CC BY
53Роль антагонистов кальция в лечении сердечно-сосудистых фокус на дилтиазем
Г.А.Барышникова , С.А.Чорбинская, И.И.Степанова
ФГБУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва. 121359, Россия, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 21
В статье рассматриваются вопросы использования антагонистов кальция (АК) с фокусом на дилтиазем для лечения артериальной гипертензии, стенокардии и нарушений ритма сердца, для вторичной профилактики ишемической болезни сердца, оценивается их кардио-, ангио-, нефропротективное действие, способность предупреждать развитие гипертрофии левого желудочка. Обсуждаются проблемы переносимости и безопасности АК короткого и пролонгированного действия.
Ключевые слова: дилтиазем, дилтиазем пролонгированного действия, антагонисты кальция, недигидропиридиновые антагонисты кальция, артериальная гипертония, стенокардия, инфаркт миокарда.
Н bargalan@mail.ru
заболеваний:
The role of calcium antagonists in the treatment of cardiovascular disease: Focus on diltiazem
G.A.Baryshnikova , S.A.Chorbinskaya, I.I.Stepanova
Teaching and Research Medical Center Office of the President of the Russian Federation, Moscow. 12 1359, Russia, Moscow, 21 Timoshenko street
The article deals with the use of calcium antagonists (CA) with a focus on diltiazem for the treatment of hypertension, angina pectoris, and cardiac arrhythmias, for secondary prevention of coronary heart disease, to evaluate their cardiac, angiography, ne-phroprotective effect, the ability to prevent the development of left ventricular hypertrophy. The problems of tolerability and safety of CA in short and prolonged action.
Key words: diltiazem, diltiazem long-acting calcium channel blockers, nedigidropiridinovy antagonists of calcium, hypertension, angina pectoris, myocardial infarction.
H bargalan@mail.ru
Антагонисты кальция (АК), появившись около 40 лет назад, в настоящее время широко применяются при артериальной гипертензии - АГ (входят в число основных пяти классов антигипер-тензивных препаратов - АГП), при ишемической болезни сердца (ИБС), при нарушениях сердечного ритма (верапамил и дилтиазем относятся к IV классу антиаритмических препаратов). АК действуют на медленные кальциевые каналы - КК (каналы L-типа) клеточных мембран, поэтому их еще называют бло-каторами медленных КК.
К I поколению АК относятся нифедипин, верапа-мил и дилтиазем, весьма отличающиеся и по химическому строению, и по местам связывания на КК, а также по тканевой сосудистой специфичности, но которые объединяет конкурентный антагонизм в отношении потенциалзависимых КК клеточных мембран. Появившийся первым верапамил поначалу отнесли к р-адреноблокаторам (р-АБ), но вскоре АЛескеш1ет была установлена способность верапамила селективно блокировать направленный внутрь клетки ток ионов кальция, после чего им и был впервые предложен термин «антагонисты кальция» [1].
Поскольку фармакологические свойства АК в значительной степени зависят от химической структуры, особенностей фармакокинетики, в 1996 г. Т.Toyo-Oka и "^Шукг была предложена классификация АК, согласно которой были выделены 3 подгруппы по химическому строению: производные фени-
лалкиламина (верапамил), производные бензотиазе-пина (дилтиазем) и производные дигидропиридина (нифедипин). Все АК являются артериолярными ва-зодилататорами, снижающими периферическое сосудистое сопротивление. При этом дигидропириди-ны главным образом действуют на гладкую мускулатуру сосудов и практически не влияют на миокард и проводящую систему сердца; верапамил оказывает большее влияние на миокард, снижая активность синусового узла и замедляя атриовентрикулярную проводимость, в значительно меньшей степени влияя на гладкую мускулатуру сосудов; дилтиазем занимает промежуточное положение, в большей степени влияя на сосуды и в меньшей степени на миокард -по сравнению с верапамилом, и в большей степени влияя на миокард, но в меньшей степени на сосуды -по сравнению с дигидропиридиновыми АК [2]. Из-за близости фармакологических эффектов в дальнейшем верапамил и дилтиазем объединили термином «недигидропиридиновые АК». Оба препарата снижают сократительную способность миокарда, замедляют предсердно-желудочковую проводимость (благодаря увеличению рефрактерности атриовентрику-лярного узла), уменьшают частоту сердечных сокращений (ЧСС). Поэтому верапамил и дилтиазем иногда называют кардиоселективными или пульс-уре-жающими АК. Как уже было отмечено, дилтиазем по фармакологическим свойствам больше напоминает верапамил, однако его отрицательное ино- и хронот-
Рис. 1. Сравнительная характеристика АК I поколения по фармакологическим эффектам.
