CC BY
218
РОЛЬ
АЛЛЕРГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ (АСИТ)
В ЛЕЧЕНИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА. КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ
В.В. РУППЕЛЬ,
к.в.н., ветеринарный врач-дерматолог Ветеринарная клиника неврологии, травматологии и интенсивной терапии, санкт-п етербург
АтопичЕский дерматит собак
в чем отличиЕ Атопии от атопического дерматита? концепция в гуманной медицине
В гуманной медицине существуют различия между атопией и атопическим заболеванием. Так, у человека, страдающего от атопии, происходит выработка специфических 1дЕ после воздействия тех или иных антигенов окружающей среды, то есть сенсибилизация этими антигенами (аллергенами). При возникновении клинических проявлений в виде атопического дерматита, бронхиальной астмы или риноконъюнктивита можно говорить о клинических признаках атопического заболевания.
Есть также пациенты, у которых клинические проявления возникают без выработки специфических 1дЕ. В этом случае речь идет об отсутствии атопического заболевания (нет важного «звена» - выработки иммуноглобулинов Е).
Помимо этого, выявляют людей, у которых определяют высокий уровень специфических 1дЕ-антител, но при этом они являются клинически здоровыми. В этом случае мы не можем говорить о наличии атопического заболевания.
АтопичЕский дерматит собак и дерматит, подобный атопическому: определения в ветеринарной медицине
В ветеринарной медицине приняты понятия атопического дерматита и дерматита, подобного атопическому (atopic-like dermatitis). Атопический дерматит (АД) является наиболее распространенным проявлением атопической болезни у собак. Определение АД собак уже пересматривалось несколько раз на протяжении многих лет.
Собачий АД классически определялся вначале как тип I гиперчувствительности к аллергенам окружающей среды. В 2001 г. группа ученых из Американского колледжа ветеринарной дерматологии, которая целенаправленно занималась АД, так определила эту болезнь: «Это генетически предрасположенные воспалительные и сопровождающиеся зудом аллергические заболевания кожи с характерными клиническими признаками. Чаще всего это связано с выработкой IgE-антител против аллергенов окружающей среды». Это определение подчеркивает тот факт, что характерные клинические признаки являются ключевыми при данном состоянии, и что наиболее часто, но все же не во всех случаях, происходит выработка IgE против аллергенов окружающей среды. Это был важный шаг на пути к признанию того факта, что есть некоторые собаки, которые имеют типичную клиническую картину АД, но у них невозможно обнаружить при этом IgE против аллергенов окружающей среды.
В 2006 г. определение АД было пересмотрено еще раз. Новое определение гласит: «АД - генетически предрасположенные, воспалительные, с признаками зуда аллергические заболевания кожи с характерными клиническими проявлениями, наиболее часто ассоци-
ированные с выработкой IдЕ против аллергенов окружающей среды».
Данное определение подтверждает тот факт, что не только IдЕ против воздушных аллергенов могут стать причиной вспышки АД, но и иные факторы, например, пищевые. Поэтому ранее признанное классическое «отделение» пищевой аллергии от АД теперь не столь однозначно, поскольку есть отдельные индивидуумы, у которых пищевые продукты могут выступать в роли факторов, приводящих к развитию клинической вспышки заболевания.
Наконец, для учета пациентов с клиническими признаками АД, у которых не выявляются аллерген-специфические IдЕ, ввели новое дополнительное определение - дерматит, подобный атопическому. Для этого типа дерматита также существует определение: «Это воспалительное, с проявлением зуда заболевание кожи с клиническими признаками, идентичными для АД у собак, при котором выработка IдЕ в ответ на аллергены окружающей среды или другие аллергены не может быть установлена».
Это определение подтверждает тот факт, что присутствие IдЕ не является единственно необходимым условием для клинического проявления болезни, и, по-видимому, существуют иные альтернативные механизмы, способные инициировать дерматиты, клинически не отличимые от АД. Однако есть и иные мнения, имеющие в своей основе предположения, что, возможно, АД все же присутствует, но проблема заключается лишь в том, что существующие на настоящий момент технологии не могут позволить в подобных случаях выявить аллергенспецифические I д Е.
Заболеваемость и распространенность АД
Заболеваемость и распространенность АД с каждым годом увеличиваются. Так, по некоторым оценкам, у 10-20% детей, проживающих в крупных промышленных городах, может регистрироваться АД. У собак это были разные цифры, которые весьма колеблются. В одном из недавних исследований, проведенных в США, АД регистрировался у 27% собак.
В гуманной медицине существует так называемая теория гигиены. Согласно ей, снижение воздействия на организм бактерий и паразитов в сочетании с повышенной практикой чрезмерного купания и использования антибактериальных моющих средств, которые могли бы резко повлиять на барьерную функцию кожи, могут быть ответственны за увеличение возникновения АД у людей. У собак же нет подобных теорий, так или иначе объясняющих причины распространения АД. Впрочем, так как подобные исследования стали
проводиться относительно недавно, то оценить в ретроспективе, имеется ли тенденция к распространению АД среди собак, затруднительно. Однако есть данные, свидетельствующие о том, что собаки, живущие в сельской местности, имеют более низкий процент формирования у них АД. Возможно, это указывает на то, что и у собак какие-либо факторы окружающей среды также могут иметь значение для развития данного заболевания среди них.
Патогенез АД
Существует ряд факторов, которые могут приводить к развитию АД.
генетические факторы
В гуманной медицине производили поиск генов, ответственных за развитие АД у людей. В результате были обнаружены аллели в хромосомах 5, 7 и 11, которые, как считают, ответственны за формирование АД у людей. Также были найдены мутации в гене, ответственном за синтез филаггрина. Эти две мутации приводят к снижению его синтеза и развитию экземы у людей, возникающей в раннем возрасте и сохраняющейся уже во взрослом состоянии. Эта находка считается наиболее значимой для объяснения генетических причин развития АД у людей.
В ветеринарной медицине пока не найдены те или иные генетические причины, ответственные за формирование АД у собак.
нарушение барьерной функции кожи при АЛ
Посредством использования рутинной электронной микроскопии установлено, что у собак, страдающих АД, имеют место дефекты в ламеллярных тельцах ке-ратиноцитов, играющих важную роль для образования межклеточных липидных бислоев. У собак, имеющих АД, также зарегистрировано снижение уровня керами-дов.
Таким образом, ввиду наличия таких дефектов у собак, страдающих АД, определяются повышенные значения трансэпидермальной потери воды. Это важно с точки зрения развития АД.
Иммунологические аберрации у собак,
страдающих АЛ
Был установлен ряд иммунологических аберраций при АД у собак. Однако все же нет однозначных иммунологических критериев, которые могли бы позволить на все 100% понимать и диагностировать эту проблему у собак, поскольку не всегда существует возможность сориентироваться на те или иные критерии оценки данного состояния.
Продукция антител
Уровень общего иммуноглобулина у собак с АД и здоровых собак не сильно отличается. И этот факт пытались объяснить наличием паразитов у собак, страдающих АД.
Также пытались отвести роль иммунному ответу с наличием продукции IgG, помимо продукции IgE у собак с АД. Однако предположение о значимой роли IgG в развитии АД не нашло своего подтверждения в ряде исследований.
Во многих случаях у собак, которые страдают АД, был подтвержден высокий уровень IgE. Однако в то же самое время есть некоторые собаки, у которых имеются все признаки АД, но при этом уровень антител данного класса остается нормальным (отсюда и возникло понятие дерматита, подобного атопическому, - см. выше).
Кроме того, у клинически здоровых собак может быть повышен уровень аллергенспецифических IgE. Это привело к различным спорам. По одной из версий, собаки с АД на момент исследования не имели признаков заболевания. Были и предположения о том, что эти собаки имеют такой тип IgE, который не вызывает болезнь. Базировались такие версии на представлениях, что у людей и у собак существует некоторая неоднородность IgE. То есть, имеют место два типа IgE: IgE+ и IgE-, при этом первый может вызвать заболевание, а последний не является патогенным.
Есть также версия, что чувствительность клеток-мишеней к иммуноглобулинам варьирует у клинически больных и клинически здоровых собак.
Важно учитывать, что, вероятно, различные механизмы болезни могут играть определенную роль у различных пород собак с АД, что, в свою очередь, еще более усложняет и без того непростое понимание всех иммунных механизмов, важных для формирования АД.
Т-клетки, цитокины, хемокины
В гуманной медицине установлена взаимосвязь между острыми кожными проявлениями и присутствием Тх 2 типа (Тх-2), эозинофилов и повышенной продукцией ИЛ-4 и ИЛ-13. Эти цитокины играют важную роль в повышении уровня IgE и способствуют длительности выживаемости эозинофилов и их пролиферации.
Хронические поражения кожи указывают на преобладание макрофагов и связаны с присутствием ци-токинов Тх 1 типа (Тх-1) (ИЛ-2, ИЛ-12, интерферона [ИФН]-у, ИЛ-18).
Хемокины являются ключевыми регуляторами выборочного переноса лейкоцитов. Недавние исследования подчеркнули роль хемокинов в патогенезе АД у человека. Повышенная экспрессия RANTES (хемокин, экспрессируемый и секретируемый Т-клетками при их
активации), эотаксина, белка - хемоаттрактанта моноцитов (МСР)-4 и некоторых других хемокинов - обнаруживается как в кожных поражениях при АД у людей, так и в сыворотке крови пациентов, больных АД.
