CC BY
90ЧВШШШВВВВВм
УДК: 616-006.6:612.393.1
Роль алкоголя в возникновении рака желудочно-кишечного тракта
И.Л. Кляритская, И.А. Иськова
Крымский государственный медицинский университет им. С. И. Георгиевского,Симферополь
Ключевые слова: алкогольная зависимость, ацетальдегид, рак верхних отделов желудочно-кишечного тракта
Согласно эпидемиологическим данным хроническое злоупотребление алкоголем является фактором риска развития рака верхних отделов пищеварительного тракта (ротоглотки, глотки и пищевода) и рака толстой и прямой кишки. Патофизиологический механизм включает в себя генерацию ацетальдегида (АА) и свободных радикалов кислорода (ROS), индукцию цитохрома Р 4502Е1 (СУР2Е1), а также, влияние местных факторов и, конечно, питания. Генетический полиморфизм ал-коголь-метаболизирующих энзимов, может в индивидуальном порядке влиять на риск возникновения канцерогенеза. Доказано, что ацетальдегид, первый и основной метаболит этанола, является наиболее канцерогенным и мутагенным агентом при алко-голь-ассоциированном раке. Бактерии пищеварительного тракта так же как изоэнзимы алкогольдегидрогена-зы (ADH) способны перерабатывать этанол в ацетальдегид, что приводит к перерождению клеток слизистой желудочно-кишечного тракта в результате хронического злоупотребления алкоголем. У народов Кавказа, полиморфизм ADH1C является наиболее важным, т.к. в результате «транскрипции» ADH1C*1 изоэнзи-мы алкогольдегидрогеназы (ADH) в 2,5 раза активнее, чем ADH1C*2, что связано с повышением выработки ацетальдегида. В дополнении, окислительный стресс, вызванный индукцией CYP2E1 в слизистой оболочке пищеварительного тракта у алкоголиков, должен рассматриваться как еще один ключевой фактор алкоголь-
индуцированного канцерогенеза. Дефицит питательных веществ, например, недостаток фолиевой и ретиное-вой кислот, также как и плохое питание могут повлиять на развитие рака пищеварительного тракта.
Введение
Было доказано, что хроническое злоупотребление алкоголем может способствовать развитию рака пищеварительного тракта. В основе патофизиологических механизмов лежит эффект ацетальдегида, первого метаболита процесса окисления этанола, обладающего канцерогенным и мутагенным свойствами, индуцирующего цитохром CYP2E1 с последующей генерацией свободных радикалов кислорода и усилением проканцерогене-за, а также усугубляет дефицита питательных веществ. В связи с его ролью как ключевого фактора в алко-голь-ассоциированном канцерогенезе, мы, в основном, рассмотрим влияние ацетальдегида на слизистую оболочку пищеварительного тракта, но, также и уделим внимание воздействию СТР2Е1 и внутренних факторов.
Алкоголь и рак желудочно-кишечного тракта
Эпидемиоло гия
Хроническое потребление алкоголя - мощный фактор риска для развития рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта (UADT) и играет решающую роль в гепатоканцерогене-
зе, чрезмерное потребление алкоголя также повышает риск возникновения колоректального рака и рака груди. Почти 100 лет назад, Lamu заметил повышенный процент возникновения рака пищевода у алкоголиков, злоупотребляющих абсентом (полынная водка) (Lamu, 1910). С тех пор были накоплены обширные эпидемиологические данные, по которым алкоголь является главным фактором риска для развития рака в верхних отделах как респираторного, так и пищеварительного тракта (Tuyns, 1978, 1983; Bruguere и др., 1986; Maier и др., 1990; Seitz и др., 1998, 2003; Doll и др., 1999). Проведенное эпидемиологическое исследование Maier и др. (1990) показало, что 90 % всех пациентов с раком шеи и головы употребляли алкоголь в количестве вдвое больше по сравнению с группой контроля со значительной взаимосвязью доза-ответ. Если фактор риска развития рака для индивидуума с ежедневным потреблением 25 г алкоголя равен 1, то этот фактор увеличивается до 32, если доза алкоголя превышает 100 г/сут. Bruguere и др. (1986) вычислили фактор риска - 13.5 для рака полости рта, 15.2 - для карциномы ротоглотки, 28.6 - для под-глоточной карциномы, в случае употребления 100 - 159 г алкоголя/сут. Потребление алкоголя, превышающее 1.5 бутылки вина ежедневно, приводит к 100-кратному увеличению риска для рака пищевода (Tuyns, 1983). В эпидемиологическом исследовании Американского общества рака (ACS) проведенном на более чем 750 000 людей, Bofetta и Garfinkel