Верапамил Дилтиазем Нифедипин
ЧСС 11 1 t
AV-проводимость 11 1
Сократимость миокарда 11 1 1
Коронарный кровоток Г f Т 1 t t
Периферическая вазодилатлцин 11 1 1
Лнтиаритмическое действие + +
Примечание, 1 - снижение, t - увеличение, - - отсутствие эффекта.
Рис. 2. Классификация АК (T.Toyo-Oka, W.Nayler, 1996).
Химическая структура 1 поколение II поколение III поколение
IIa IIb
Ди ги дропири дины Нифедипин Нифедипин SR/GITS* Фелодипин ER Исрадипин SR Нимодипин Нисолдипин Амлодипин Лацидипин Лерканидипин
Фенилалкиламины верапамил Верапамил SR
Бензотиазепины Дилтиазем Дилтиазем SR
Примечание. Для лечения АГ и ИБС должны применяться только АК 11-111 поколений. * SR- SustalnEd Release; GITS- Gastrointestinal Therapeutic system; ER - Extended Release.
Рис. 3. Преимущественные показания для выбора дигидро-и недигидропиридиновых АК.
Ди гидропиридиновые АК Недигидропиридиновые АК
■ Изолированней систолическая АГ • ИБС
ИБС ■ Атеросклероз сонных артерий
■ Гипертрофия левого желудочка * Наджелудочковые аритмии
■ Атеросклероз сонных
и коронарных артерии
* Беременность
ропное действие выражены несколько меньше, а ва-зодилатирующее действие - несколько больше, чем у верапамила (рис. 1).
АК обладают антиатеросклеротическим действием [3-5], не связанным с влиянием на липидный спектр: уменьшают адгезию моноцитов, замедляют высвобождение фактора роста и пролиферацию гладко-мышечных клеток сосудистой стенки, уменьшают способность макрофагов к захвату эфиров холестерина, снижают поступление ионов кальция в места поражения, оказывают антиоксидантное действие.
Применение АК I поколения ограничивают такие побочные эффекты, как головная боль, покраснение лица, отеки голеней (в результате повышения гидростатического давления в капиллярах), рефлекторная тахикардия (в ответ на вазодилатирующее действие нифедипина), головокружение и запоры при приеме верапамила. Дилтиазем и по переносимости занимает промежуточное положение между ними, реже вызывая побочные эффекты по сравнению с нифеди-пином и верапамилом. Нередко побочные эффекты были связаны с быстрым развитием сосудорасширяющего действия, сопровождающегося повышением активности симпатоадреналовой системы (САС) с повышением уровня в плазме норадреналина и адреналина и развитием, соответственно, спазма сосудов, тахикардии и пр. Оказалось, что короткодействующие АК, особенно нифедипин в высоких дозах, способны увеличивать риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в том числе инфаркта миокарда - ИМ [6, 7]. Но следует еще раз подчеркнуть, что эти негативные эффекты характерны только для короткодействующих АК, которые были отнесены к АК I поколения. Стали появляться препараты пролонгированного действия, иногда использовались специальные технологии, обеспечивающие их пролонгированный эффект за счет модифицированного высвобождения действующего вещества SR, ER, GITS.
В настоящее время АК разделяют не только по химическому строению, но и на поколения: АК I поколения (короткодействующие: нифедипин, верапамил и дилтиазем), и II и III поколения (пролонгированного действия); рис. 2.
Короткодействующие АК следует применять только при неотложных состояниях, например, для купирования гипертонического криза, и не следует применять длительно при АГ и ИБС, поскольку они способны повысить риск ишемии миокарда в результате повышения активности САС в ответ на быстрое и мощное сосудорасширяющее действие. Напротив, АК пролонгированного действия снижают риск раз-
вития ССО и являются препаратами 1-й линии в лечении стабильной стенокардии и АГ [8, 9].
Верапамил и дилтиазем можно применять при стабильной стенокардии и АГ в тех случаях, когда р-АБ больному противопоказаны (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких) или если они вызывают побочные эффекты (выраженная синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, замедление атриовентрикулярной проводимости, общая слабость и пр.). Верапамил и дилтиазем эффективны у больных, перенесших ИМ, но при условии, что у них нет нарушений функции левого желудочка (ЛЖ). Дополнительным показанием к назначению этих АК являются мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, гипертрофическая кардиомиопатия.
Артериальная гипертензия. Как известно, все АК обладают антигипертензивным действием благодаря их вазодилатирующему эффекту, в большей степени характерному для дигидропиридинов, а также снижением сердечного выброса (верапамил и дил-тиазем). Поскольку фармакологические эффекты ди-гидро- и недигидропиридиновых АК различны, то и отличаются преимущественные показания для их назначения при АГ (рис. 3).