У собак цитокиновый профиль и продукция хемокинов при АД настолько неоднозначны, что вряд ли эти данные, полученные на сегодняшний день, можно было бы использовать для их практического применения. Что касается Т-клеток, то так же, как и у человека, у собак с АД установлен смешанный тип иммунного ответа: как Тх-1, так и Тх-2. Однако это не вносит ясности в то, что же на самом деле происходит, с точки зрения полноценного представления обо всех ключевых механизмах иммунного ответа у таких больных.
Роль различных медиаторов воспаления
у собак с АД
Роль гистамина в развитии зуда у собак не была доказана в проведенных исследованиях, как и не была однозначно установлена взаимосвязь между развитием зуда и повышением уровня лейкотриенов.
В медицине человека имеется гипотеза, что медиатор серотонин как продукт дегрануляции тучных клеток может инициировать зуд. Были проведены различные исследования, которые не дают однозначного ответа, так ли это. Тем не менее, было установлено, что пациенты с АД имеют, например, большее количество нервных окончаний к медиаторам воспаления (в том числе к серотонину), и что инициация такого выброса медиаторов воспаления может быть более выражена у людей с АД, чем у здоровых. Помимо этого, у людей успешно применялись антагонисты серотонина для терапии АД (например, Bicarphen). У собак же такая терапия имеет переменный успех и, скорее, неэффективна при АД.
роль аллергенов при Ад у собак
Аллергены внешней среды
Существует убедительное доказательство того, что аллергическая реактивность к окружающим воздействиям играет важную роль в патогенезе АД. Так, у собак, имеющих АД, обнаруживаются эпидермальные эозинофильные микроагрегаты и повышенное количество клеток Лангерганса.
Также в коже собак с АД обнаруживают увеличение соотношения CD4:CD8, увеличение общего количества популяции Т-клеток. Эти наблюдения подтверждают концепцию чрескожной активации атопического заболевания у собак. Пути проникновения аллергена были исследованы в течение многих лет, что стало объектом полемики. Давние исследования отдавали преимущество ингаляционному пути проникновения аллергена, теперь же мировоззрение поменялось.
Пищевые аллергены
Недавно было доказано, что пищевые факторы также играют существенную роль в развитии АД, и пищевые продукты могут вызывать вспышки АД. Эти пациенты могут ничем клинически не отличаться от тех, которые имеют симптомы, вызванные пыльцой или другими факторами окружающей среды.
Ранее концептуально значительная роль отводилась одновременно существующему АД и побочным реакциям на продукты питания. Однако более поздние исследования показали, что это происходит реже, чем предполагалось ранее (по разным данным, это наблюдается в 2, 4 и 5,7% случаев). В то же время существует мнение, что от 13% до 30% собак с диагнозом АД имеют кожные побочные реакции на продукты питания.
Относительно недавно было установлено, что попадание в желудочно-кишечный тракт некоторых клещей (Dermatophagoides, Tyrophagus, Lepidoglyphus) собакам, имеющим высокий уровень аллергенспецифических IдЕ (атопию), также может приводить к клиническому развитию дерматитов, клинически не отличимых от АД.
Таким образом, в целом современная концепция гласит, что пищевые компоненты могут вызвать вспышки АД у собак с повышенной чувствительностью к тем или иным аллергенам.
Бактериальные антигены
Доказано, что адгезия стафилококков с кератиноци-тами у собак с АД выше, чем у здоровых собак. В одном из исследований было показано, что уровень зуда выше у тех собак, у которых больше бактерий на коже.
Авторы одного из исследований, в котором определяли уровни иммуноглобулинов против С. pseudintermedius, пришли к выводу, что эта бактерия может вести себя как аллерген у некоторых собак.
Было также показано, что проникновение стафилококковых антигенов в кожу собак может приводить к более интенсивному процессу дегрануляции тучных клеток, как это происходит при АД. При всем при этом считается, что не было найдено убедительных причинно-следственных связей, отображающих кожную реакцию гиперчувствительности немедленного типа в ответ на воздействие стафилококковых антигенов.
Лрожжевые антигены
Хорошо известно, что Malassezia pachydermatis является частью нормальной микрофлоры кожи собак, количество которой увеличивается при АД. При этом в различных анатомических участках тела находят разное количество дрожжей.
Ряд различных исследований - внутрикожные тесты, проводимые с экстрактом дрожжей (когда при этом на-
блюдалась выраженная реакция на вводимый антиген у собак с АД в отличие от собак, не имеющих этой проблемы), а также серологические тесты, которые показывают высокий уровень иммуноглобулинов класса Е, указывают на !дЕ-опосредованную иммунную реакцию в ответ на присутствие дрожжевых антигенов. Из этого следует, что элиминация дрожжевых аллергенов с поверхности тела местными и системными препаратами может помочь достичь снижения уровня зуда у пациентов с АД.
Клинические проявления АД
Типичный возраст начала заболевания - от 6 месяцев до 3 лет. Многие факторы могут определить возраст начала заболевания, в том числе породные и географические. Очень восприимчивы собаки в жарком климате, где во внешней среде пыльца присутствует круглый год.
Изначально клинические признаки могут быть сезонными, а затем иметь место круглый год, в зависимости от того, как будет прогрессировать болезнь. Некоторые собаки, тем не менее, могут иметь сезонность проявления болезни, что зависит, по-видимому, от конкретного аллергена.
У пожилых собак тоже иногда может формироваться данная проблема. Как правило, это связано с переездом владельцев из более холодного в более теплый климат, где есть значимый аллерген. Эта проблема развивается не сразу, а примерно через 1-3 года после такого переезда.
Нет четких данных о половой, породной предрасположенности. Исследования такого рода располагают противоречивой информацией. У собак с АД клинические поражения чаще всего возникают в области живота, паха, подмышек, межпальцевых участков, а также в области морды, вокруг глаз, на внутренней поверхности ушных раковин.
На начальном этапе зуд может отсутствовать, а клинические признаки могут быть представлены только слабо выраженной эритемой. Как предполагают авторы, возможно, что у таких собак не было достигнуто пороговое значение зуда при наличии у них не слишком выраженных клинических симптомов АД. Это, как правило, ранняя стадия АД, за которой обязательно последует зуд даже при отсутствии секундарной инфекции кожи.
Первоначально АД был описан как болезнь с признаками зуда, но некоторые авторы указывают на то, что вначале могут формироваться только эритематоз-ные макулы и незначительная папулезная сыпь (без зуда). С течением времени эти симптомы становятся более выраженными, и зуд формируется.
Зуд при АД приводит к экскориациям, самовызванным алопециям, способствует прогрессированию бактериальной и дрожжевой инфекции кожи. Часто формируется себорея как результат такой вторичной инфекции.
Клинические признаки АД включают также конъюнктивит, отит, хронические изменения кожи, такие как лихенизация и гиперпигментация. АД может сопровождаться острым влажным дерматитом, наличием ак-ральных узелков и гранулем. Собаки с АД склонны к формированию иных аллергий - блошиной, пищевой, контактной.
диагностика ад
Диагностика АД следует после исключения иных причин, которые могут приводить к зуду, - паразитов кожи, пищевых аллергий и блошиной аллергии. Только при сохранении зуда, при условии исключения всех иных причин, стоит мыслить в сторону наличия АД у собак и приступать к диагностике.
Существуют так называемые клинические критерии, распознающие наличие АД у собак, предложенные разными авторами в разное время (например, критерии Вильямса, критерии Фавро). Есть мнение, что наиболее правильным подходом является все же не оценка клинического «набора», а в первую очередь исключение иных причин зуда.
Список дифференциальных диагнозов, вызывающих зуд и секундарные инфекции кожи, довольно большой: чесотка, демодекоз, дерматофитии, пищевые побочные реакции (неиммунные и иммуноопосредованные). Здесь следует отметить, что весьма важно исключить пищевые реакции, так как исключение значимых для формирования дерматитов пищевых ингредиентов может значительно уменьшить тяжесть клинических проявлений.
Контактная аллергия тоже должна быть учтена (например, на ковровые покрытия, растительные аллергены), особенно, когда речь идет о собаках с короткой шерстью, так как клинически она (контактная аллергия) может быть весьма схожа с АД.
Если есть сезонность проявления проблемы, то не стоит пренебрегать блошиным аллергическим дерматитом. Вообще, как отмечают авторы, если речь идет о сезонных случаях, то в первую очередь нужно подумать о блохах и о контактной аллергии.
Среди возможного перечня дифференциальных диагнозов отмечают также наличие эндопаразитов и повышенной к ним чувствительности, первичную себорею, наличие грибовидного микоза и токсикодермию. Абсолютно понятно, что это довольно редкие причины зуда, поэтому учитывать их следует далеко не в первую
очередь, весьма избирательно и только в крайне индивидуальных случаях, комплексно оценивая клиническую ситуацию.
Инфекции часто могут вызвать зуд, поэтому очень важно избавить кожу от вторичных инфекций, чтобы правильно оценивать конкретный клинический случай.
В качестве первоначальных рутинных тестов используются цитология, глубокий и поверхностный соскобы кожи и посев на грибковые культуры.