(1990) выявили повышенный риск для развития рака пищевода уже в дозе 12 грамм алкоголя ежедневно (фактор риска = 1.37), повышение фактора риска до 5.8 происходит после употребления 72 грамм алкоголя/сут. Последующее исследование ACS пришло к тем же самым заключениям (Thun и др., 1997). Подобные дозозависимые данные демонстрируются в исследованиях с вовлечением некурящих (Tuyns, 1983). 25-68% всей патологии были представлены новообразованиями верхних отделов ЖКТ и респираторного тракта и приписаны употреблению алкоголю, из них до 80 % опухолей могли быть предотвращены, в случае воздержания от алкоголя (La Vecchia и др., 1997). Гепатоцеллюлярная карцинома является самой частой первичной опухолью печени на сегодня (El-Serag и Mason, 2000). Распространенность ГЦК увеличивается во всем мире, но очень отличается между регионами. В более чем 80 % случаев Европы и Северной Америки ГЦК развивается из цирроза печени, и алкоголь - здесь один из самых больших факторов риска развития цирроза печени, тогда как в азиатских странах почти 50 % ГЦК развивается в печени без признаков цирроза (Ока и др., 1990; Simonetti и др., 1997). Доказано, что хроническое употребление алкоголя увеличивает риск развития ГЦК (Caselmann и Alt, 1996; Seitz и др., 1998; Kuper и др., 2000; Inoue и Seitz, 2001). Многочисленные исследования продемонстрировали распространение ГЦК среди алкоголиков - выше ожидаемой нормы (Ohnishi, 1992). Эпидемиологический обзор из Великобритании продемонстрировал восьмикратное увеличение риска развития ГЦК среди мужчин, страдающих алкоголизмом (Prior, 1988). Более высокий уровень алкоголь-зависимой ГЦК во всем мире можно частично объяснить пролонгацией выживаемости пациентов с алкогольным циррозом печени из-за улучшенного менеджмента болезни. Кроме того, хроническое потребление алкоголя ускоряет гепатокар-циногенез при гепатите B (Onishi и др., 1982) и формирование цирроза печени при гепатите C (Inoue и Seitz, 2001).
В 1974, Breslow и Enstrom были первыми, кто рассмотрел возможность ассоциации между потреблением пива и возникновением ректального рака. Несколько корреляций, более 40 контролируемых случаев и почти 20 проспективных когортных исследований (Kune и Vitetta, 1992; Seitz и
др., 1998, 2003). После обобщения всех данных, появилась ассоциация между хроническим потребленим алкоголя и увеличения возникновения адено-матозных полипов толстой кишки (Кипе и ^ейа, 1992; Seitz и др., 1998, 2003), и возникновения последовательности аденома - карцинома (ВоиЬюп и др., 1995), приводящее к 1.5 - 3.5- кратному риску возникновения ректального рака и в меньшей степени рака толстого кишечника ^Аер-раА и др., 1999).
Эпидемиологические исследования продемонстрировали корреляцию между потреблением алкоголя и развитием рака в разных органах, и представили этанол как ключевое соединение, активируемое различными патофизиологическими механизмами.
Эксперименты на животных
Результаты экспериментов на животных, определяющих возникновение рака пищеварительного тракта, зависят от типа канцерогена, пути, времени, продолжительности, дозы канцерогена и характера потребления алкоголя. Хроническое потребление алкоголя без канцерогена или проканцерогена не повышает риск возникновения рака. Местное нанесение алкоголя на слизистую оболочку ротовой полости или пищевода, предположительно, повышает риск возникновения рака ввиду раздражающего эффекта, тогда как, большинство исследований, изучающих систематическое нанесение этанола, доказали эффект стимуляции химически индуцированного канцерогенеза с инициацией развития опухоли. На примере грызунов доказано, что хроническое пожизненное потребление алкоголя не повышает риск развития рака, доказывая тем самым, что метаболизм, а не сам алкоголь вызывает канцерогенный эффект.