Те и другие обладают антиишемической активностью, поэтому сопутствующая ИБС нередко диктует выбор именно АК, особенно при наличии противопоказаний к р-АБ. А поскольку ИБС имеет место более чем у 1/2 пациентов, страдающих АГ, очевидно, что врач очень часто останавливает свой выбор именно на АК. Особое внимание клиницистов привлекают АК с отрицательным хронотропным эффектом, поскольку известно, что стойкое повышение ЧСС является независимым фактором риска смертности от ССО [10, 11]. Препаратов, способных снизить ЧСС, в арсенале врача не так уж много: р-АБ и не-дигидропиридиновые АК, а если учесть немалое число больных, имеющих абсолютные и относительные противопоказания к р-АБ, важность верапамила и
Рис. 4. Сравнительная эффективность при длительном применении у больных АГ дилтиазема пролонгированного действия и комбинации атенолола с ГХТ (по данным исследования NORDIL).
Показатель Частота событий на 1000 человеко-лет Р
Атенолол/ ГХТ Дилтиазем
Неблагоприятные исходы 16,2 16,в 0,97
Фатальный и нефатальный ИМ 6,3 7,4 0,17
Фатальный и нефатальный инсульт 7,8 6,4 0,04
Сэрдэч нс-сосудистан смертность 5.2 4,5 0,41
Общэн смертность 9,2 0,0 0,98
Развитие застойной СН 2,5 2,1 0,42
дилтиазема в повседневной клинической практике становится очевидной. Кстати, при наличии противопоказаний к р-АБ нужно помнить о возможности одновременного назначения дигидропиридиновых АК и верапамила/дилтиазема, особенно когда требуется ритм-урежающая терапия. Например, допустимо одновременное назначение амлодипина и дил-тиазема. При изолированной систолической АГ предпочтительны дигидропиридиновые АК, а вот при наличии наджелудочковых нарушений ритма препаратами выбора могут оказаться скорее ритм-урежающие верапамил или дилтиазем.
Дилтиазем снижает АД как в положении «лежа», так и «стоя», не вызывая постуральной гипотензии [12]. Степень снижения АД при применении дилтиазема коррелирует с его исходным уровнем (у пациентов с нормальным АД отмечается минимальное влияние на АД), что может оказаться важным при назначении дилтиазема больным со стабильной стенокардией без АГ. Дилтиазем сопоставим по антигипертензив-ной эффективности с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), нифедипином [13, 14]. Не было обнаружено различий в антигипер-тензивной эффективности дилтиазема у больных пожилого возраста и более молодых пациентов [15].
В исследовании VACS [16] проводилось сравнение эффективности атенолола 25-100 мг/сут, гидро-хлортиазида - ГХТ (12,5-50 мг/сут), дилтиазема-ре-тард (120-360 мг/сут), каптоприла (25-100 мг/сут), клонидина (0,2-0,6 мг/сут) и празозина (4-20 мг/сут) у 1292 мужчин с уровнем диастолического АД (ДАД) 95-109 мм рт. ст. Исследование было плацебо-контролируемым и продолжалось около года. Наиболее эффективным АГП оказался дилтиазем-ретард. Он же оказался самым эффективным у лиц негроидной расы: у негров старше 60 лет его эффективность составила 75,5%. Причем эффективность его зависела от возраста: у мужчин белой расы старше 60 лет дилтиазем был эффективным в 66% случаев, у белых мужчин моложе 60 лет - в 42,5% случаев. Побочные эффекты, потребовавшие исключения больных из исследования, чаще встречались в группе клонидина и празозина (14 и 12% соответственно), реже при терапии атенололом (5%), дилтиаземом-ретард (4%) и ГХТ (3%). Частота побочных эффектов в группе плацебо составила 6%.
В крупном рандомизированном клиническом исследовании NORDIL [17] оценивался антигипертен-зивный эффект и влияние на частоту ССО при назначении дилтиазема в сравнении с атенололом, к которому при необходимости можно было добавить диуретик. Исследование продолжалось 5 лет, и по завершении его оказалось, что уровни систолического
артериального давления (САД) и ДАД одинаково успешно контролировались в обеих группах сравнения, точно так же не отличались частота ИМ, сердечно-сосудистая смертность, в то время как частота инсульта оказалась достоверно (на 25%!) ниже в группе дилтиазема (p<0,05); рис. 4.
Существуют доказательства влияния дилтиазема при длительном его применении на гипертрофию ЛЖ [18].