тесты, используемые для диагностики Ад
Проведение тех или иных тестов, направленных на выявление аллергенов, вызывающих АД у собак, имеет смысл только в том случае, если владелец согласен на последующее проведение аллергенспецифической терапии - АСИТ (вакцинации аллергенами). Существует два варианта проведения тестов - внутрикожный тест и серологическое исследование.
Внутрикожное тестирование
В гуманной медицине для диагностики IgE-опосре-дованных заболеваний обычно применяют скарифи-кационные кожные тесты, в ветеринарной медицине аллергены вводят внутрикожно. Объем вводимых аллергенов составляет 0,05 мл. Для этой цели используют водные экстракты аллергенов.
В мире существуют несколько компаний, которые предоставляют такие аллергены для диагностики. Могут быть представлены концентрированные экстракты аллергенов, которые впоследствии разводят до нужных концентраций (например, продавец - компания GREER, США), либо уже готовые концентрации, необходимые для тестирования (например, продавец - компания ARTU, Нидерланды).
Свежеприготовленные аллергены могут храниться в течение 8 недель, а предоставленные компанией уже в готовом виде имеют срок хранения 6 месяцев. Для проведения тестов более предпочтительны не смеси аллергенов, а отдельно взятые аллергены. Это связано с тем, что, как считается, переменное количество отдельных аллергенов в смеси может снижать реактивность и приводить к ложноотрицательным реакциям. Вероятно, этот тезис важен только для ситуации с самостоятельным разведением и подготовкой аллергенов к исследованию. Компании, готовящие смеси, контролируют уровень аллергенов в смеси, выраженный в PNU (единица белкового азота (PNU) - единица измерения активности неинфекционных аллергенов, соответствующая содержанию 0,00001 мг белкового азота в 1 мл аллергена), так как при использовании коммерческих микстов обычно проблем с реакцией не наблюдается.
Для внутрикожного тестирования используют только «воздушные аллергены», пищевые - никогда, поскольку такое тестирование (пищевыми аллергенами) не дает возможности ориентироваться на полученные результаты: ложнопозитивные результаты могут быть получены у совершенно здоровых собак.
Не всем до конца понятно, какие конкретные аллергены актуальны для развития АД у собак, помимо некоторых клещевых. В отношении того, на что могут реагировать собаки - только на клещей домашней пыли или еще и на пыльцу растений, - были проведены исследования. Оказалось, что они имеют мультисен-сибилизацию к различным бытовым и воздушным аллергенам. В связи с этим в практической деятельности применяются так называемые аллергологические карты, используемые в медицине для выбора антигенов для тестирования.
Различные компании по-разному решают проблему удовлетворения спроса потребителей. Американская компания GREER предоставляет очень широкий перечень аллергенов «на любой вкус». Компания ARTU решает вопрос за счет предоставления аллергенов, наиболее распространенных в Северной и Южной Европе, предлагая либо готовые наборы, где содержатся в том числе миксты аллергенов, либо по желанию потребителя может предоставить любой перечень заказываемых аллергенов, в зависимости от потребности, для проведения тестов.
Оптимальные концентрации аллергенов для использования при внутрикожном тестировании не подвергались тщательной оценке. Большинство дерматологов рекомендуют следующие концентрации для внутрикожного тестирования, выраженные в PNU: для пыльцы и плесени, клещей бытовой пыли, инсектных аллергенов - 1000 PNU/мл. Некоторые авторы больше не занимаются тестированием для шерсти и перьев. В том случае, если кто-либо считает актуальными эти аллергены, рекомендуется их разбавление до 250-500 PNU/мл.
Сведения об оптимальных концентрациях не так однозначны. Например, в учебнике по дерматологии указывают на одно недавнее исследование, которое было направлено на выявление пороговой концентрации аллергенов для собак. Оказалось, что пороговая концентрация для всех тестируемых трав, сорняков, деревьев, насекомых, блох составляет 1750 PNU/мл. Были и иные исследования, которые, напротив, указывали на более низкие пороговые концентрации аллергенов. В настоящее время для подавляющего большинства аллергенов, как указывают авторы, используется концентрация 1000 PNU/мл.
Многие факторы могут повлиять на реактивность при проведении кожной пробы. Помимо факторов,
которые связаны с экстрактом аллергена (например, концентрация, потеря потенции из-за длительного или неправильного хранения) и проведением техники инъекции, существует много иных факторов, которые могут быть присущи самому пациенту, например, экзогенные факторы (лекарства), эндогенные факторы (стресс, возраст, гормональный фон).
Итак, на результат внутрикожного теста могут повлиять следующие факторы: 1) объем аллергена при введении меньше чем 0,05 мл; 2) аллергены просрочены; 3) аллергены сильно разбавлены (меньше 1000 PNU/мл); 4) до теста использовались глюкокортикоиды (системные или местные), антигистаминные препараты, транквилизаторы, гипотензивные средства, прогестерон; 4) нахождение собаки в состоянии течки, ложной беременности или тяжелого стресса; 5) тестирование в межсезонье, когда прошло более 2 месяцев с момента наличия клинических признаков.
Помимо отсутствия реактивности, может формироваться и ложноположительная реакция. К факторам, ее вызывающим, относят, например, раздражающее действие аллергенов (в этот перечень могут входить аллергены домашней пыли, перьев, шерсти, плесени и пищевые аллергены), контаминация аллергенов бактериями и грибами, плохая техника выполнения тестов (тупая игла с заусенцами, слишком большой объем вводимых аллергенов, попадание воздуха при инъекции) и некоторые другие.
До проведения тестов за 8 недель отменяют инъекционные формы глюкокортикоидов, за 3 недели - пе-роральные, все остальное (антигистаминные препараты, например) - за 2 недели. Ранее считалось, что непредельные жирные кислоты (НЖК) могут также влиять на результат тестов, но недавнее исследование показало, что это возможно, только если препарат с НЖК дается более 50 недель. Циклоспорин, как считается, не влияет на результат кожного теста.
Внутрикожные тесты могут проводиться без седа-ции, но тонкая техника введения аллергенов внутрь кожи не может быть проведена при беспокойстве животного. Седативные средства и анестетики, которые не влияют на реактивность кожи и приемлемы для внутрикожного тестирования кожи, включают ксилази-на гидрохлорид, медетомидин, тилетамин/золазепам («золетил»), тиамилал, галотан, изофлуран, метокси-флуран. Успокоительные и анестетики, которые могут негативно повлиять на реактивность кожи в ответ на внутрикожный тест и не должны быть использованы, включают оксиморфон, кетамин, диазепам, ацепрома-зин и пропофол. Существует мнение, что очень молодые и довольно пожилые собаки могут плохо отвечать на проводимый тест.
Внутрикожные тесты:
порядок выполнения
1. Важно убедиться, что у пациента вообще имеет место гистаминовая реактивность. Для этого внутрь кожи за 20 минут до проведения тестов можно ввести 0,05 мл в разведении 1:100 000 гистамина фосфата. Через 15-20 минут при нормальной гистаминовой реакции волдырь должен составить в диаметре от 10 до 20 мм. Если волдырь менее 10 мм, желательно отложить кожный тест и поискать возможные причины отсутствия формирования реактивности.
2. Для седации может быть использовано сочетание гидрохлорида ксилазина (0,25-0,5 мг/кг внутривенно) и атропина сульфата. Это наиболее распространенный вариант седации. Другой вариант - применение тиле-тамина/золазепама (4 мг/кг внутривенно).
3. Животное фиксируется в положении лежа на боку. Кожа на боковой поверхности грудной клетки аккуратно выбривается. На нее маркером наносят точки рядом с местом введения аллергенов на расстоянии не менее 2 см друг от друга. Аллергены не вводятся в место формирования дерматита.
4. Для инъекции используется игла от шприца объемом 1 мл. Строго внутрикожно вводится 0,05 мл разбавителя для аллергенов (это отрицательный контроль) и 0,05 мл 1:100 000 гистамина фосфата (это положительный контроль), затем все соответствующим образом подготовленные аллергены или аллергены из коммерческого набора (А1ЯТи). Читать реакцию следует через 15 и 30 минут, предотвращая вариант травмирования собакой кожи в месте введения аллергенов.
Критерии оценки: «0» баллов отводится месту инъекции негативного контроля; «++++» отводится месту инъекции позитивного контроля. Реакция может быть оценена субъективно или объективно посредством сравнения волдырей в месте инъекции.
Субъективно: на «++» и более - реакция считается потенциально значимой для конкретного пациента. Субъективная оценка проводится визуально и пальпа-торно. Оцениваются размер волдырей, наличие их эритемы и упругости.
Объективная оценка отличается от субъективной линейным измерением размера волдырей.
Кожный тест считается положительным в том случае, если волдырь имеет диаметр, равный или больше половины среднего арифметического размера диаметра волдырей негативного и позитивного контролей. Положительная реакция обязательно должна коррелировать с наличием клинических проявлений АД.
Оценка в месте введения аллергенов также осуществляется в идеале еще и в конце фазы немедленной реакции (через 6 часов), а также учитываются замед-
ленные реакции в месте инъекции (через 24-48 часов после инъекции).
На месте инъекции аллергенов иногда может формироваться зуд, который снимается холодными компрессами, а иногда глюкокортикостероидами. Системные реакции (анафилаксия) на внутрикожное тестирование крайне редки у собак.