Эксперименты, проводимые с целью изучения эффекта двух известных проканцерогенов на слизистую толстой и прямой кишки, диметил-гидразина ^МН) и азоксиметана (АОМ), показывают различные результаты в зависимости от условий исследования. В качестве потрясающего результата может быть доказано, что канцерогенный эффект обоих агентов зависит от активации метаболизма CYP2E1-зависимых микросо-мальных энзимов. Из исследований на животных можно сделать следующие выводы:
Алкоголь в большей мере, чем какой-либо другой ингредиент напитка влияет на канцерогенез толстого кишечника.
Канцерогенез правой и левой половины толстого кишечника протекает различно и может зависеть от степени потребления алкоголя.
Т.о. высокое потребление алкоголя (18-33% от общего калоража) ингиби-рует канцерогенез правой половины толстого кишечника и не вызывает никаких эффектов в левой половине, в то время как потребление меньшего количества алкоголя (9-12% от общего калоража) увеличивает канцерогенез в левой половине толстой кишки.
Этанол влияет на канцерогенез во время фазы прединдукции и/или индукции, но не во время фазы роста. Рост опухоли может быть спровоцирован также взаимодействием этанола и проканцерогена.
Необходимо отметить, что в эксперименте с диметилгидразином, инъекции этанола ускорили развитие опухоли только в прямой кишке. В этом исследовании этанол назначался во время акклиматизации и инициации, но, ко времени применения проканцерогена, этанол был отменен. Использование для индукции ректального рака в качестве основного канцерогена - ацетоксиметил-ме-тилнитрозамина (АММ№) в двух других исследованиях привело к ускорению канцерогенеза. AMMN наносился локально на слизистую оболочку прямой кишки крыс, после чего животных регулярно обследовали эндоскопически. Добавление этанола в жидкую пищу либо интрагастрально ускорило развитие ректального рака, вызванного АМММ Последние данные свидетельствуют о том, что алкоголь усиливает канцерогенез, воздействуя непосредственно на слизистую оболочку прямой кишки, а не только посредством повышением активности проканцерогенов. Более того, в этих исследованиях концентрация ацетальдегида была экспериментально увеличена назначением цианамида, ингибитора ацетальдегид-дегид-рогеназы (ALDH), что проявилось стимуляцией колоректального канцерогенеза, вызванного AMMN и усиливающего патогенетическую роль ацетальдегида.
Возможные патофизиологические механизмы алкоголь-ассоциированного канцерогенеза.
Локальные эффекты
Алкоголь действует как растворитель, усиливающий проникновение компонентов канцерогенеза в слизистую оболочку, он также может способствовать проникновению канцерогенов из окружающей среды, таких как табачный дым, после альтерации поверхности клеток благодаря непосредственному цитотоксиче-скому действию. Принимая во внимание развитие рака верхних отделов пищеварительного тракта, атрофиче-ские и липоматозные изменения околоушных и подчелюстных желез с последующими функциональными изменениями вследствие хронического злоупотребления алкоголем также приводят к местным повреждениям и канцерогенезу. Незначительное полоскание слизистой оболочки рта алкоголем приводит к накоплению более высоких концентраций канцерогенов, действующих локально (в месте повреждения слизистой). Другие факторы, оказывающие влияние на местном уровне, помимо непосредственной токсичности алкоголя включают измененную моторику пищеварительного тракта, гастроэзофа-геальный рефлюкс с эзофагитом и метаплазией, усиление эффекта других канцерогенов, не производных ацетальдегида (полициклические гидрокарбонаты, асбестовые волокна и нитрозамины).
Ацетальдегид
Недавние исследования показали, что ацетальдегид, даже в большей степени, чем сам алкоголь, высоко токсичный, мутагенный и канцерогенный агент, вмешивающийся в синтез ДНК и, следовательно, провоцирующий канцерогенез. Согласно данным Международного Общества Изучения Рака, существуют четкие доказательства для определения ацеталь-дегида канцерогеном для животных. В желудочно-кишечном тракте аце-тальдегид, как основной метаболит этанола генерируется слизистой оболочкой и/или бактериальной алко-голь-дегидрогеназой. Многочисленные эксперименты in vivo и in vitro на клеточных культурах прокариот и эукариот и на моделях животных доказали мутагенные и канцерогенные эффекты ацетальдегида, вызывающие мутации в локусе hypoxanthine-
guanine-phosphorisobil transferase лимфоцитов человека, обмен родственными хроматидами и большое количество хромосомных аберраций. Ацетальдегид вызывает воспаление и метаплазию эпителия трахеи, препятствует прогрессии клеточного цикла, стимулирует апоптоз и усиливает гиперрегенераторное повреждение клеток.
