Роль альдостерона, митогенных факторов роста и индукторов апоптоза в формировании и прогрессировании хронического легочного сердца Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.124.3 + 618.386 + 616.24 + 616.31-07

В.Н.СЕРЕДЮК

ГВУЗ "Ивано-Франковский национальный медицининский университет", г.Ивано-Франковск, Украина

РОЛЬ АЛЬДОСТЕРОНА, МИТОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА И ИНДУКТОРОВ АПОПТОЗА В ФОРМИРОВАНИИ И ПРОГРЕССИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЛЕГОЧНОГО СЕРДЦА

В статье изучена роль минералокортикоида альдостерона, митогенных факторов - фактора роста фибробластов (bFGF), васкулоэндотелиального фактора роста, (VEGF) и индуктора апоптоза Fas-Ligand (FasL) в формировании и прогрессировании хронического легочного сердца (ХЛС) различных стадий. Установлено, что при развитии декомпенсированного ХЛС и прогрессировании сердечной недостаточности наблюдается увеличение уровней альдостерона, митогенных факторов роста bFGF, VEGF и индуктора апоптоза FasL.

Ключевые слова: хроническое легочное сердце, альдостерон, фактор роста фибробластов, васкулоэндотелиальный фактор роста, индуктор апоптоза.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается важной проблемой здравоохранения на сегодняшний день в медико-социальном и экономическом плане, поскольку она является одной из основных причин болезненности и смертности по всему миру. В среднем от 8 до 22 % взрослых в возрасте 40 лет и старше болеют ХОБЛ. При этом, доля ХОБЛ как одной из ведущих причин смертности постоянно увеличивается. Так, если в 1990 году ХОБЛ занимала 6-е место среди причин смерти, к 2030 году она, по данным последних прогнозов, будет четвертой ведущей причиной смерти в мире [1].

Одним из тяжелых осложнений ХОБЛ является хроническое лечочное сердце (ХЛС) [2, 3]. Согласно данным многих исследований основным патологическим механизмом формирования ХЛС является легочная гипертензия (ЛГ) [4, 5, 6].

C другой стороны, митогенные факторы роста могут принимать активное участие в развитии и прогрессировании ЛГ. В частности, у пациентов с ЛГ вследствие ХОБЛ наблюдается существенное повышение в моче и плазме крови уровня основного фактора роста фибробластов (basic fibroblast growth factor, bFGF) [7], который может вызывать пролиферацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов малого круга кровообращения [8].

В то же время, другой митогенный фактор -васкулоэндотенлиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) и его рецепторы принимают участие в развитии аномального легочного сосудистого ремоделирования у пациентов с ХОБЛ [9]. Причем, наблюдается синергизм между экспрессией bFGF и VEGF, с одной стороны, и индукцией ангиогенеза микрососудов, с другой [10].

Активации апоптоза клеток также имеет значение для развития ХЛС. Имеются сведения о том, что при ХЛС вследствие ХОБЛ наблюдается активация апоптоза кардиомиоцитов [3, 11] и альвеолярных клеток [12], что способствует прогрессированию ЛГ [5]. Маркером этого процесса является индуктор Fas-Ligand [13]. В последнее время появились новые данные о патогенезе ХЛС, которые свидетельствуют о роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и эндотелия легочных сосудов в формировании легочной

гипертензии, сердечной недостаточности и изменениях легочного кровообращения при ХЛС [14]. Повышение функции РААС возможно как при непосредственном воздействии гипоксии на почки, так и опосредованно — через активацию симпатоадреналовой системы [ 15]. Приведенные выше механизмы ведут к ремоделирования правых отделов сердца и прогрессированию хронической сердечной