Серологический тест
Серологические исследования широкодоступны для практикующих врачей и дерматологов за рубежом. Целью исследований является обнаружение аллергенспе-цифических IgE. Наиболее часто используемые серологические тесты включают радиоаллергосорбентный тест (RAST) и иммуноферментный анализ (ELISA). При этом нет четких данных, подтверждающих высокую чувствительность и специфичность теста. Также нет сходимости результатов серологических тестов при условии проведения сравнительных исследований в различных лабораториях, как и нет сходимости результатов между полученными данными при кожном тестировании и при проведении серологических исследований. Такое, на первый взгляд, значимое несоответствие не является поводом для того, чтобы не применять серологические тесты.
По утверждению группы ученых, предложивших в 2О15 г. подробные рекомендации по диагностике АД у собак, вероятность успеха АСИТ на основе серологии и внутрикожных тестов существенно не отличается (Canine atopic dermatitis: detailed guidelines for diagnosis and allergen identification. Patrick Hensel, Domenico Santoro, Claude Favrot, Peter Hill and Craig Griffin: http: // www. biomedcentral. com/1746-6148/11/196). Некоторые авторы отмечают явные преимущества серологического теста перед внутрикожным тестированием по ряду позиций. К ним относятся, например: использование кортикостероидов можно отменить за месяц до тестирования, не нужно производить седации пациента, нет нужды производить бритье шерсти, возможность применения у пациентов с распространенным дерматитом. В целом, большинство ветеринарных врачей предпочитают внутрикожный тест. Но при условии невозможности его проведения серологический тест может стать достойной альтернативой.
Мы широко используем серологические исследования в нашей практике. По нашим наблюдениям, результаты лечения не сильно отличаются от таковых, если бы мы выбирали аллергены для вакцинации посредством внутрикожных тестов. Эффективность от вакцинации аллергенами посредством подбора в серологических исследованиях, по нашим наблюдениям, укладывается в общестатистические 5О-6О%.
Впрочем, были случаи, когда сыворотка, полученная от пациентов с клиническими признаками АД, не имела повышенного уровня специфических антител. Тогда мы использовали кожный тест дополнительно.
Важным условием, как мы полагаем, является сотрудничество только с теми лабораториями, которые себя уже давно зарекомендовали. По мнению специалистов, в их число входят лаборатория Heska (США) и лаборатория ARTU (Нидерланды). Лаборатория из США вряд ли доступна для нас. Мы сотрудничаем с лабораторией ARTU - ветеринарным ответвлением от известной медицинской компании ALK, изначально специализирующейся на тестировании и лечении аллергий у людей.
Гистопатология при АД
Гистопатологическая картина при остропротека-ющем Ад у собак включает спонгиозный дерматит с эозинофильным экзоцитозом.
Терапия АД
Концепция ведения пациента с АД включает ряд важных аспектов.
1) Информированность клиента. Для того чтобы не было недоразумений при общении с клиентом, важно, чтобы он имел представление о том, что болезнь у его собаки «на всю жизнь», терапия долгосрочна, затратна, не всегда эффективна. Даже при наличии позитивного эффекта имеет место вероятность рецидивов обострений, что потребует дополнительных усилий.
2) При лечении АД у собак важен контроль за другими видами аллергий: блошиной, пищевой. Всегда существует вероятность множественной гиперчувствительности.
3) При терапии пациента с АД важно учитывать концепцию порогового значения зуда, который может усиливаться при условии секундарных бактериальной и дрожжевой инфекции. Контроль за ними (к примеру, в период обострений) посредством коротких курсов антибактериальной терапии или противогрибковых средств может потребоваться для того, чтобы иметь возможность достичь ремиссии у пациента.
4) АСИТ необходимо использовать длительное время, прежде чем будет достигнут эффект от использования специфического лечения. АСИТ может сочетаться с разнообразными препаратами против зуда: глюко-кортикоидами, циклоспорином и новым препаратом апоквель.
5) Мультимодальная терапия наиболее успешна. То есть, применение АСИТ вместе с системными препаратами, направленными против зуда и устранения вторичной инфекции кожи местными и при необходи-
мости системными препаратами, насыщение кожи непредельными жирными кислотами, препятствующими трансэпидермальной потере воды, регулярное мытье шампунями (к примеру, насыщенными экзогенными сахарами) - все это в совокупности может потребоваться пациенту с АД.
Местная терапия может включать частые помывки с разнообразными средствами. Как отмечается, даже лишь применение шампуней с экстрактом овсянки может снимать зуд у пациентов с АД. Для устранения вторичной инфекции применяют ряд продуктов с хлоргек-сидином (например, шампунь Хлорэксидерм с хлор-гексидином и Трис ЭДТА). Также заслуживают интереса продукты с керамидами, которые позволяют восстанавливать роговой слой кожи, подвергшийся ультраструктурным нарушениям при АД у собак, с точки зрения нормализации содержания липидов в эпидермисе. Так, было проведено исследование, которое позволяет утверждать, что 6-недельное применение продуктов с керамидами улучшало клиническое состояние у собак с признаками АД.
Местная терапия может включать также продукты, которые снимают зуд. Весьма удачным продуктом для этих целей является Кортаванс-спрей (ацепонат гидрокортизона), который эффективно снимает зуд, не обладает системным воздействием, а также достаточно длительное время не вызывает атрофических процессов в коже пациента (в отличие от других продуктов для местного применения с глюкокортикоидами (ГКС)).
Интересны сообщения по поводу применения местного такролимуса, который, в отличие от продуктов с ГКС, не вызывает атрофических изменений в коже, но при этом эффективно снимает зуд. Некоторые дерматологи применяют его для ушного канала.
Для ушного канала также можно использовать продукты с ГКС, которые будут препятствовать развитию воспаления в слуховом ходе при склонности к нему у пациентов с АД, имеющих тенденцию к развитию отитов. Удачным продуктом является спрей Изотик (Вир-бак), имеющий в своем составе ацепонат гидрокортизона, а также противомикробный и противогрибковый агенты.
Местная терапия долгосрочна, и зачастую пациент с зудом требует постоянного использования тех или иных топикальных средств.
Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) успешно используется как в медицине, так и в ветеринарии для долгосрочной перспективы лечения АД. Точные механизмы АСИТ неизвестны. По этому поводу существует ряд гипотез. Наиболее устоявшаяся из них
касается изменения типа иммунного ответа в сторону индукции Т-клеточного ответа под воздействием АСИТ, когда может продуцироваться, к примеру, больше IFN-y и уменьшаться продукция такого цитокина, как ИЛ-4.
Некоторые исследования подчеркнули важность индукции Т-регуляторных клеток в период проведения АСИТ Эти Т-клетки имеют несколько супрессивных механизмов. Так, воздействуют на секрецию IL-10 и TGF-p и регулируют изотипы антител (например, происходит подавление IgE изотипа). Индуцибельные популяции аллергенспецифических IL-10-секретирующих T-регу-ляторных клеток, как считается, имеют решающее значение для успешного проведения АСИТ
АСИТ эффективна у 50-80% собак, по разным данным, и имеет эффект от хорошего до отличного. Шанс на выздоровление несильно зависит от того, в каком возрасте началось заболевание и в каком возрасте начинается терапия, хотя существует мнение, что пациенты старше 5 лет могут не иметь эффекта от вакцинации. Мы имели хороший клинический опыт использования АСИТ у пациентов в возрасте до 10 лет.
Этот шанс (на выздоровление) не зависит также от превалирующего состава аллергенов (например - в АСИТ превалируют пыльцевые/клещевые аллергены).
не было принято какой-либо стандартизации для гипосенсибилизации.
В целом, для гипосенсибилизации используют три формы аллергенов: 1) водную; 2) аллергены с алюмо-калиевыми квасцами; 3) эмульсионные формы аллергенов (водные аллергены, смешанные с пропиленгли-колем, глицерином или минеральным маслом).
Для водной формы аллергенов предполагается частая их инъекция и увеличение их концентрации в связи с предложенными протоколами (см. Приложения). Вообще, ранее считалось, что для вакцинации в одной вакцине должно быть помещено не более 10 аллергенов. но в последнее время в литературе упоминается существование и иных схем гипосенсибилизации. Например: использование 2 вакцин, каждая из которых содержит до 10 аллергенов. Есть авторы, которые включали в вакцинацию 30 и даже 40 аллергенов, без ущерба для гипосенсибилизации: (1) Angarano D.W., MacDonald J.M. Immunotherapy in canine atopy. In Kirk R.W., Bonagura J.D., editors. Current Veterinary Therapy XI. Philadelphia: W.B. Saunders, 1991: 505; 2) Scott K.A., Rosychuk R.A.W., et al. Hyposensitization. The Colorado State University experience with emphasis on efficacy by breed. Proc Annu Memb Meet Am Acad Vet Dermatol Am Coll Vet Dermatol. 1999; 15:107; 3) Nuttal T.J. A retrospective survey of hyposensitization therapy. In Kwochka K.W., et al, editors. Advances in Veterinary Dermatology III. Boston: Butterworth Heinemann, 1998:507).
Мы в нашей практике использовали протоколы для собак с одной вакциной и более, в зависимости от того, на какое количество аллергенов собака реагировала.