Ишемическая болезнь сердца. К настоящему времени известно много работ, посвященных изучению антиишемического эффекта дилтиазема [19-21], среди них крупное международное исследование CAPE II (Circadian Anti-Ischemia Program in Europe), в котором дилтиазем пролонгированного действия использовали как препарат сравнения с ам-лодипином [22]. Дилтиазем не только уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии [23, 24], но и эффективен в отношении эпизодов безболевой ишемии миокарда [25, 26]. А при вазоспастиче-ской и смешанной стенокардии АК можно с полным на то основанием назвать препаратами выбора [27].
Инфаркт миокарда. Высокая антиишемическая эффективность АК явилась основанием для изучения их влияния на исходы ИБС у больных, перенесших ИМ. В ряде исследований было показано, что внутривенное введение дилтиазема при нестабильной стенокардии не менее эффективно, чем применение ß-АБ, и значительно эффективнее по сравнению с внутривенным введением нитроглицерина [28].
Эффективность недигидропиридиновых АК при остром ИМ изучалась в 1980-е годы. В Дании было проведено 2 крупных рандомизированных исследования, в которых изучалось влияние верапамила на отдаленные исходы острого ИМ: DAVIT-1 (1351 больной) и DAVIT-2 (1775 больных), причем лечение ве-рапамилом (360 мг/сут) начиналось с 7-15-го дня от начала заболевания. Среди больных, леченных вера-памилом, смертность и частота повторного нефатального ИМ были в среднем на 20 и 18% ниже, чем в группе плацебо, но разница оказалась недостоверной. Кардиопротективный эффект верапамила был наиболее выражен у больных без признаков сердечной недостаточности в остром периоде ИМ (смертность оказалась на 35% ниже) и у больных с ИМ без зубца Q по сравнению с пациентами с передним ИМ с зубцом Q.
Эффективность дилтиазема была изучена в исследовании MDPIT (Multicenter Diltiazem Post Infarction Trial). По данным P.Therous и соавт. (1985 г.), применение дилтиазема ассоциировалось с некоторым снижением смертности, частоты возникновения повторных инфарктов и резистентной к терапии стенокардии [29]. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью следует избегать применения АК из-за возможного ухудшения прогноза [30], поскольку есть данные о том, что при сниженной фракции выброса (ФВ) и тем более развитии в остром периоде ИМ левожелудочковой недостаточности прием дил-тиазема может увеличить смертность [31]. R.Goldstein и соавт. (1991 г.) был проведен ретроспективный анализ частоты сердечно-сосудистых событий в подгруппе пациентов со сниженной ФВ в исследовании MDPIT, и было установлено, что дилтиазем у этих больных повышал риск возникновения и ухудшал течение уже существующей сердечной недостаточности. Этот эффект был особенно значимым у паци-
Рег.удостоверение: П №013738/01 от 26.12.11
ДИЛТИАЗЕМЛАННАХЕР
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой 90 мг №20,180 мг №30
Рис. 5. Эффективность дилтиазема при первом неосложненном остром ИМ на фоне тромболитической терапии (исследование INTERCEPT).
ентов с ФВ<34%. Сердечная недостаточность у больных со сниженной ФВ возникала во время лечения у 12% пациентов из группы плацебо и у 21% больных, получавших терапию дилтиаземом (р=0,004). Полагают, что отрицательный инотропный эффект препарата явился причиной статистически значимого увеличения числа случаев внезапной смерти и повторных кардиальных событий у больных с застойными явлениями в малом круге кровообращения.
Наибольшая эффективность дилтиазема была продемонстрирована у больных с ИМ без зубца Q, Аг в анамнезе, без дисфункции ЛЖ, без ИМ в анамнезе [32-35]. Позже была продемонстрирована эффективность дилтиазема пролонгированного действия при остром ИМ в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании INTERCEPT [36], в которое были включены 874 пациента с первичным не-осложненным острым ИМ, получившие тромболити-ческую терапию. Терапию дилтиаземом начинали через 36-96 ч он начала заболевания, наблюдение за пациентами продолжали в течение 6 мес. Частота нефатального ИМ и необходимость в реваскуляриза-ции оказались достоверно ниже в группе дилтиазема (рис. 5).
В настоящее время верапамил или дилтиазем назначают после перенесенного ИМ главным образом с целью обеспечения антиангинального действия у пациентов с сохраненной ФВ при наличии противопоказаний к приему р-АБ.
Хроническая сердечная недостаточность. Наличие хронической сердечной недостаточности является противопоказанием для назначения всех АК, за исключением амлодипина и фелодипина, не снижающих сократимость миокарда. Но верапамил и дилтиазем способны улучшать диастолическую функцию ЛЖ, особенно развивающуюся на фоне ишемии миокарда [37]. Это можно объяснить уменьшением распространенности ишемии миокарда, благодаря улучшению коронарного кровотока и уменьшению потребности миокарда в кислороде (уменьшение ЧСС, снижение постнагрузки, снижение сократительной функции миокарда).