недостаточности (ХСН) у таких пациентов [2, 3, 4]. Цель исследования. Изучить роль минералокортикоида альдостерона как звена РААС, митогенных факторов bFGF, VEGF и индуктора апоптоза Fas-Ligand в формировании и прогрессировании ХЛС. Материалы и методы. Обследовано 282 больных ХЛС вследствие ХОБЛ II-IV стадии, в том числе 55 (19,5%) с компенсированным и 227 (80,5%) с декомпенсированным ХЛС. В числе обследованных больных 214 (75,9%) мужчин и 68 (24,1%) женщин. Средний возраст мужчин (59,2±10,8) лет (от 48 до 70 лет), женщин - (63,7±4,6) лет (от 59 до 68 лет). Диагноз ХОБЛ устанавливали на основании Международного консенсуса "Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease" (Updated 2013) [16], а ХЛС - на основани критериев ВООЗ (1961) [2]. Диагноз и стадию ХСН устанавливали на основании Рекомендаций по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности (2012) Европейского общества кардиологов [17] и Рекомендаций по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (2012) Ассоциации кардиологов Украины и Украинской Ассоциации специалистов по сердечной недостаточности [18]. Использовали также классификацию недостаточности кровообращения (НК) при ХЛС Ассоциации фтизиатров и пульмонологов Украины (2003) [2].

Все больные были разделены на следующие группы: 1 -55 больных компенсированным ХЛС, 2 - 69 больных декомпенсированным ХЛС с ХСН I стадии (НК I), 3 - 74 больных декомпенсированным ХЛС с ХСН 11 A стадии (НК II) и 4 - 84 больных декомпенсированным ХЛС с ХСН II Б стадии (НК III).

Иммуноферментным методом определяли урони в крови альдостерона ("DSL", США), bFGF ("Biosource",

США), VEGF ("Cytimmune", США) и FasL("Diadone", США). Для определения референтной нормы альдостерона, bFGF, VEGF и FasL обследовали 27 здоровых людей в возрасте (28,4±2,9) лет.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакетов программ Statistica v 8.0 ("StatSoft Inc.", США).

Результаты и их обсуждение. Анализ полученных результатов начинали с оценки сывороточных уровней альдостерона и митогенных факторов роста bFGF, VEGF и индуктора апоптоза Fas-Ligand при различных вариантах течения ХЛС - компенсированного,

декомпенсированного с ХСН I - II Б стадий [НК I - Ill] (таблица1).

Уровень альдостерона у обследованных больных существенно превышал нормальные величины этого важного нейрогуморального фактора РААС. Установлено, что уже на стадии компенсации, ХЛС характеризуется существенным ростом содержания в крови альдостерона до (111,62±10,74) пг/мл против (56,85±6,91) пг/мл у здоровых лиц (p<0,05). При декомпенсации ХЛС с развитием ХСН I стадии (НК I) закономерно растет и уровень альдостерона, повышаясь до (141,66±12,83) пг/мл (p<0,01), а при прогрессировании декомпенсации ХСН II A стадии (НК III) - до (197,94±18,32) пг/мл (p<0,001). Наиболее выраженное повышение уровня циркулирующего альдостерона обнаружено у тяжелых больных ХЛС с ХСН II Б стадии (НК III), в которых он достигал (231,56±22,40) пг/мл и превышал норму в 4,1 раза (p<0,001 ).

Такие результаты согласуются с данными о росте продукции альдостерона вследствие активации РААС у больных ХЛС с ХСН [14, 15].