Ранее мы применяли аллергены компании GREER вкупе с той же (водной) формой российских аллергенов, и, по нашим наблюдениям, процент выздоровления укладывался в рамки общестатистических данных, предложенных исследователями.
В приложении мы приводим возможные схемы использования водных форм аллергенов для АСИТ; приводим во внимание памятку для владельцев, которую мы использовали при этом; а также медицинскую карту аллергенов, актуальных для Северо-Запада/Центральной части России, на которую мы ориентировались для составления перечня аллергенов, важного для внутри-кожного тестирования.
В общем, для более четкого понимания наших действий мы разделяли аллергены для внутрикожного тестирования на пыльцевые и бытовые, но вводили эти 44/49 аллергенов единовременно (с учетом микстов и в зависимости от нужного перечня для конкретного пациента - см. список).
После получения результатов исследования мы обычно вводили эти аллергены в вакцину. В некоторых же случаях мы действовали избирательно. Например, если понимали, что собака, реагирующая на аллерген амброзии, не имеет никакого шанса с ним встретиться (или даже вообще никогда не встречалась), то мы не использовали этот аллерген для вакцинации. В зависимости от того, на что конкретно реагировал пациент, мы применяли ту или иную схему вакцинации, которые, как уже упоминалось, приведены ниже.
И таким образом мы начинали нашу деятельность по применению АСИТ для лечения АД у собак.
По истечении некоторого времени, когда некоторое количество собак получили водную форму аллергенов, мы попробовали использовать аллергены с содержанием алюминий-калиевых квасцов европейской компании ARTU.
Логика смены аллергенов основывалась на том, что, во-первых, использование водной формы аллергенов оказалось трудоемким процессом для какой-то части владельцев собак, и ими зачастую нарушались рекомендуемые схемы терапии. Помимо этого, имели место трудности в регулярной доставке водных аллергенов из США. Все эти причины и побудили нас попробовать использовать аллергены европейской компании ARTU.
Хотя были определенные сомнения от пользы такой терапии, но в дальнейшем, когда мы не увидели существенной разницы с точки зрения эффекта от применения аллергенов для АСИТ между компаниями GREER и ARTU, эти сомнения рассеялись.
Несмотря на то, что компания А1ЯТи не применяет для тестов такой широкий перечень аллергенов (только порядка 28), ориентация компании двояка: предлагаются аллергены для Северо-Запада и Юга Европы, что, в свою очередь, в значительной мере позволяет перекрыть все необходимые потребности в аллергенах.
Компания предлагает как аллергены для внутрикож-ного тестирования, так и предоставляет услугу лаборатории для выявления !д Е-специфических антител, для включения значимых аллергенов в вакцинацию.
Были случаи, когда за счет применения аллергенов, предоставляемых А1ЯТи, мы наблюдали потрясающий эффект, при котором не было нужды включать в схему лечения препараты для системного применения, мы окончательно остановились на аллергенах данной компании.
Мало того, многие европейские врачи прибегают к услугам этой компании, так что мы не пионеры с точки зрения оценки хорошего эффекта от применения аллергенов А1ЯТи.
Побочные эффекты при использовании АСИТ гипотетически включают такие, как крапивница, эдема, рвота, диарея, слабость или даже коллапс. Анафилаксия потенциально опасна для жизни, в связи с этим владельца следует информировать о возможности развития этих редких осложнений. К осложнениям также относятся отек и зуд, эритема кожи в месте введения аллергенов.
Мы не видели серьезных осложнений на фоне АСИТ, если не считать эритемы и зуда у некоторых пациентов на месте введения аллергенов.
системные препараты,
которые обладают эффектом против зуда
Хотя, в общем, наиболее часто предписанное лечение для собак с АД включает антигистаминные препараты, незаменимые жирные кислоты, глюкокортикоиды и циклоспорин. Но только глюкокортикоиды и циклоспорин имеют реальный эффект.
В последнее время можно использовать ингибитор янус киназ, препарат Апоквель, который подавляет механизмы развития зуда. Мы использовали этот препарат для снятия зуда у собак и получили хороший эффект от его применения. Это препарат почти с таким же быстрым эффектом, как у глюкокортикоидов, но при этом он не имеет тяжелых побочных эффектов от его применения.
Среднесуточная доза преднизолона у собак составляет 0,5-1 мг/кг, но всегда следует помнить о возможности развития осложнений типа синдрома гиперадре-нокортицизма у собак при его применении.
Циклоспорин (препарат Атопика для собак и Сан-диммун Неорал или Экорал для людей) также используется для долгосрочной терапии у собак; осложнения при использования этого иммунодепрессанта минимизированы и включают обратимую гиперплазию десен, папилломатоз, гипотетически - вторичную бактериальную инфекцию кожи.
В связи с параллельным использованием с АСИТ этих препаратов, здесь хочется привести цитату из учебника: «Хотя ни в каких контролируемых исследованиях не оценивали эффектов глюкокортикоидов и циклоспорина на эффективность АСИТ, эти агенты следует использовать так редко, как это только возможно, для обеспечения облегчения симптомов во время ожидания проявления преимуществ АСИТ» (Muller and Kirk's Small Animal Dermatology, 7th Edition: 386).
АтопичЕский дерматит кошек
Почему о нем заговорили
В течение десятилетий ученые определяли у кошек наряду с зудом наличие свободных или фиксированных в тканях !дЕ-антител, специфичных к аллергенам окружающей среды.
Различные клинические синдромы были сгруппированы под общим названием атопии у кошек, или АД кошек.
Причина и патогенез
Возможно, у кошек, так же, как и людей, есть генетические и породные предпосылки для формирования АД, но на сегодняшний день нет однозначных исследовательских данных на этот счет.
Нет также данных о распространенности АД у кошек, но некоторые исследователи сообщают, что это второй наиболее распространенный вид аллергии после блошиного дерматита.
Как кажется, роль повышенного уровня IдЕ и ^ в ответ на аллергены окружающей среды может быть несколько неоднозначной. Как и в случае у собак, измерение уровня аллергенспецифических IдЕ не всегда может быть полезным для выявления кошек с АД.
Следует отметить при этом, что повышенный уровень специфических IдЕ может быть определен, но наряду с этим может не быть корреляции с кожными тестами, равно как и с развитием клинических признаков АД. Есть пилотные исследования, которые дают возможность предположений, что дендритные клетки, число которых увеличивается в коже кошек с АД, могут играть роль в патогенетическом механизме развития АД.
Были проведены гистологические исследования у кошек с АД, при этом были сделаны выводы, что в коже больных кошек в большей степени присутствуют, помимо тучных клеток, активированные дендритные клетки и Т-лимфоциты.
Вообще, если иметь в виду присутствие Т-клеток, то их количество значительно повышается, преимущественно за счет CD4+ Т-клеток. В связи с этим происходит увеличение и CD4+:CD8+ соотношения.
Исследований, оценивающих профили цитокинов у кошек с АД, учеными пока что проведено не было. Аллергены окружающей среды, как полагают, играют важную роль в развитии АД. В одном исследовании у 50% кошек с АД были обнаружены IдЕ против сезонности аллергенов, а 48% были серумпозитивны одновременно против несезонных и сезонных аллергенов.
Клещи бытовой пыли являются распространенным аллергеном для кошек, так, более чем у 80% кошек с АД обнаруживаются IдЕ против D./аппае. Были исследованы смешанные аллергии у кошек, и при этом пришли к выводу, что одновременно у 25% кошек могут присутствовать одновременно аллергии на экологические аллергены, блошиную или пищевую аллергию.
Клинически кошачий АД и пищевая аллергия не различимы.
Клинические особенности
Считается, что предрасположены молодые кошки (>75% случаев), у которых клинические признаки развиваются в возрасте от полугода до 2 лет.
Распространенным клиническим признаком является зуд в области головы и шеи, и его такая локализация может быть связана с особенностью распределения в коже тучных клеток.
В одном исследовании наибольшее количество тучных клеток было обнаружено на каудальной поверхности ушных раковин и на подбородке.
Помимо зуда в области головы и шеи, может развиваться так называемый комплекс эозинофильной гранулемы (индолентные язвы, эозинофильные бляшки и гранулемы).
Макулы, папулы, бляшки, экскориации обычно видны на вентральной части живота, в паху, на латеральной поверхности грудной клетки и на бедрах. Также может формироваться отит.
Может формироваться и так называемый милиар-ный дерматит. Симптомокомплекс милиарного дерматита не является специфическим для АД, это общий клинический признак проявления аллергии у кошек. У кошек с аллергией на блох и пищу могут развиваться сходные клинические поражения.
В общем-то пока нет широких данных о том, насколько значимы те или иные вторичные инфекции при АД у кошек, но роль перероста Malassezia может представлять собой вторичную кожную проблему кошек с аллергией.
И благоприятный ответ на лечение с противогрибковыми средствами позволил исследователям предположить, что, так же, как и у собак, Ма-lassezia может быть частично ответственной за зуд и кожные поражения у кошек с аллергией. Могут формироваться также такие признаки, как чихание (одно исследование показало наличие этого симптома в 50% случаев) и конъюнктивит.
Помимо этого, хронический кашель и астма кошек были обнаружены у 7,4% кошек с АД, с одновременным поражением кожи или без такового. Одно из исследований указало, что из 42 кошек с астмой 50% имели наличие одновременного поражения кожи и зуд.