Новые и удивительные свидетельства основополагающей роли аце-тальдегида в алкоголь-ассоциирован-ном канцерогенезе, открываются в исследованиях, связанных с генетической предрасположенностью алкоголиков. Было обнаружено, что у индивидуумов, накапливающих ацеталь-дегид в результате полиморфизма и/или мутации в кодировании алко-голь-метаболизирующих энзимов, возрастает риск развития рака. Полиморфизм алкогольдегидрогеназы 1B и алкогольдегидрогеназы 12C может модулировать уровень ацетальдеги-да. Аллель ADH 1B*2 кодирует энзим, который более чем в 40 раз активней энзима, кодируемого аллелью ADH 1B*1, транскрипция ADH 1С*1 продукта в 2,5 раза более активна, чем ADH 1С*2. Хотя ADH 1B*2 встречается редко у населения Кавказа и, предположительно, оказывает защитное действие относительно хронического потребления алкоголя в Азии, в связи с побочными токсическими эффектами, связанными с высокими уровнями ацетальдегида, исследования полиморфизма ADH 1С*1 у кавказцев дали противоречивые результаты. Некоторые исследования подтвердили повышенный риск развития рака ротоглотки и гортани у лиц с аллелью ADH 1С*1, другие контролируемые исследования не доказали эту взаимосвязь. Так или иначе, противоречивые результаты могут быть обусловлены разным дизайном исследования, например, слишком малое количество алкоголя, география исследования, смешанная народность. Исследование частоты полиморфизма ADH 1С у пациентов-алкоголиков, имеющих рак верхних отделов пищеварительного тракта в сравнении с алкоголиками той же возрастной категории, но без онкопатологии показало значительный риск возникновения рака у лиц с аллелью ADH 1С*1, ассоциированной с повышенным содержанием ацетальдегида в слюне. Повышенные уровни ацетальдегида в слюне у таких лиц, также как и у лиц с неэффективной деятельностью альдегид дегидрогеназы, приводили к увеличению местной токсичности, что может объяснить повышенный
риск возникновения рака. Эти наблюдения были подтверждены результатами экспериментов на животных. У крыс, «напичканных» ацеталь-дегидом, наблюдалась тяжелая гиперрегенерация слизистой пищеварительного тракта, что имеет сходство с морфологическими изменениями, вызванными хроническим потреблением алкоголя. После сиало-аденэктомии гиперрегенерация не наблюдалась, что подтверждает гипотезу канцерогенного влияния аце-тальдегида слюны.
Ацетальдегид, также, может продуцироваться бактериями желудочно-кишечного тракта. Определили, что наибольшее количество ацетальдеги-да на грамм ткани по сравнению со всеми другими тканями приходиться на толстый кишечник, что, скорее всего, связано с продуктами, выделяемыми фекальными бактериями. Токсическое влияние ацетальдегида на слизистую приводило к уменьшающемуся числу клеток в функциональном отделе крипт слизистой толстого кишечника, что компенсировалось гиперрегенерацией с усилением пролиферации крипт и продвижением пролиферативного отдела к просвету крипты. Это наблюдение сопровождалось значительным увеличением активности в слизистой прямой кишки орнитин декарбоксилазы. Изменение крипт клеток благоприятствовало возникновению колоректального рака. Так как алкоголь-ассоциирован-ная гиперрегенерация слизистой оболочки толстого кишечника особенно ярко проявляется с возрастом, хроническое потребление алкоголя на протяжении жизни может дополнительно привести к повышенному риску развития колоректального рака. Хотя продукция ацетальдегида бактериями, очевидно, преобладает в кишечнике, недавние исследования показали, что у гомозигот с аллелью ADH 1С*1 также наблюдается повышенный риск развития колоректального рака, по причине повышенного уровня ацетальдегида, как описывалось ранее.