При анализе установлено что уровень bFGF возрастает по сравнению с таковым у здоровых лиц также на ранних этапах формирования ХЛС - при компенсированном ХЛС и декомпенсированном ХЛС с ХСН I стадии (НК I). Так, при наличии компенсированного ХЛС уровень сывороточного bFGF составил (35,47±5,84) пг/мл, при декомпенсированном ХЛС с ХСН I стадии (НК I) -(48,29±6,73) пг/мл, что превышало, соответственно, на 53,2% и 61,5% значение этого показателя у здоровых лиц (18,61±4,96) пг/мл (р<0,01). Высоких уровней концентрация сывороточного bFGF в крови достигала при декомпенсированном ХЛС с ХСН II А стадии (НК II) -(55,36±9,20) пг/мл, а с ХСН II Б стадии (НК III) -(63,48±8,65) пг/мл, то есть, соответственно, на 66,4% и 70,7% по сравнению со здоровыми людьми (р<0,001). Причем, у больных с декомпенсированным ХЛС и ХСН I стадии (НК I) отмечалось превышение уровня bFGF в среднем на 36,1% относительно пациентов с компенсированным ХЛС (р<0,01). Также установлено, что в отношении декомпенсированного ХЛС с ХСН I стадии (НК I) при ХСН II А стадии (НК II) уровень сывороточного bFGF был выше на 15,2% (р<0,05), а при ХСН II Б стадии (НК III) по сравнению с ХСН II А стадии - на 13,9% (р<0,05). Полученные нами результаты созвучны с данными о зависимости между избыточной продукцией сывороточного bFGF, которая приводит к выраженной индукции неоангиогенеза и интерстициального фиброза миокарда при ХЛС вследствие ХОБЛ [3, 7, 8]. С другой стороны, учитывая данные о способности ангиотензина -II активировать синтез bFGF сердечными фибробластами [11] можно объяснить полученные результаты, сопоставив с динамикой уровней альдостерона в зависимости от стадии ХЛС.

Таблица 1 - Уровни в крови альдостерона, митогенных факторов роста ЬРСР, VEGF и индуктора апотоза РаБЬ у больных ХЛС (М±т)_

Группы Альдостерон, пг/мл bFGF, пг/мл VEGF, пг/мл FasL, пг/мл

Здоровые люди (n=27) 56,85±6,91 18,61±4,96 7,95±1,38 115,91±12,32

Компенсированное 111,62±10,74 35,47±5,84** 19,79±3,82* 265,86±23,40**

ХЛС (n=55)

Декомпенсированное 141,66±12,83** 48,29±6,73** 21,46±3,24** 314,55±29,73***

ХЛС с ХСН I ст.

[НК I ] (n=69)

Декомпенсированное 197,94±18,32*** 55,36±9,20*** 32,35±2,87*** 382,64±35,93***

ХЛС с ХСН II А ст. [НК II]

(n=74)

Декомпенсированное 231,56±22,40*** 63,48±8,65*** 22,63±2,79** 273,24±27,65**

ХЛС с ХСН II Б ст. [НК

III ] (n=84)

Примечание: p - коэффициент достоверности относительно показателей у здоровых людей: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** -p<0,001.

Анализ уровней VEGF позволил констатировать, что уже на стадии компенсации ХЛС происходит существенный рост его содержания до (19,79±3,82) пг/мл относительно референтного показателя (7,95±1,38) пг/мл, то есть в среднем на 59,8% (р<0,05). В случае декомпенсации ХЛС с незначительно выраженной ХСН I стадии (НК I) отмечается дальнейший рост уровня VEGF до (21,46±3,24) пг/мл, то есть на 62,9% по сравнению с

нормальным его уровнем (р<0,01). Наиболее существенное повышение у обследуемых больных концентрации VEGF в крови констатировано при декомпенсации ХЛС с ХСН II А стадии (НК II), у которых оно составило (32,35±2,87) пг/мл против референтного значения (7,95±1,38) пг/мл, то есть на 75,4% (р<0,001). Зато, у больных ХЛС с тяжелой ХСН II Б стадии (НК III) наблюдалось менее значительное относительно ХСН II А