Были проведены исследования, доказывающие, что кошки с болезнями дыхательных путей (астмой, кошачьим аллергическим бронхитом и вообще с бронхиальными заболеваниями) во внутрикожных тестах и в сывороточных тестах реагировали на аллергены сорных и иных трав, деревьев, сорняки.
Диагностика
Как в случае людей и собак, так и в случае кошек, нет идеального теста, который мог бы использоваться для диагностики АД.
Некоторые исследования показали, что серологический тест может не позволить обнаружить повышенный уровень I д Е у клинически больных кошек, а внутрикож-ный тест, возможно, частично не информативен из-за повышенной возбудимости кошек, или по причине недостаточной концентрации аллергена, выбранного для тестирования.
Тем не менее, если исключены все иные причины, такие как БАД (блошиный аллергический дерматит), хейлетиоз, отодектоз, дерматофитии, психогенная алопеция, то важно прибегнуть к этим тестам, надеясь на успех. В большинстве случаев это действительно работает, и это важно для выбора АСИТ (мы использовали те же подходы для АСИТ у кошек, которые описаны в части статьи, посвященной собакам; соответственно, информационные приложения для кошек также актуальны).
Таким образом, анамнез, рутинные дерматологические тесты, исключающая диета и интенсивная обработка против блох в совокупности могут позволить исключить иные диагнозы и подойти к диагнозу АД и проведению тестов.
внутрикожные тесты
В одном из исследований авторы пришли к выводу, что пороговая концентрация для большинства аллергенов ниже 1000 PNU/мл, тем не менее, большинство дерматологов используют те же концентрации для проведения тестов у кошек, что и у собак.
Это исследование показало также, что большинство кошек реагируют на клещей домашней пыли и на блох. Также были выявлены реакции у некоторых кошек на комаров, на мух и на моль. Подходы к тестам у кошек те же, что и у собак.
• Проводить тесты можно не менее чем через 2 недели после отмены орального преднизолона и через 4 недели после применения инъекции метилпредни-золона ацетата.
• Как правило, используется Золетил для седации, иногда - газовый наркоз.
• Кожа кошек тоньше, чем собак, поэтому реакции лучше оценивать через 5 минут после введения аллергена, так как реакции быстро возникают и исчезают.
сывороточный тест
В целом, есть мнение о том, что эти тесты ненадежны, однако одновременно с этим рекомендуется использовать их для выбора аллергенов для гипосенсибилиза-ции. В нашей практике мы сталкивались с тем, что действительно есть разные результаты между этими тестами и внутрикожными у кошек. А есть и такие ситуации, когда ни в одном, ни в другом тесте оценить ситуацию не представляется возможным.
гистопатология
Кожные биопсии у кошек с АД могут содержать анти-генпрезентирующие клетки, Т-лимфоциты, в дополнение к увеличению количества мастоцитов. В некоторых случаях преобладают эозинофилы.
Лечение
Симптоматическое лечение зуда может включать пероральные или инъекционные формы глюкокорти-коидов, антигистаминные препараты и незаменимые жирные кислоты. Все это часто рассматривается в совокупности с АСИТ.
Помимо всего прочего, используются схемы применения циклоспорина 7 мг/кг ежедневно. Циклоспорин хорошо себя зарекомендовал для снятия зуда и при лечении комплекса эозинофильной гранулемы.
Существует риск развития токсоплазмоза. Есть несколько сообщений о том, что у кошек развивались на фоне ингибирования Т-лимфоцитов тяжелые поражения, связанные с развитием острого токсоплазмоза и дальнейшим смертельным исходом.
АСИТ также используется у кошек в качестве долгосрочной терапии АД. Это считается безопасным и эффективным лечением.
Эффект, по разным данным, наблюдается при этом в диапазоне от 60% до 78% у кошек с АД, а нежелательные побочные эффекты носили эпизодический характер (Trimmer A.M., Griffin C.E., Rosenkrantz W.S. Feline immunotherapy. ClinTech Small Anim Pract. 2006 Aug; 21(3): 157-161).
АСИТ не является той терапией, которой можно пренебречь, если даже будут достигнуты клинические эффекты. Хотя вакцинация и является пожизненной, но используется уже более редко, если иметь в виду сравнение с периодом основной терапии.
Так, по разным данным, можно использовать аллергены для поддержания клинического эффекта с интервалом 1 раз в 1,5-2 месяца.
Лично у нас нет очень большого опыта применения АСИТ у кошек. Это объясняется многими причинами: 1) более частыми, по нашим наблюдениям, отрицательными результатами серологических тестов у кошек, нежели чем у собак; 2) весьма кропотливой и не всегда возможной оценкой кожных тестов (инфильтраты на месте введений иногда не поддаются оценке); 3) наконец, финансовые затраты на циклоспорин нам не кажутся куда более значимыми, нежели стоимость тестов и вакцинации аллергенами. Хотя метод может быть перспективным, особенно с учетом эффективности от терапии (см. выше).
Также мы не пробовали использовать АСИТ у кошек с астмой. Вероятно, это может быть вполне применимо в терапевтической практике.
выводы
1. АСИТ желательно использовать в практике, так как это позволяет избавить пациентов от клинических признаков АД.
2. И с точки зрения патогенетического лечения, и с точки зрения практического отсутствия побочных эффектов, и с точки зрения затратной части (в случае собак) - АСИТ имеет преимущество в сравнении с иными терапевтическими подходами, единственная задача которых - только лишь снятие симптомов при аллергии (имеется в виду использование глюкокортикоидов, циклоспорина, апоквеля).
3. Мультимодальная терапия (комбинация иных средств терапии совместно с АСИТ) - важное условие для хорошего ведения пациентов в период проведения вакцинации. Тем не менее, комбинацию глюкокортикоидов и циклоспорина с АСИТ желательно проводить, используя эти препараты, по возможности, как можно реже.
ЛИТЕРАТУРА
1. Swinnen C., Vroom M. The clinical effect of environmental control of house dust mites in 60 house dust mite-sensitive dogs. Vet Dermatol, 2004 Feb.; 15(1): 31- 36.
2. Kelley L., Flynn-Lurie A., House R., et al. Safety and tolerability of 0.1% tacrolimus suspension applied to the external ear canals of high IgE beagle dogs without otitis. Vet Dermatol. 2010; 21: 554-565.
3. Piekutowska A., Pin D., Rume C.A., et al. Effects of a topically applied preparation of epidermal lipids on the stratum corneum barrier of atopic dogs. J Comp Pathol. 2008; 138: 197-203.
4. Popa I., Remoue N., Osta B., et al. The lipid alterations in the stratum corneum of dogs with atopic dermatitis are alleviated by topical application of a sphingolipid-containing emulsion. Clin
Exp Dermatol. 2012 Feb 23. doi: 10.1111/j.1365-2230.2011.04313.x. [Epub ahead of print.
5. Fujimura M., Nakatsuji Y., Fujiwara S., et al. Spot-on skin lipid complex as an adjunct therapy in dogs with atopic dermatitis: an open pilot study. Vet Med Int. 2011: 281-846, Epub 2011 Sep 29, 2011.
6. Sugarman J.L., Parish L.C. Efficacy of a lipid-based barrier repair formulation in moderate-to-severe pediatric atopic dermatitis. J Drugs Dermatol. 2009; 8: 1106-1111.
7. Kircik L.H., Del Rosso J.O. Nonsteroidal treatment of atopic dermatitis in pediatric patients with a ceramide-dominant topical emulsion formulated with an optimized ratio of physiological lipids. J Clin Aesthet Dermatol. 2011; 4: 25-31.
8. Mamessier E., Botturi K., Vervloet D., et al. T regulatory lymphocytes, atopy and asthma: a new concept in three dimensions. Rev Mal Respir. 2005; 22(2 Pt 1): 305-311.
9. Verhagen J., Taylor A., Akdis C.A., et al: Advances in allergen-specific immunotherapy. Expert Opin Biol Ther. 2005; 5(4): 537-544.
10. Zur G., White S.D., Ihrke PJ., et al. Canine atopic dermatitis: a retrospective study of 169 cases examined at the University of California, Davis, 1992-1998. Part II. Response to hyposensitization. Vet Dermatol. 2002; 13(2): 103-111.
11. Park S., Ohya F., Yamashita K., et al. Comparison of response to immunotherapy by intradermal skin test and antigen-specific IgE in canine atopy. J Vet Med Sci. 2000; 62(9): 983-988.
12. Yang X. Does allergen immunotherapy alter the natural course of allergic disorders? Drugs. 2001; 61(3): 365-374.
13. Walker C., Zuany-Amorim C. New trends in immunotherapy to prevent atopic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2001; 22(2): 84-90.
14. Christine L., Ralf S. Mueller A review of allergen-specific immunotherapy in human and veterinary medicine. Vet Dermatol. 2009; 20(2): 84-98.
15. Masuda K. DNA vaccination against Japanese cedar pollinosis in dogs suppresses type I hypersensitivity by controlling lesional mast cells. Vet Immunol Immunopathol. 2005; 108(1-2): 185-187.
16. Taylor A., Verhagen J., Akdis C.A., et al. T regulatory cells in allergy and health: a question of allergen specificity and balance. Int Arch Allergy Immunol. 2004; 135(1): 73-82.