Приведем некоторые свидетельства причастности ацетальдегида к алко-
голь-ассоциированному канцерогенезу:
♦ высокий уровень ацетальдегида в слюне и в кишечнике после потребления алкоголя;
♦ бактерии ротовой полости способны окислять ацетальдегид из этанола, и уровень ацетальдегида в
слюне повышен у пациентов, страдающих раком верхних отделов желудочно-кишечного тракта, также как и у лиц с плохим состоянием десен и курильщиков (оба условия благоприятствуют развитию рака);
♦ ацетальдегид приводит к гиперрегенерации слизистой оболочки, а уровень продукции крипт слизистой толстого кишечника значительно коррелирует с уровнем аце-тальдегида в слизистой толстого кишечника;
♦ эксперименты на животных показали повышенную частоту коло-ректального рака, вызванного специфическим местно действующим канцерогеном AMMN, при использовании цианамида, ингибитора ацетальдегид-дегидрогеназы;
♦ уровень ацетальдегида в толстом кишечнике обратно коррелирует с содержанием фолата в слизистой оболочке, данные in vitro показали деструкцию фолата ацетальдеги-дом;
♦ у лиц с неактивной формой ацетальдегид дегидрогеназы 2 регистрируются повышенные концентрации ацетальдегида, что приводит к увеличению риска возникновения рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта и коло-ректального рака при хроническом употреблении алкоголя;
♦ У гомозигот аллели ADH 1С*1, уровень ацетальдегида в слюне повышен, благодаря чему повышается риск развития рака верхних отделов пищеварительного тракта.
Индукция Цитохрома Р4502Е1.
Хроническое потребление этанола приводит к индукции CYP2E1 в печени и других органах, включая слизистую пищеварительного тракта у грызунов и людей. Помимо метаболизма этанола в ацетальдегид, CYP2E1 также вовлечен в метаболизм различных ксенобиотиков, включая активацию проканцерогенов (нитро-заминов, афлатоксинов, винилхлори-да, полициклических гидрокарбонатов, гидразинов) в канцерогены. Индукция CYP2E1 в верхних отделах желудочно-кишечного тракта особенно важна с той точки зрения, что про-канцерогены присутствуют в табачном дыме и хорошо известен эффект синергизма алкоголя и курения на канцерогенез. Поэтому, микросо-
мальная активация нитросопирроли-дина, присутствующего в табачном дыме, до его окончательного вида канцерогена, значительно ускоряется после введения алкоголя крысам. Влияние хронического этанола на индукцию CYP2E1 и активацию канцерогенов было подтверждено в различных экспериментах на животных, использующих азоксиметан (АОМ) в качестве проканцерогена для индукции колоректального рака. Было обнаружено, что метаболизм азоксиме-тана (АОМ) ингибируется в присутствии этанола, но значительно усиливается при выведении этанола, в этом состоянии CYP2E1 индуцируется и доступен для активации АОМ. В результате индукции колоректального CYP2E1, может наблюдаться ускоренная активация нитрозаминов и полициклических гидрокарбонатов в фекалиях, как возможный механизм развития алкоголь-ассоциированного ко-лоректального канцерогенеза. Взаимодействие этанола и метаболизма проканцерогена является комплексным и может зависеть от степени индукции CYP2E1, химического состава проканцерогена, наличия или отсутствия этанола в организме во время метаболизма проканцерогена.
Дополнительно индукция CYP2E1 приводит к генерации свободных радикалов кислорода (ROS). Генерация свободных радикалов кислорода может способствовать развитию рака верхних отделов, как было продемонстрировано в экспериментах на животных. Хроническое потребление этанола ускоряет канцерогенез, индуцированный N-нитрозометилбензи-ламином в пищеводе и связанный с повышенным производством свободных радикалов кислорода, тогда как a-tocopherol угнетает этот эффект. Интересно, что колоректальная гиперрегенерация, наблюдаемая после постоянного введения алкоголя крысам, спровоцированная ацетальдеги-дом, может быть также угнетена введением витамина Е.