Кардиомиопатии. Как известно, препаратами выбора при лечении гипертрофической кардиомио-патии являются р-АБ, оказывающие благоприятное влияние как на систолическую, так и на диастоличе-скую функцию ЛЖ; они уменьшают обструкцию пути
притока (снижается конечно-диастолическое давление в полости ЛЖ) и пути оттока (уменьшается градиент САД между ЛЖ и аортой), снижают риск внезапной смерти.
Недигидропиридиновые АК верапамил и дилтиа-зем, обладающие отрицательным инотропным и отрицательным хронотропным эффектами, являются препаратами второго ряда для лечения гипертрофической кардиомиопатии и применяются главным образом при наличии противопоказаний к назначению р-АБ или плохой их переносимости. Чаще назначают верапамил пролонгированного действия в дозе 320-480 мг/сут, обеспечивающий симптоматическое улучшение, повышение толерантности к физической нагрузке, предотвращающий внезапную смерть [38, 39].
Получены данные, подтверждающие возможность использования малых доз дилтиазема у больных дилатационной кардиомиопатией с ФВ 50%, т.е. в случаях диастолической дисфункции ЛЖ. Дил-тиазем, назначенный в дополнение к обычной терапии у больных дилатационной кардиомиопати-ей, существенно улучшил показатели функции сердца и общее состояние больных, улучшил переносимость физической нагрузки, при этом не ухудшил прогноз [40].
Аритмии. Верапамил и дилтиазем относятся к IV классу антиаритмических препаратов. Они замедляют деполяризацию (фаза 0 потенциала действия), удлиняют эффективный рефрактерный период, снижают автоматизм клеток синусового узла и атрио-вентрикулярного соединения, замедляют синоатри-альное и атриовентрикулярное проведение возбуждения [41, 42]. У больных суправентрикулярными та-хикардиями (АВ-узловые реципрокные, ортодром-ные тахикардии) верапамил и дилтиазем долгие годы являлись препаратами выбора для купирования пароксизмов в 80-100% случаев. Препараты высокоэффективны для контроля частоты желудочковых сокращений у больных с фибрилляцией предсердий и применяются также при лечении наджелудочковой экстрасистолии, очаговых предсердных тахикардий (нейровегетативной, симпатикотонической, посту-ральной) [43]. Применение верапамила и дилтиазема (особенно внутривенное) при мерцательной тахиа-ритмии у больных с синдромом WPW противопоказано, так как они могут ускорять антероградное проведение по дополнительным путям проведения и увеличивать частоту сокращения желудочков, вплоть до развития фибрилляции желудочков. Поэтому верапамил и дилтиазем можно использовать только для купирования тахикардии с узким ^ДО-комплексом (<0,12 с).
Купирующая эффективность в отношении пароксизма фибрилляции предсердий верапамила и дил-тиазема сравнительно невелика, и с этой целью в настоящее время главным образом используют инфу-зию амиодарона или пероральный прием пропафе-нона. Верапамил и дилтиазем применяются при постоянной форме фибрилляции предсердий с целью урежения частоты желудочковых сокращений, обычно в комбинации с дигоксином [44].
Помимо антиангинального и антигипертензивно-го эффектов АК, в том числе дилтиазем, обладают целым рядом экстракардиальных воздействий, которые могут оказаться весьма полезными:
• снижение тонуса бронхов и их гиперреактивности;
• снижение давления в системе легочной артерии;
• нефропротекция;
• антиатерогенное действие;
• антиагрегантное действие.
Нефропротекция. АК улучшают почечный кровоток, повышают скорость клубочковой фильтрации, оказывают умеренное натрийуретическое действие.
Верапамил и дилтиазем оказывают антисклеротическое действие на почечную паренхиму благодаря снижению уровня фактора роста и пролиферации фиб-робластов. Дилтиазем может улучшать функцию почек у больных с гипертонической нефропатией; [45], не влияет на содержание электролитов. При продолжительном применении дилтиазема и верапамила уменьшается протеинурия, в то время как из дигидро-пиридиновых производных антипротеинурическое действие было продемонстрировано только у лерка-нидипина (в исследованиях ZAFRA и DIAL). По данным M.Pérez-Maraver и соавт., при одновременном назначении каптоприла и дилтиазема (120 мг/сут) в течение 2 лет больным АГ и сахарным диабетом типа 2 (СД 2) экскреция альбумина с мочой оставалась на исходном уровне, в то время как при монотерапии капто-прилом - нарастала, превратившись из микроальбуминурии в протеинурию (p<0,05), что позволило авторам сделать вывод о том, что пациентам с СД 2 и высоким риском развития диабетической нефропа-тии следует назначать комбинацию ИАПФ и неди-гидропиридинового АК [46].