стадии (НК II) повышение концентрации VEGF в крови -до (22,63±2,79) пг/мл против (7,95±1,38) пг/мл у здорових людей (в среднем на 64,8%; p<0,01). При этом, превышение уровня VEGF у больных декомпенсированным ХЛС с ХСН II A стадии (НК II) относительно его уровня при компенсированном ХЛС составило в среднем 38,8% (p<0,01), относительно ХСН I стадии (НК I) - 33,7% (p<0,05), а относительно тяжелой ХСН II Б стадии (НК III) - 30,1% (p<0,05). В то же время, при ХСН II Б стадии (НК III) наблюдалась тенденция к увеличению уровня VEGF по отношению к компенсированному ХЛС на 12,5% (p>0,05) Таким образом, присоединение к ХЛС сердечной недостаточности существенно влияет на рост уровня VEGF. Такая динамика менее выражена при наличии компенсированного ХЛС без признаков ХСН. Подобная активация синтеза фактора развития и прогрессирования эндотелиальной дисфункции VEGF у больных ХОБЛ отмечена и в некоторых других исследованиях [5, 6, 9].

При этом, у всех больных ХЛС наблюдалась активация процессов апоптоза. Его интенсивность возрастала с переходом ХЛС из состояния компенсации в фазу декомпенсации, а также с прогрессированием ХСН. Так, наиболее интенсивная активация апоптоза наблюдалась у больных декомпенсированным ХЛС с ХСН II A стадии (НК II), у которых уровень FasL относительно референтного значения FasL (115,91±12,32) пг/мл возрастал до (382,64±35,93) пг/мл (p<0,001). У пациентов с компенсированным ХЛС наблюдалось увеличение концентрации FasL до (265,86±23,40) пг/мл против (115,91±12,32) пг/мл в норме (p<0,01). Возрастание значения сывороточного FasL составило в среднем 69,7% при ХЛС с ХСН II A стадии (НК II) и 56,4% при компенсированном ХЛС относительно здоровых людей (соответственно p<0,001 и p<0,01). В случае декомпенсированного ХЛС з ХСН I стадии [НК I] наблюдалось увеличение уровня в крови FasL до (314,55±29,73) относительно референтной нормы (115,91±12,32) пг/мл, то есть на 63,1% (p<0,001). При выраженной декомпенсации ХЛС с ХСН II Б стадии (НК III) интенсивность апоптоза уже не прогрессировала и значение FasL достигало (273,24±27,65) пг/мл по сравнению с (115,91±12,32) пг/мл у здорових людей, что составило 57,6% (p<0,01). Возможной причиной роста апоптоза при ХЛС с ХСН является нейро-гуморальная активация, снижение фракции выброса правого и левого желудочков сердца, рост систолического давления в легочной артерии, усиление гипоксии и включение рефлекса Эйлера-Лильестранда [2]. Полученные

результаты свидетельствуют об активации апоптоза, маркером которого является индуктор Fas-Ligand [13], у больных ХЛС вследствие ХОБЛ различных стадий. Характерно, что у больных декомпенсированным ХЛС с тяжелой ХСН отмечалось более тяжелое течение ХОБЛ с преобладанием III и IV стадии, тогда как у больных компенсированным ХЛС и с незначительно выраженной ХСН I стадии (НК I) была преимущественно II стадия ХОБЛ. В частности, среди больных компенсировано ХЛС у 51 (91,7%) отмечалось ХОБЛ II стадии и только в 4 (7,3%) - III стадии. В то же время, при декомпенсированном ХЛС с ХСН I (НК I) ХОБЛ II стадии наблюдалась у 52 (75,4%) пациентов, а ХОБЛ II стадии - у 17 (24,6%) больных. При тяжелой ХСН II А стадии (НК II) у 54 (72,9%) пациентов констатировано ХОБЛ III стадии, тогда как у 20 (27,1%) -ХОБЛ IV стадии. У наиболее тяжелого контингента больных с ХСН II Б стадии (НК III) у подавляющего большинства, т.е. у 78 (92,8%) больных наблюдалось ХОБЛ IV стадии и только у 6 (7,2%) пациентов верифицирована III стадии ХОБЛ.