Внутренние факторы. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, присутствует первичный и вторичный дефицит питания. Дефицит необходимых витаминов и микроэлементов может привести к алкоголь-ассоции-рованному канцерогенезу. Метаболизм этанола влечет за собой окислительный стресс, повышает потребность в глютатионе и токофероле, недостаток метила может способствовать развитию канцерогенеза в печени. Дефицит фолата обычно встречается у лиц, постоянно употребляю-
щих алкоголь, и вызывает торможение трансметиляции, как важного фактора в регуляции генов, принимающих участие в канцерогенезе. В кишечнике крыс, которых постоянно кормили этанолом, было отмечено значительное уменьшение содержания фолата, связанное с повышенным уровнем ацетальдегида. Это наблюдение может, по крайней мере, частично объяснить геномную гипо-метиляцию ДНК слизистой кишечника, сопровождающую хроническое потребление алкоголя. Тем не менее, не было найдено ни одного признака отрицательного влияния алкоголя, когда исследовалась область гена р53. Согласно эпидемиологическим данным, у лиц, потребляющих более 20 грамм алкоголя в день, с низкими уровнями потребления фолата и ме-тионина риск возникновения ди-стального колоректального рака повышается более чем в 7 раз. Роль дефицита питательных веществ при ал-коголь-ассоциированном раке пищеварительного тракта остается до конца не выясненной. Недостаток железа, имеющий место при синдроме Пламмера-Винсона, считается допустимым механизмом в развитии канцерогенеза. С другой стороны, регулярное потребление фруктов и зеленых овощей может снизить риск воздействия многих канцерогенных агентов. Нехватка цинка и селена также могут способствовать развитию канцерогенеза. Кроме воздействия на активацию нитрозамина посредством CYP2E1, дефицит цинка также может нарушить метаболизм витамина А в связи с его функцией преобразования ретинола в ретинал, также как в синтезе и секреции ретинолсвязыва-ющего белка в печени. Недостаток цинка уменьшает количество глута-тион трансферазы, энзима участвующего в детоксикации канцерогенов. Более того, истощение запасов цинка связано с усилением пролиферации клеток в слизистой пищевода. Изменения в метаболизме ретинола, вызванные алкоголем, могут оказывать влияние на алкоголь-ассоциирован-ный канцерогенез, так как ретиное-вая кислота, самая активная форма витамина А, является важным регулятором нормального роста клеток эпителия, их функционирования и дифференциации. В нормальных условиях введенный ретинол преобразуется в ретиналдегид с помощью цитозоль-ной альдегиддегидрогеназы, микро-сомальной дегидрогеназы и некоторых видов цитозольной ретинолде-гидрогеназы, а ретиналдегид в последствии окислялся до ретиноевой кислоты посредством альдегид дегид-
рогеназы. Ретиноевая кислота (RA) биопсиях полипов из толстой и пря- 8 Seitz HK Simanowski UA, Garzon FZ, ШтЫ прикрепляется к RA-рецепторам, мой кишки пациентов, хронически ]MdPlnsJ]'K'ch,Л ^MR Einecke H M"'-
11 11 1 wald M: Possible role of acetaldehyde in ethanol related
инициируя межклеточную транс- употребляющих алкоголь. Объясне- rcctal carcinogenesis in the rat. Gastroentemoogy формацию, влекущую за собой кас- нием такому инциденту может яв- 1990;98:1-8.
кад реакций и завершающуюся сни- ляться недостаток ретиноевой кисло- 9. Maier H, Born 1 A, Veith S, Adler D, Seitz HK: жением регенерации клеток. Взаимо- ты в критическом предраковом состо- The ff^f fano1 ™ avaE glaf
r r _ morphology and function in the rat. Alcohol Clin Exp Res
действие этанола и ретиноида доста- янии, чтобы подавить гиперрегенера- 198б110:425-427.
точно сложное, так как два субстрата цию слизистой. Таким образом, ги- 10. Alcohol drinking. IARC Working Group, Lyon,
делят общие пути: алкогольдегидро- перрегенерация слизистой может воз- 13-20 October 1987. IARC Mmg Eval Gimmg
Risks Hum 1988;44:35-45.