В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании [47] изучали эффективность и переносимость комбинации эналаприла с дилтиазе-мом ER у больных АГ с сопутствующей хронической болезнью почек и снижением клиренса креатинина (CrCl). Указанная комбинация оказалась одинаково эффективной у больных с CrCl 30-59 мл/мин/1,73 м2 и с CrCl 10-29 мл/мин/1,73 м2: через 9 мес АД снизилось на 25/20 мм рт. ст. и на 23/19 мм рт. ст. В обеих группах уменьшилась протеинурия.
Дилтиазем успешно используется у диализных больных, особенно в сочетании с ИАПФ; а после трансплантации почки дилтиазем обеспечивает профилактику недостаточности трансплантата и уменьшает нефротоксичность циклоспорина А, назначаемого с целью иммуносупрессии [48].
Важно отметить, что существует очень немного противопоказаний для назначения АК (абсолютные противопоказания для верапамила и дилтиазема -выраженная систолическая дисфункция ЛЖ, синдром слабости синусового узла и атриовентрикуляр-ная блокада 2-3-й степени). АК можно назначать при сопутствующих бронхиальной астме и хронической болезни легких, СД и подагре, нарушениях липидно-го обмена, заболеваниях почек.
Переносимость. Серьезные побочные реакции при длительном применении АК в средних терапевтических дозах у больных гипертонической болезнью с сохраненной систолической функцией ЛЖ встречаются редко. Для производных дигидропири-дина, особенно короткодействующих, характерны реакции, связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, преходящая гипотония). Брадикардия и нарушения атриовентрику-лярной проводимости, нарастание систолической дисфункции в большей степени характерны для ве-рапамила, в меньшей - для дилтиазема. При назначении верапамила в максимальных дозах, особенно у
Рис. 6. Сравнительная частота побочных эффектов АК I поколения и дилтиазема пролонгированного действия (%).
Побочное действие Вераламил Нифедипин Дилтиазем Дилтиазем SR
Покраснение лица 6-7 6-25 0-3 0-2,3
Головная боль S 10-34 4-9 3,5-4,5
Головокружение 7 Э—12 6-7 3-3,5
Тахикардия 0 25 0 0
Отеки лодыжек 6 7-22 6-10 2,3-5,4
Провокация стенокардии 0 14 0 0
Запор 6-30 0 0 0
пожилых больных, возможно развитие запоров. Дилтиазем пролонгированного действия (Дилтиазем Ланнахер) переносится лучше своего короткодействующего предшественника и по переносимости сопоставим с плацебо (рис. 6).
Препарат назначается по 90-180 мг 2 раза в сутки, однако при длительном применении дилтиазема может удлиняться период его полувыведения, что позволяет у ряда больных уменьшать кратность применения препарата, особенно при соблюдении принципов хронофармакологии [49].
Таким образом, дилтиазем пролонгированного действия (Дилтиазем Ланнахер) обладает антианги-нальным, антигипертензивным, антиаритмическим эффектами, входит в группу основных АГП и в число препаратов 1-й линии при лечении стабильной стенокардии, улучшает прогноз после перенесенного не Q-образующего ИМ у больных без дисфункции ЛЖ, эффективно снижает частоту желудочковых сокращений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, особенно в комбинации с дигокси-ном.
Литература/References
1. Fleckenstein A, TritthartH, Fleckenstein B et al. Eineneue Gruppe-kompetitiver Ca++ Antagonisten (Iproveratril, D6000, Prenyla-min) mitstarken Hemeffekten auf die elektromekanische Koppe-lungim Warmbluter-myocard.PflugersArch 1969; 307: R25.
2. Grossman E, MesserliFH. Calcium antagonists. Progress Cardiovascular Dis 2004; 47 (1): 34-57.
3. HobergE, SchwarzF, Schoemig A et al. Prevention of restenosis by verapamil. The verapamil Angioplasty Study (VAS). Circulation 1990; 82 (Suppl. 3): 428.
4- SchroederJS, Gao SZ, Alderman EL et al. A preliminary study of diltiazem in the prevention of coronary artery disease in heart-transplant recipients. N EngJMed 1993; 328 (3): 164-70.
5. ZanchettiA, RoseiEA, DalPalu C et al. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): Results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thicknessJHypertens 1998; 16: 1667-76.
6. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Dose-related increase in mortality in patients with coronary artery disease. Circulation 1995; 92:1326-31.
7. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD et al. The risk of myocardial infarction assocoated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274:620-5.