17. Neumann C., Gutgesell C, Fliegert F., et al. Comparative analysis of the frequency of house dust mite specific and non-specific Th1 and Th2 cells in skin lesions and peripheral blood of patients with atopic dermatitis. J Mol Med. 1996; 74: 401-406.
18. Koning H., Neijens HJ., Beart HJ., et al. T-cell subsets and cytokines in allergic and non-allergic children. I. Analysis of IL-4 and IL-13 mRNA expression and protein production. Cytokine. 1997; 9: 416-426.
19. Olivry T., Dean G.A., Tompkins M.B., et al. Toward a canine model of atopic dermatitis: amplification of cytokine-gene transcripts in the skin of atopic dogs. Exp Dermatol. 1999; 8(3): 204-211.
20. Moverare R. Immunological mechanisms of specific immunotherapy with pollen vaccines: implications for diagnostics and the development of improved vaccination strategies. Exp Rev Vaccines. 2003; 2(1): 85-97.
21. Bohle B. Allergen-specific T lymphocytes as targets for specific immunotherapy: striking at the roots of type I allergy. Arch Immunol Ther Exp. 2002; 50(4): 233-241.
22. Majori M., Caminati A., Corradi M., et al. T-cell cytokine pattern at three time points during specific immunotherapy for mite-sensitive asthma. Clin Exp Allergy. 2000; 30(3): 341-347.
23. Sato M.N., Carvalho A.F., Silva A.O., et al. Low dose of orally administered antigen down-regulates the T helper type 2-response in a murine model of dust mite hypersensitivity. Immunology. 1999; 98(3): 338-344.
24. Shida M., Kadoya M., Park SJ., et al. Allergen-specific immunotherapy induces Th1 shift in dogs with atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol. 2004; 102(1-2): 19-31.
25. Mueller R.S., Veir J., Fieseler K.V., et al. Use of im-munostimulatory liposomenucleic acid complexes in allergen-specific immunotherapy of dogs with
refractory atopic dermatitis - a pilot study. Vet Dermatol. 2005; 16(1): 61-68.
26. Hayashiya S., Tani K., Morimoto M., et al. Expression of T helper 1 and T helper 2 cytokine mRNAs in freshly isolated peripheral blood mononuclear cells from dogs with atopic dermatitis. J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med. 2002; 49(1): 27-31.
27. Nuttall TJ., Knight P.A., McAleese S.M., et al: T-helper 1, T-helper 2 and immunosuppressive cytokines in canine atopic dermatitis. Vet Immunol Immuno-pathol. 2002; 87(3-4): 379-384.
28. Verhagen J., Taylor A., Blaser K., et al. T regulatory cells in allergen-specific immunotherapy. Int Rev Immunol. 2005; 24(5): 533-548.
29. Hawrylowicz C.M., O'Garra A. Potential role of inter-leukin-10-secreting regulatory T cells in allergy and asthma. Nat Rev Immunol. 2005; 5(4): 271-283.
30. Nuttall TJ., Knight P.A., McAleese S.M., et al. Expression of Th1, Th2 and immunosuppressive cytokine gene transcripts in canine atopic dermatitis. Clin Exp Allergy. 2002; 32(5): 789-795.
31. Dunstan J.A., Hale J., Breckler L., et al. Atopic dermatitis in young children is associated with impaired interleukin-10 and interferon-gamma responses to allergens, vaccines and colonizing skin and gut bacteria. Clin Exp Allergy. 2005; 35: 1309-1317.
32. Ou L.S., Goleva E., Hall C., et al. T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superantigens. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113(4): 756-763.
33. Muraille E., Leo O. Revisiting the Th1/Th2 paradigm. Scand J Immunol. 1999; 47:1-9.
34. Koulis A., Robinson D.S. The anti-inflammatory effects of interleukin-10 in allergic disease. Clin Exp Allergy. 2000; 30: 747-750.
35. Akdis M., Blaser K., Akdis C.A. T regulatory cells in allergy: Novel concepts in the pathogenesis, prevention, and treatment of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol. 2005; 116: 961-968.
36. Woodfolk J.A. High-dose allergen exposure leads to tolerance. Clin RevAllergy Immunol. 2005; 28(1): 43-58.
37. Mueller R.S., Veir J., Fieseler K.V., et al. Use of im-munostimulatory liposomenucleic acid complexes in allergen-specific immunotherapy of dogs with refractory atopic dermatitis - a pilot study. Vet Dermatol. 2005; 16(1): 61-68.
38. Willemse A., van den Brom W., et al. Effect of hyposensitization on atopic dermatitis in dogs. J Am Vet Med Assoc. 1984; 184: 1277-1280.
39. Nuttal T., Thoday K., et al. Retrospective survey of allergen immunotherapy in canine atopy. Vet Rec. 1998; 143(5): 139-142.
40. Park S., Ohya F., et al. Comparison of response to immunotherapy by intradermal skin test and antigen-specific IgE in canine atopy. J Vet Med Sci. 2000; 62(9): 983-988.
41. Griffin C.E., Hillier A. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XXIV): allergen-specific immunotherapy. Vet Immunol Immunopathol. 2001; 81(3-4): 363-383.
42. Zur G., White S.D., et al. Canine atopic dermatitis: a retrospective study of 169 cases examined at the University of California, Davis, 1992-1998. Part II. Response to hyposensitization. Vet Dermatol. 2002; 13(2): 103-111.
43. Griffin C.E. Allergen specific immunotherapy for canine atopic dermatitis: making it work. Vet Med. 2006; 590-605.
44. Schnabl B., Bettenay S.V., Dow K., et al. Results of allergen-specific immunotherapy in 117 dogs with atopic dermatitis. Vet Rec. 2006; 158(3): 81-85.
45. Hill P.B., Lau P., Rybnicek J. Development of an owner-assessed scale to measure the severity of pruritus in dogs. Vet Dermatol. 2007; 18(5): 301-308.
46. Rosser E. Aqueous hyposensitization in the treatment of canine atopic dermatitis: a retrospective study of 100 cases. In Advances in Veterinary Dermatology. K.K. Kwochka, T.Willemse and C. vonTscharner, Boston, 1998, Butterworth Heinemann. 3: 169-176.
47. Mueller R.S., Bettenay S.V. Evaluation of the safety of an abbreviated course of injections of allergen extracts (rush immunotherapy) for the treatment of dogs with atopic dermatitis. Am J Vet Res. 2001; 62(3): 307-310.
48. Angarano D.W., MacDonald J.M. Immunotherapy in canine atopy. In Kirk RW, Bonagura JD, editors: Current Veterinary Therapy XI. Philadelphia: W.B. Saunders, 1991: 505.
49. Scott K.A., Rosychuk R.A.W., et al. Hyposensitization: The Colorado State University experience with emphasis on efficacy by breed. Proc Annu Memb Meet Am Acad Vet Dermatol Am Coll Vet Dermatol. 1999; 15: 107.
50. Nuttal TJ. A retrospective survey of hyposensitization therapy. In Kwochka KW, et al, editors: Advances in Veterinary Dermatology III, Boston: Butterworth Heinemann, 1998: 507.
51. Colombo S., Hill P.B., Shaw DJ., et al. Effectiveness of low dose immunotherapy in the treatment of canine atopic dermatitis: a prospective, double-blinded, clinical study. Vet Dermatol. 2005 Jun; 16(3): 162-170.
52. Mueller R.S., Chapman P.L., Rosychuk R.E., et al. Evaluation of crossreactivity of allergens by use of intradermal testing in atopic dogs. Am J Vet Res. 2002; 63(6): 874-879.
53. Mueller R.S., Chapman P.L. Cross reactivity of airborne allergens based on 1000 intradermal test results. Aust Vet J. 2004; 82(6): 351-354 Jun.
54. Rosenbaum M.R., et al. Effects of mold proteases on the biological activity of allergenic pollen extracts. Am J Vet Res. 1996; 57: 1447.
55. Wiedermann U. Prophylaxis and therapy of allergy by mucosal tolerance induction with recombinant allergens or allergen constructs. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005; 4(5): 577-583.
56. Mastrandrea F. The potential role of allergen-specific sublingual immunotherapy in atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol. 2004; 5(5): 281-294.
57. Nelson H.S. Immunotherapy for inhalant allergens. In Middleton E, et al, editors: Allergy Principles and Practice V. C.V. St. Louis: Mosby, 1998: 1050.
58. Schwartzman R.M., Mathis L. Immunotherapy for canine atopic dermatitis: Efficacy in 125 atopic dogs with vaccine formulations based on ELISA allergy testing. Vet Allergy Clin Immunol. 1997; 5: 123.
59. Ferguson E.A. A retrospective comparison of the success of two different hyposensitization protocols in the management of canine atopy. Proc Br Vet Dermatol Study Grp. 1994; 16: 26.
60. Willemse T. Hyposensitization of dogs with atopic dermatitis based on the results of in vivo and in vitro (IgGd ELISA) diagnostic tests. Proc Annu Memb Meet Am Acad Vet Dermatol Am Coll Vet Dermatol. 1994; 10: 61.
61. Anderson R.K., Sousa C.A. In vitro versus in vivo testing for canine atopy. In Ihrke PJ, et al, editors: Advances in Veterinary Dermatology. II, New York: Pergamon Press, 1993: 425.