Таким образом, стадия ХОБЛ может влиять на уровень альдостерона, митогенных факторов роста ЬРСР, VEGF и активацию апоптоза (по динамике FasL). При развитии декомпенсированного легочного сердца и прогрессировании сердечной недостаточности наблюдается достоверное увеличение уровней альдостерона, митогенных факторов роста ЬFGF, VEGF и индуктора апоптоза FasL. Выводы

1. У больных ХЛС продукция альдостерона активируется при компенсированном ХЛС и усиливается при декомпенсации ХСН, возрастая по мере прогрессирования ХСН от I стадии (НК I) до II Б стадии (НК III).

2. У больных ХЛС уже на ранних этапах формирования усиливается синтез митогенных факторов роста bFGF и VEGF, который достигает максимального уровня при развитии сердечной недостаточности II А стадии [НК II] (VEGF) и II Б стадии [НК III] (ЬFGF).

3. Интенсивность апоптоза (по уровню маркера Fas-L) у обследованных больных прогрессирует с развитием декомпенсации ХЛС от ХСН I стадии (НК I) до ХСН II А стадии (НК II), а при тяжелой ХСН II Б стадии (НК III) дальнейшего увеличения уровня FasL не происходит. Перспективами дальнейших исследований в данном направлении является исследование динамики митогенных факторов роста и индукторов апоптоза во взаимосвязи с показателями кардиогемодинамики у больных ХЛС.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Фещенко Ю.И. Новая редакция глобальной инициативы по ХОЗЛ. Материалы II научно-практической конференции "Актуальные проблемы лечения больных хроническимит обструктивными заболеваниями легких" // Укр. пульмонол. журн. - 2012. - № 2. - С. 6-8.

2 Середюк Н.М., Середюк В.Н. Синдром хрончного легеневого серця - це кардюлопчна, пульмонолопчна проблема чи проблема лтаря iнтернiста? / Н. М. Середюк, // Внущшня медицина. - 2007. - № 1. - С. 20-27.

3 Budev M.M., Arroliga A.C., Wiedemann H.P., Matthay R.A. Cor pul monale: an overview // Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. - 2003. - Vol. 24 (3). - Р. 233-244.

4 Амосова Е.Н., Коноплева Л.Ф. Хроническое легочное сердце: сущность понятия и гетерогенность патогенеза, морфофункционального состояния сердца и сосудов, клинического течения различных форм // Укр. пульмонол. журн. -2002. - № 1. - С. 29-33.

5 Shujaat A., Minkin R., Eden E. Pulmonary hypertension and chronic cor pulmonale in COPD // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2007. -Vol. 2 (3). - P. 273-282.

6 Wright J.L., Kerstjens H.A., Timens W.P. What is new in chronic obstructive pul monary disease? // Eur. Resp. Mon. - 2007. -Vol. 39. - P. 153-169.

7 Benisty J.I., McLaughlin V.V., Landzberg M.J. et al. Elevated basic fibroblast growth factor levels in patients with pulmonary arterial hype rte nsion // Chest. - 2004. - Vol. - 126 (4). - P. 1255-1261.

8 Kranenburg A.R., De Boer W.I., Van Krieken J.H. et al. Enhanced expression of fibroblast growth factors and receptor FGFR-1 during vascular remodeling in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2002. - Vol. 27. - P. 517525.

9 Kierszniewska-Stepien D., Pietras T., Górski P., Stepien H. Serum vascular endothelial growth factor and its receptor level in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Eur Cytokine Netw. - 2006. - Vol. 17 (1). - P. 75-79.

10 Sufen G., Xianghong Y., Yong^a C., Qian P. bFGF and PDGF-BB have a synergistic effect on the proliferation, migration and VEGF release of endothelial progenitor cells // Cell Biol. Int. - 2011. - Vol. 35 (5). - P. 545-551.

11 Bouzegrhane F., Thibault G. Is angiotensin II a proliferative factor of cardiac fibroblasts? // Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 53. -Р. 304-312.

12 Aoshiba K., Yokohori N., Nagai A. Alveolar wall apoptosis causes lung destruction and emphysematous changes // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2003. - Vol. 28. - P. 555-562.