8. Рекомендации Минздрава России. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца. 2013./Reko-mendatsii Minzdrava Rossii. Diagnostika i lechenie khroniches-koi ishemicheskoi bolezni serdtsa. 2013. [in Russian]
9. Рекомендации РМОАГ/ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертонии (4-йпересмотр),2010./Reko-mendatsii RMOAG/VNOKpo diagnostike i lecheniiu arterial'noi gipertonii (4-i peresmotr), 2010. [in Russian]
10. Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger RS et al. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study Am Heart J1987; 113:1489-94.
11. Gillman M, Kannel W, Belanger A et al. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: The Framingham study Am Heart J1993; 125:1148-54.
12. PoolPE, Massie BM, Venkataraman K et al. Diltiazem as monotherapy for systemic hypertension: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial. Am J Cardiol 1986; 57 (4): 212-7.
13- ZannadF, Gosse P, Bernard-Fernier MF, de La Garoullaye A Antihypertensive efficacy and tolerability of diltiazem and enalapril, alone or in combination. DESG. Diltiazem Enalapril Study Group. Presse Med 1994; 23 (29): 1335-8.
14. Watts RW, Wing LM. Aplacebo-controlled comparison of diltiazem and amlodipine monotherapy in essential hypertension using 24-h ambulatory monitoring. Blood Press 1998; 7 (1): 25-30.
15. Abernethy DR, Montamat SC. Acute and chronic studies of diltiazem in elderly vs. young hypertensive patients. Am J Cardiol 1987; 60 (17): 1161-201.
16. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC et al. Single drug therapy for hypertension in men. A comparison of 6 antihypertensive agents with placebo. The Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. N EnglJ Med 1993; 328:
914-21.
17. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and b-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet2000; 356 (9227): 359-65.
18. Weiss RJ, BentB. Diltiazem-induced left ventricular mass regression in hypertensive patients. J Clin Hypertens 1987; 3 (2): 135-43.
19. De Rosa ML, Giordano A, Melfi M et al. Antianginal efficacy over 24 hours and exercise hemodynamic effects once-daily sustained-release 300 mg diltiazem and240 mg verapamil in stable angina pectoris. Int J Cardiol 1998; 63:2 7-352 0. Deedwania PC, Pool PE, Thadani U, EffJ. Effect of morning vs. evening dosing of diltiazem on myocardial ischemia detected by ambulatory electrocardiographic monitoring in chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol 1997; 80:421-5.
21. Stone PH, Gibson RS, Glasser SP et al. ASIS Study group. Comparison of propranolol, diltiazem, and nifedipine in the treatment of ambulatory ischemia in patients with stable angina. Circulation 1990; 82:1962-72.
22. DeanfieldJE. Amlodipine vs. diltiazem CR in the reduction of the total ischemic burden: the Circadian Anti-Ischemia Program in Europe (CAPE) II trial - clinical rationale and methodology. Car-diovasc Drug Ther 1998; (12 Suppl. 3): 239-42.
23- Frishman W, Charlap S, KümmelB et al. Diltiazem, nifedipine and their combination in patients with stable angina pectoris: effect on angina, exercise tolerance, and the ambulatory electrocardiographic ST segment. Circulation 1988; 77: 774-86.
24. Nadeau C, Hilton D, SavardD et al. Three-month efficacy and safety of once-daily diltiazem in chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol 1995; 75:555-8.
25. Waters D, Juneau M, Baierd M. Role of diltiazem in the treatment of silent myocardial ischemia. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18 (Suppl. 9): s15-20.
26. Theroux P, BairdM, Juneau M. Effect of diltiazem upon symptomatic and asymptomatic episodes of ST segment depression occurring during daily life and during exercise. Circulation 1991; 84:15-22.
2 7. Opie LH. Calcium antagonists in the management of anginal syndromes. Changing concepts in relation to the role of coronary vasospasm. Progr Cardiovasc Dis 1996; 38:291-314.
28. GubelEJ, HautvastAM, Gilst van Wet al. Randomised, doubleblind trial of intravenous diltiazem vs. glyceryl trinitrate for stable angina pectoris. Lancet 1995; 346:1653-7.
29. Therous P, Taeymans Y, Morissette D et al. A randomized study comparing propranolol and diltiazem in the treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1985; 5: 717-22.
3 0. Gibson RS, Boden WE, Therous P et al. Diltiazem and reinfarction in patients with non-Q-wave myocardial infarction. Results of a double-blind, randomized, multicenter trial. N Engl J Med 1986; 315:423-9.
31. Goldstein RE, Boccuzzi SJ, Cruess D et al. Multicenter Diltiazem Postinfarction Research Group. Diltiazem increases late-onset congestive heart failure in post infarction patients with early reduction in ejectionfraction. Circulation 1991; 83:52-60.