62. Mueller R.S., Bettenay S.V. Long-term immunotherapy in 146 dogs with atopic dermatitis—a retrospective study. Aust Vet Pract. 1996; 26: 128.
63. Schwartzman R.M., Mathis L. Immunotherapy for canine atopic dermatitis: Efficacy in 125 atopic dogs with vaccine formulations based on ELISA allergy testing. Vet Allergy Clin Immunol. 1997; 5: 123.
64. Willemse T., Bardagi M., Carlotti D.N., et al. Derma-tophagoides farinaespecific immunotherapy in atopic dogs with hypersensitivity to multiple allergens: A randomised, double blind, placebo-controlled study. Vet J. 2009; 180: 337-342.
65. Colombo S., Hill P.B., Shaw DJ., et al. Requirement for additional treatment for dogs with atopic
dermatitis undergoing allergen-specific immunotherapy. Vet Rec. 2007; 160(25): 861-864.
66. Moriello K.A. Feline atopy in three littermates. Vet Dermatol. 2001; 12(3): 177-181.
67. O'Dair H., Markwell PJ., Maskell I.E. An open investigation into the etiology in a group of cats with suspected allergic skin disease. Vet Dermatol. 1996; 7(4): 193-202.
68. Gilbert S., Halliwell R.E. Feline immunoglobulin E: induction of antigenspecific antibody in normal cats and levels in spontaneously allergic cats. Vet Immunol Immunopathol. 1998; 63(3): 235-252.
69. Foster A.P., O'Dair H.A., DeBoer DJ. Allergen-specific IgG antibodies in cats with allergic skin disease. Res Vet Sci. 1997; 63(3): 239-243.
70. Griot-Wenk M.E., Obexer-Ruff G., Fluri A., et al. Partial sequences of feline and caprine immunoglobulin epsilon heavy chain cDNA and comparative binding studies of recombinant IgE fragment-specific antibodies across different species. Vet Immunol Immunopathol. 2000; 75 (1-2): 59-69.
71. Weber E.R., Helps C.R., Foster A.P., et al. Molecular cloning and phylogenetic analysis of a cDNA encoding the cat (Felis domesticus) Ig epsilon constant region. Vet Immunol Immunopathol. 2000; 76(3-4): 299-308.
72. Halliwell R.E.W., Gilbert S.M., Lian T.M. Induced and spontaneous IgE antibodies to Dermatophagoides farinae in dogs and cats: evidence of functional heterogeneity of IgE. Vet Dermatol. 1998; 9(3): 179-184.
73. Roosje PJ., Whitaker-Menezes D., Goldschmidt M.H., et al. Feline atopic dermatitis. A model for Langerhans cell participation in disease pathogenesis. Am J Pathol. 1997; 151(4): 927-932.
74. Taglinger K., Day MJ., Foster A.P. Characterization of inflammatory cell infiltration in feline allergic skin disease. J Comp Pathol. 2007 Nov; 137(4): 211-223.
75. Roosje PJ., van Kooten PJ., Thepen T., et al. Increased numbers of CD4+ and CD8+ T cells in lesional skin of cats with allergic dermatitis. Vet Pathol. 1998; 35(4): 268-273.
76. Prost C. Les dermatoses allergiques du chat. Prat MMd Chir Anim Comp. 1993; 28: 151-153.
77. Gilbert S. L'atopie feline. Prat Mwd Chir Anim Comp. 1999; 34: 15-17.
78. Carlotti D., Prost C. L'atopie feline. Point Vwt. 1988; 20: 777-779.
79. White S.D., Sequoia D. Food hypersensitivity in cats: 14 cases (1982-1987). J Am Vet Med Assoc. 1989; 194(5): 692-695.
80. HaLLiweLL R.E. Efficacy of hyposensitization in feline allergic diseases based upon results of in vitro testing for allergen-specific Immunoglobulin E. J Am Anim Hosp Assoc. 1997; 33(3): 282-288.
81. Roosje PJ.,Thepen T.H., Rutten VPMG, Willemse T. Feline atopic dermatitis:a review. Vet Dermatol. 2000; 11(Supplement 1): 12.
82. Foil C.S. Differential diagnosis of feline pruritus. Vet Clin North Am Small.
83. Foster A. A study of the number and distribution of cutaneous mast cels in cats with disease not affecting the skin. Vet Dermatol. 1994; 5(1): 17-20.
84. Langford L.W., Selby L.A. Feline eosinophilic granuloma complex: a clinicoepidemiologic study of
32 cases. Vet Med Small Anim Clin. 1979; 74(5): 665-667.
84. Power H.T., Ihrke PJ. Selected feline eosinophilic skin diseases. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1995; 25(4): 833-850.
85. Ordeix L., Galeotti F., Scarampella F., et al. Malas-sezia spp. overgrowth in allergic cats. Vet Dermatol. 2007; 18(5): 316-323.
86. Carlotti D., Prost C. L'atopie feline. Point Vfa. 20:777, 1988.
87. Gilbert S., et al. L'atopie fi^ine. Prat Mйd Chir Anim Comp. 1999; 34: 15.
88. Halliwell R.E.W. Efficacy of hyposensitization in feline allergic diseases based upon results of in vitro testing for allergen-specific Immunoglobulin E. J Am Anim Hosp Assoc. 1997; 33: 3.
89. Trimmer A., Griffin, CE, Boord MJ, et al. Response of feline asthmatics to allergen specific immuno-therapy: A prospective double-blinded placebo controlled study. Proceedings of the Nt Am Vet Derm Forum 2005. Sarasota, 168.
90. Moriello K.A., Stepien R.L., Henik R.A., et al. Pilot study: prevalence of positive aeroallergen reactions in 10 cats with small-airway disease without concurrent skin disease. Vet Dermatol. 2007 Apr; 18(2): 94-100.
91. Scott D.W., et al. Miliary dermatitis: A feline cutaneous reaction pattern. Proc Annu Kal Kan Semin. 1986; 2:11.
92. Bevier D.E. The reaction of feline skin to the intradermal injection of allergenic extracts and passive cutaneous anaphylaxis using the serum from skin test positive cats. In von Tscharner C., Halliwell R.E.W., editors: Advances in Veterinary Dermatology I, Philadelphia, 1990, Ballrnre-Tindall: 126.
93. Gilbert S., Halliwell R.E.W. Assessment of an ELISA for the detection of allergen-specific IgE in cats experimentally sensitized against house dust mites.
In Kwochka K.W., et al, editors: Advances in Veterinary Dermatology III, Boston, 1998; Butterworth Heinemann: 520.
94. Austel M., Hensel P., Jackson D., et al. Evaluation of three different histamine concentrations in intradermal testing of normal cats and attempted determination of 'irritant' threshold concentrations for 48 allergens. Vet Dermatol 2006 Jun; 17(3): 189-194.
95. Mueller R.S., et al. Effect of tiletamine-zolazepam anesthesia on the response to intradermally injected histamine in cats. Vet Dermatol. 1991; 2: 119.
96. Willemse T., et al. Changes in plasma cortisol, corticotropin, and a-melanocyte-stimulating hormone concentrations in cats before and after physical restraint and intradermal testing. Am J Vet Res. 1993; 54: 69.
97. Bevier D.E. Effect of methylprednisolone acetate and oral prednisone on immediate skin test reactivity in cats. Proc Annu Memb Meet Am Acad Vet Dermatol Am Coll Vet Dermatol. 1994; 10: 45.
98. Foster A.P., O'Dair H. Allergy testing for skin disease in the cat: In vivo versus in vitro tests. Vet Dermatol. 1993; 4: 111.
99. Halliwell R.E.W. Efficacy of hyposensitization in feline allergic diseases based upon results of in vitro testing for allergen-specificImmunoglobulin E. J Am Anim Hosp Assoc. 1997; 33: 3.
100. Scott D.W., Miller W.H. Medical management of allergic pruritus in the cat, with emphasis on feline atopy. J S Afr Vet Assoc. 1993; 64(2): 103-108.
101. Vercelli A., Raviri G., Cornegliani L. The use of oral cyclosporin to treat feline dermatoses: a retrospective analysis of 23 cases. Vet Dermatol. 2006; 17(3): 201-206.
102. Noli C., Scarampella F. Prospective open pilot study on the use of ciclosporin for feline allergic skin disease. J Small Anim Pract. 2006; 7(8): 434-438.
103. Last R.D., Suzuki Y., Manning T., et al. A case of fatal systemic toxoplasmosis in a cat being treated with cyclosporin A for feline atopy. Vet Dermatol. 2004; 15(3): 194-198.
104. Barrs V.R., Martin P., Beatty J.A. Antemortem diagnosis and treatment of toxoplasmosis in two cats on cyclosporin therapy. Aust Vet J. 2006; 84 (1-2): 30-35.
105. Trimmer A.M., Griffin C.E., Rosenkrantz W.S. Feline immunotherapy. Clin Tech Small Anim Pract. 2006 Aug; 21(3): 157-161.
106. Trimmer A.M., Griffin C.E., Boord MJ., et al. Rush allergen specific immunotherapy protocol in feline atopic dermatitis: a pilot study of four cats. Vet Dermatol. 2005; 16(5): 324-329.