13 Stephanou A., Scarabelli T.M., Brar B.K. et al. Induction of apoptosis and Fas receptor/Fas ligand expression by ischemia/reperfusion in cardiac myocytes requires serine 727 of the STAT-1 transcription factor but not tyrosine 701 // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276 (30). - P. 28340-28347.

14 Демихова О.В., Дегтярева С.А. Хроническое легочное сердце: применение ингибиторов АПФ // Лечащий врач. - 2000. -№ 7. - С. 24-26.

15 Федорова Т.А., Химочко Т.Г., Ройтман А.П. и др. К вопросу о состоянии ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы у больных хроническими обструктивными болезнями легких с легочным сердцем // Московский медицинский журнал. -2001. - № 1 - С. 23-25.

16 Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive lung disease: (Updated 2013) [Электронный ресурс] — Режим доступа: http:// www.goldcopd.org

17 McMurray J.J.V., Adamopoulos S., Anker S.D. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 // European Heart Journal. - 2012. - Vol. 33. - P.1787-1847.

18 Воронков Л.Г., Амосова К.М., Багрш А.Е. та ш. Рекомендацп з дiагностики та л^ування хроычно!' серцево''' недостатност (2012) Асо^аци кардiолоriв Укра'ни i Укра'нсько! Асощацп фанв^в з серцево! недостатност // Серцева недостатнсть. -2012. - №3. - С. 60-96.

В.Н.СЕРЕДЮК

ЖУРЕКТЩ 6КПЕГЕ Ы^ПАЛ ЕТЕТ!Н ОН, ЖА^ СОЗЫЛМАЛЫ ДЕРТIНIЦ ^АЛЫПТАСУЫ ЖЭНЕ ШЫР^АУЫНДАЕЫ АЛЬДОСТЕРОН Н ЫЦ, ДАМУДЫЦ МИТОГЕНДI ФАКТОРЛАРЫН ЫЦ ЖЭНЕ АПОПТОЗ ИНДУКТОРЛАРЫН ЫЦ РeЛI

Тушн: Макалада эртYPлi сатыдагы журектц екпеге ыкпал ететiн оц жак; созылмалы дерт (С9Д) калыптасуы жэне шыркауындагы альдостеронныц минералокортикоиды, митогендi факторлар - фибробласттар есу|нiц факторы (ЬFGF), дамудыц васкулоэндотелиальды факторы, (VEGF) жэне апоптоза индукторыныц Fas-Ligand (FasL) релi зерттелген. Декомпенсацияланган С9Д дамуында жэне журек жетiспеушiлiriнiц шарыктауында альдостерон, bFGF дамудыц митогендi факторлары, VEGF жэне FasL апоптозыныц индукторы де цгейлерш ц улгаюы байкалады.

ТYйiндi сездер: ЖYректi ц екпеге ыкпал ететш о ц жа к созылмалы дерт1, альдостерон, фибробласттардыц даму факторы, дамудыц васкулоэндотелиальды факторы, апоптоз индукторы.

V.N.SEREDYUK

THE ROLE OF ALDOSTERONE, MITOGEN! C GROWTH FACTORS AND INDUCERS OF APOPTOSIS IN THE FORMATION AND

PROGRESSI ON OF CH RONIC PU LMONARY H EART DISEASE

Resume: The art'de shows the results of investigation of role mineralocorticoid - aldosterone, mitogenic factors - fibroblast growth factor (bFGF), vascular and endothelium growth factor, (VEGF) and inducer of apoptosis Fas-Ligand (FasL) in the formation and progression of chronic pulmonary heart (CPH) on various stages. Was established, that during development of CPH and progression of heart failure, an increase of the levels of aldosterone, mitogenic growth factors (FGFb, VEGF) and apoptosis inducer FasL were present.

Keywords: chronic pulmonary heart disease, aldosterone, fibroblast growth factor, vascular and endothelium growth factor, inducer of apoptosis.