32. Boden WE, Krone RJ, KleigerRE. Electrocardiographic subset analysis of diltiazem administration on long-term outcome after acute myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. Am J Cardiol 1991; 67 (5): 335-42.
33- Moss AJ, Oakes D, Rubison M et al. Effects of diltiazem on long-term outcome after acute myocardial infarction in patients with and without a history of systemic hypertension. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. AmJ Cardiol 1991; 68:429-33.
34- Gibson RS, Hansen JF, Messerli F et al. Long-term effects of diltiazem and verapamil on mortality and cardiac events in non-Q-wave acute myocardial infarction without pulmonary congestion: post hoc subset analysis of the multicenter diltiazem post infarction trial and the second danish verapamil infarction trial studies. AmJ Cardiol2000; 86:275-935. Gibson RS, Boden WE, Theroux P et al. Diltiazem and reinfarction
in patients with non-Q-wave myocardial infarction. Results of a double-blind, randomized, multicenter trial. N Engl J Med 1986; 315:423-9.
36. Boden WE, Gilst van WH, Scheldewaert RG et al. Diltiazem in acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents: a randomisedplacebo-controlled trial. Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis post-Thrombolysis (INTERCEPT).Lancet2000; 355 (9217): 1751-6.
3 7- Nayler WG. Calcium antagonists and the ischemic myocardium. IntJ Cardiol 1987; 15:267-85.
38. Rosing DR, Kent KM, Maron BJ, Epstein SE. Verapamil therapy: a new approach to the pharmacologic treatment of hypertrophic cardiomyopathy. II. Effects on exercise capacity and symptomatic status. Circulation 1979; 60:1208-13.
39. Bonow RO, Dilsizian V, Rosing DR et al. Verapamil-induced improvement in left ventricular diastolic filling and increased exercise tolerance in patients with hypertrophic cardiomyopathy: short- and long-term effects. Circulation 1985; 72:853-64.
40. Figulla H, Gietzen F, RaiberM et al. DiDi Study Group. Diltiazem improves cardiac function and exercise capacity in patients with dilated cardiomyopathy Results of the diltiazem in dilated cardiomyopathy trial. Circulation 1996; 94:346-52.
41. Opie L Calcium channel antagonists: part III: Use and comparative efficacy in hypertension and supra ventricular arrhythmias. Minor indications. In: LH Opie ed. Clinical use of calcium channel antagonist drugs. 2nd ed. Boston, Dordrecht, London: Kluwer Acad. Publishers 1990.
42. Roth A Harrison E, Mitani et al. Efficacy and safety medium- and high-dose diltiazem alone and in combination with digoxin for control of heart rate at rest and during exercise in patients with chronic atrial fibrillation. Circulation 1986; 73:316-2443- Cobbe SM. Using the right drug. A treatment algorithm for atrial
fibrillation. Eur Heart J1997; 18 (Suppl. C): c33-9.
44. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА иАССХ, 2012./ Diagnostika i lecheniefibrilliat-sii predserdii. Rekomendatsii RKO, VNOA i ASSKh, 2012. [in Russian]
45- Pozet N, Brasier J, Aissa A et al. Pharmacokinetics of diltiazem in severe renalfailure. Eur J Clin Pharmacol 1983; 24:635-8.
46. Perez-MaraverM, Carrera MJ, Mical4 T et al. Renoprotective effect of diltiazem in hypertensive type 2 diabetic patients with persistent microalbuminuria despite ACE inhibitor treatment. Diabetes Res ClinPract2005; 70 (1): 13-9.
47. Hricik DE, Levine BS, Adrogue HJ et al. Evaluation of enalapril/diltiazem ER in hypertensive patients with coexisting renal dysfunction. Enalapril/Diltiazem ER in Hypertensive Renal Disease Group. J Hum Hypertens 1996; 10 (11): 769-74.
48. Triggle D. Sites, mechanism of action, and differentiation of calcium channels antagonists. Am J Hypertens 1991; 4: s422-9-
49- Ginsberg D, PappasJE, Rofman BA et al. Once-daily dosing of sustained-release diltiazem capsules in mild-to-moderate hypertension. J Am Osteopath Assoc 1988; 88 (12): 1489-92.
Сведения об авторах
Барышникова Галина Анатольевна - д-р мед. наук, проф. каф. семейной медицины ФГБУ УНМЦ Управления делами Президента РФ . E-mail: bargalan@mail.ru
Чорбинская Светлана Алексеевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. семейной медицины ФГБУ УНМЦ Управления делами Президента РФ
Степанова Ирина Ираклиевна - канд. мед. наук, доц. каф. семейной медицины ФГБУ УНМЦ Управления делами Президента РФ
*
