кг до достижения уровня АСТ (Activated Clotting Time) 300-350 сек.; начальная нагрузочная доза плавикса - 300 мг, аспирина - 500 мг; поддерживающая доза пла-викса - 75 мг/сутки (в течении 30 дней), аспирина - 100 мг/сутки. Морфометрические показатели ангиограмм обрабатывались на компьютере ангиографической установки Axiom Artis FC (Siemens, Germany).
На базе лаборатории Биокатализа и биотрансформации НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ была разработана оригинальная методика определения фенотипа N-ацетилирования (5). В качестве тест-препарата использовали стандартное вещество сульфадимезин. После однократного перорального приёма 500 мг сульфадимезина в течение 6 часов проводили сбор мочи и методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определяли соотношение прометаболизированного (N-ацетил-сульфадимезина) и неметаболизированного сульфадимезина.
Статистическую обработку полученных результатов выполняли с помощью программы SPSS 10.0 for Windows.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Доля прометаболизированного тест-препарата сульфадимезина (N-ацетил-сульфадимезина) за 6 часов в общей группе больных колебалась от 32 до 98% и в среднем составила 80,14±12,61%. При этом в I группе больных (группа рестеноза) этот показатель был достоверно (Р=0,003) выше и составил 86,16±9,02%, тогда как во II группе пациентов - 74,12±12,83%. Выявлена достоверная прямая корреляционная связь между количеством прометаболизированного тест-препарата и степенью сужения просвета артерии в стенте (R=5,86x10-7; r=0,641). Как видно из рисунка №1, линия тренда положительной корреляционной зависимости этих показателей пересекает формальную границу гемодинамически значимого рестеноза в стенте (>50%) в значении 78,6% прометаболизированного тест-препарата. Полученные нами данные позволяют считать так называемыми «быстрыми ацетиляторами» тех респондентов, процент ацетилирования тест-препарата у которых за первые 6 часов составляет 78,6% и выше.
Разделение больных на две группы «быстрых (БА) и медленных» (МА) ацетиляторов по основ-
Рис. 1. Распределение скорости ацетилирования
сульфодимезина и сужения просвета в стенте в общей группе пациентов.
% рестеноза в стенте
% N-ацетил-сульфадимезина
ному критерию - проценту ацетилированного тест-препарата до 80% и выше - позволило наглядно продемонстрировать достоверные различия между образованными группами пациентов (табл. 3).
Таблица 3. Результаты контрольной ангиографии в группах «быстрых и медленных» ацетиляторов.
БА МА NS
Средняя потеря просвета в стенте, % 79,4±1О,97 24,32±13,39 Р<О,ООО1
In-stent стеноз 19(76%) 6(24%) Р=О,ООО3
ВЫВОД
Выявлена независимая достоверная прямая зависимость между скоростью процессов аце-тилирования со степенью выраженности in-stent стеноза после протезирования коронарных артерий непокрытыми стентами у пациентов хронической ИБС. Использование разработанной методики определения количества прометализи-рованного тест-препарата (в нашем случае сульфадимезина) позволяет выявить больных, имеющих достоверно больший риск развития in-stent стеноза при использовании голометаллических стентов, что, в свою очередь, открывает возможность избирательного подхода к выбору тактики лечения данной группы пациентов.
Список литературы
1. Кипшидзе Н., Дангас Д., Цапенко М., Моузес Д. Роль эндотелия в модулировании неоинтимального образования. J.Аmer.Сoll.Сardiol., 2004, 44, 4,.
2. Restenosis: Multiple strategies for stent drug delivery. Ed. Rotman M. ReMEDICA Publishing, 2001, 4-10, 93-102.
3. В.А.Ястребова, Н.В.Богатырева, П.Ф.Панин, Н.Н.Крюков. О возможности использования фенотипа ацетилтрансферазной активности для стратификации больных острым инфарктом миокарда. ММУ МСЧ №2 г. Самары, Самарский военно-медицинский институт, Самарский государственный медицинский университет.
4. С. И. Макарова, В. А. Вавилин, В. В. Ляхович и др. Взаимосвязь фенотипа N-ацетилтрансферазы с факторами риска развития ишемической болезни сердца и некоторыми особенностями ее клинического течения у европеоидов, проживающих в городе Мирном (Саха, Якутия) Бюллетень СО РАМН, 2000, 3-4 (97-98).
5. D.T Guranda, I.E. Kuznetsova, S.P Semitko. Effective noninvasive method for the determination of the biochemical phenotype of N-acetylation. In preparation.