геназа, ацетальдегид дегидрогеназа, никать не только по причине прямо- ■ , ^ ■■ г
11 Obe Cj Anderson DD' international C*omsssion for
CYP2E1. Сокращение региноевой го токсического влияния ацетальде- Protection against Envtronmental Mutagens and Carnno-кислоты ведет к снижению функцио- гида, но также и по причине недо- gens. ICPEMC Working Paper No. 15/1. Genetic effects нальной регуляции RA-рецепторов и статка ретиноевой кислоты, в ре- °f ethan°l.Mutat Res 1987;186:177-200. 10 - кратной экспрессии гена АР1 и, зультате хронического злоупотребле- \2;,SeitzHK' MO^^kJS' ^ТГ A' Homa^n N',
1 1 ryl Vakevamen S, Wang XD: Alcohol and cancer.Alcohol
тем самым, к увеличению c-jun и c-roc ния алкоголем. Эпидемиологические СЦпExp Res 2001 -25-137-143
и развитию гепатоцеллюлярной ги- исследования показали, что дополни- 13. Acetaldehyde. IARC Monogr Eval Carcinog Risk
перпролиферациии, что может быть тельное введение бета-каротина, Chem Hum 1985;36:1°1- ~132.
экспериментально остановлено вве- предшественника ретинола, у ку- 14. Seitz HK Oneta CM: Gastr°mtestinal акоЫ
dehydrogenases. Nutr Rev 1998;56:52-60.
дением дополнительного количества рильщиков не предотвращает разви-
r r^r r 15. Dellarco VL: A mutagenecity assessment of acetalde-
ретиноевой кислоты. Эти данные до- тия рака легких. Перечисленные эф- Mutat Res 1988195:120.
казывают значимость дефицита рети- фекты могут включать низкий уро- 16.Helander A, Lindahl-Kiessling К: Increased frequency
ноевой кислоты, вызванных потреб- вень ретиноевой кислоты и генера- of acetaldehyde-induced sister-chromatid exchanges in human lymphocytes treated with an aldehydedehydrogenase in-
лением алкоголя, в гепатокарциноге- цию токсических метаболитов рети- Mutat Res 1991-264-103 107 незе. Для: ют-раста, ЮЩЖфацга ноевой ¡ШСТОТЫ. 17 Obe G, Jonas R, Schmidt S: Metabolism of ethanol
ретинола во внепеченочных тканях, in vitro produces a compound which induces sister-chro-
таких как слизистая пищеваритель- Заключение matid exchanges in human peripheral lymphocytes in vitro:
acetaldehyde not ethanol is mutagenic. Mutat Res
ного тракта, оказалась скорее повы- 198617447 51
шенная, чем сниженная при злоупо- Ацетальдегид является мощным 18. Simanowski UA, Suter P, Russel RM, Heller M,
треблении алкоголя. Это наблюдение фактором риска для развития рака Waldherr R, Ward R, Peters TJ, Smith D, Seitz HK:
подтвердилось также у алкоголиков с верхних отделов желудочно-кишеч- Enhancement of Лиж1 mduced rectal mucosal hyperre-
~ generation with age in F244 rats. Gut
раком ротоглотки, у которых нор- ного тракта и несколько более сла- 1994.35-1202 1106
мальная концентрация ретинола бым фактором риска для развития 19,Espina N, Lima V, Lieber CS, Garro A]: In vitro была обнаружена в нормальной сли- колоректального рака. По последним and in vivo inhibitory effect of ethanol and acetaldehyde on зистой ротовой полости, смежной с данным даже при потреблении уме- Об-т^Ь^"?11™ transferase. Ou-mu^omm
тканями, пораженными раком Осно- ренных доз этан°ла (10 - 40 г/день) \' ~7А%Ч HK, Bartsch H, Frank, N Nair].■
вополагающим механизмом может сохраняется риск развития рака же- Immunohistochemical detection of 1 ,N6-ethenode-служить как повышенная мобилиза- лудочно-кишечного тракта, особенно oxyadenosine in nuclei of human liver by diseases predis-ция сложного эфира ретинила из пе- у пациентов с ассоциированными posmg to hpatocumm^m. Carcmogenesis
чени в екстрапеченочные ткани, та- факторами риска. f^Fang 'jUVwCE: Detection of DNA adducts of
кие как слизистая пищеварительного acetaldehyde in peripheral white blood cells of alcohol
тракта, как и угнетение окисления Литература abusers. Carcinogenesis 1997;18:627-632.
ретинола в кишечнике. Этот процесс 22. Yokoyama Л Muramatsu Z Ohmori X Yokoyama
м б 1. Seitz HK, Stickel F, Homann N: Pathogenetic mecha- T, Okuyama K, Takahashi H, Hasegawa Y, Hi-guchi S,
может быть результатом конкуреHг- nisms of upper aerodigestive tract cancer in alcoholics. Int ] Maruyama K, Shirakura K, Ishii H: Alcohol-related can-ного ингибирования метаболизма ре- Cancer 2004;108:483-487. cers and aldehyde delydrognase-2 in Japanese alcohoiics.
тинола в ретиноевую кислоту в месте 2. Poschl G, Seitz HK: Alcohol and cancer. Alcohol Carcinogenesis 1998;19:1383-1387.
крепления алкогольдегидрогеназы Alcohol 2004; 39:1-11 23. Borras E, Coutelle C, RosellA, Fernandez-Muixi F,
/ т t-w*. 3. Ketcham AS, Wexler H, Mantel N: Affects of alcohol Broch M, Crosas B, Hjelmqvist L, Lorenzo A Gutierrez^
(КЛасс i и КЛасс iV) в ^жутста^ эта- n mouse neoplasia. Cancer Res 1963;23:703-709. C, Santos M, Szzpanek M, Heilig M, Quattrocchi P,
нола, чем и объясняется накопление 4. Seitz HK, Czygan P, Waldherr R, et al: Enhancement Farres ], Vidal F, Richart C, MachT, Bogdal], Jornvall ретинола в слизистой кишечника с of 1,2-dimethylhydrazjne induced rectal carcinogenesis fol- H, Seitz HK, Couzjgou P, Pares X: Genetic polymor-последующим распадом до ретиное- lowing chronic ethanol consumption in the rat. Gastroen- phism of alcohol dehydrogenase in Europeans: the AD* ^ ^ terology 1984;86:886-891 H1B*2 allele decreases the risk for alcoholism and is asso-вой кислоты. Также, наиболее вероят- 5. McCarrity J Via EA, Colony PC: Changes n the dated with ADH1C*1. Hepatology 2000;31:984-989. но, что ускоренная деградация рети- tissue sialic acid content and staining in dimethylhydrazine 24. Hatty LC, Caporaso NE, Hayes RB, Winn DM, ноевой кислоты происходит посред- (DMH)-induced colorectal cancer: effects of ethanol. Gas- Bravo-Otero E, Blot W], Kleinman DV, Brown LM,
ством индукции CYP2E1 в слизистой troenterology 1986;90A1543. Armenian Fraumeni ]F S!"elds,PG: Alcoho\dehy-
а н б 6. Hamilton SR, Sohn OS, Fiala ES: Effects of timing drogenase 3 genotype rnd nsk of oral mmty and pharyn-
' and quantity of chronic dietary ethanol consumption on geal cancers ] Natl Cancer Inst 1997;89:1698-1705.
что iV класс алкогольдегидрогеназы, azoxymethane induced colonic carcinogenesis and 25. Coutelle C, Fleury B, Quattrocchi P, Chambrin H,
в отличие от i класса, не представлен azoxymethane metabolism in Fischer 334 rats. Cancer Res Iron A, Couzigou P, Cassaigne A: Laryngeal and
1987;47:4305-4311. oropharyngeal cancer, and alcohol dehydrogenase 3 and glu-
в слизистой оболочке толстой и пря-
т r 7. Hamilton SR, Hyland ], McAvinchey D, et al: Effects tathione S-transferase Ml polymorphism. Hum Genet
мой кишки. Тем не менее, иногда , , , ,, , Л- i, ■ 1дд7-дд31д
of chronic dietary beer and ethanol consumption on experi-можно наблюдать наличие IV класса mntal colonic carcrnognesis by azoxymethane in rats. 26. Olshan AF, Weissler MC, Watson MA, Bell DA: алкогольдегидрогеназы в некоторых Cancer Res 1987;47:1551-1559. Risk of head and neck cancer and the alcohol dehy-
drogenase 3 genotype. Carcinogenesis 2001;22:57-61.
Роль алкоголю у виникненш раку шлунково-кишкового тракту
1.Л. Кляритська, 1.А. 1ськова
У статт розглянут ocHOBHi механоми впливу алкоголю на розвиток раку травного тракту, та особлива увага придшена ролi ацетальдегща у провокуваннi канцерогенезу.
Role of alcohol in occurrence of a cancer of a gastrointestinal tract
I.L. Klyarits'ka, I. O. Iskova
The article is considered of basic mechanisms of influence of alcohol on development of cancer alimentary tract, and also the especial attention is given to a acetaldehyde role on provoking of carcinogenesis.
