Научная статья на тему 'Роль адипокинов в нейроэндокринной регуляции энергетического обмена'

Роль адипокинов в нейроэндокринной регуляции энергетического обмена Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
838
224
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
АДИПОЦИТЫ / ЛЕПТИН / АДИПОНЕКТИН / НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ / ОЖИРЕНИЕ / ADIPOCYTES / LEPTIN / ADIPONEKINE / NEUROENDOCRINE REGULATION / OBESITY

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Боева Л. Н., Догадин С. А., Екимова М. В.

В обзоре представлены современные данные о влиянии лептина и адипонектина на регуляцию метаболических процессов и энергетического гомеостаза, детально обсуждается роль адипокинов в развитии ожирения.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

The role of adipokines in neuroregulation of energy metabolism

The paper presents modern data about leptin and adipokine influence on metabolic processes regulation and energy homeostasis. The role of adipokines in obesity is discussed.

Текст научной работы на тему «Роль адипокинов в нейроэндокринной регуляции энергетического обмена»

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

© БОЕВА Л.Н., ДОГАДИН С.А., ЕКИМОВА М.В., ЧАПЫШЕВА Л.А.

РОЛЬ АДИПОКИНОВ В НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ РЕГУЛЯЦИИ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА

Л.Н. Боева, С.А. Догадин, М.В.Екимова, Л.А. Чапышева

Красноярский государственный медицинский университет им. проф.

В.Ф.Войно-Ясенецкого, ректор - д.м.н., проф. И.П. Артюхов; кафедра внутренних болезней №2 с курсом ИПО, зав. - д.м.н., проф. И.В. Демко.

Резюме. В обзоре представлены современные данные о влиянии лептина и адипонектина на регуляцию метаболических процессов и энергетического гомеостаза, детально обсуждается роль адипокинов в развитии ожирения.

Ключевые слова: адипоциты, лептин, адипонектин, нейроэндокринная регуляция, ожирение.

Боева Лариса Николаевна - врач-эндокринолог ККБ, заочный аспирант 4-го года обучения, каф. внутренних болезней №2 КрасГМУ; e-mail: [email protected].

Догадин Сергей Анатольевич - д.м.н., проф., каф. внутренних болезней №2 с курсом эндокринологии КрасГМУ; e-mail: [email protected] .

Екимова Марина Викторовна - д.м.н., проф. каф. клинической лабораторной диагностики КрасГМУ; тел. 8(391)2280745.

Ожирение - важная медико-социальная и экономическая проблема современного общества, отличается высокой распространенностью и

прогрессирующим ростом заболеваемости. По данным экспертов ВОЗ, к 2025 году ожидается увеличение числа лиц с ожирением в 2 раза по сравнению с 2000-м годом, что составит 300 млн. человек в мире [1,15].

Ожирение ассоциируется с высоким риском развития сахарного диабета типа 2, атеросклероза, ишемической болезни сердца, желчнокаменной болезни, некоторых форм рака [5,7,13].

В основе развития ожирения лежит преобладание поступления энергии с пищей над энергетическими затратами организма - энергетический дисбаланс, который является следствием неадекватного взаимодействия генетических факторов и факторов внешней среды [7,10].

Гипоталамус - ключевая структура нейрогуморальной регуляции. Нейроны пищевого центра располагаются в различных отделах ЦНС - коре больших полушарий, лимбической системе, ретикулярной формации, гипоталамусе. Основную роль в регуляции потребления пищи играет гипоталамус, куда поступают нейрогуморальные сигналы с периферии [10,17,25].

В ядрах гипоталамуса осуществляется синтез и рецепция орексигенных и анорексигенных факторов, наиболее известными из них считаются нейропептид Y (NPY), агутисвязанный протеин (AgRP), кокаинамфетамин связывающий транскрипт (CART) и меланостимулирующий гормон (a-MSH) [23]. На потребление пищи также влияют другие гипоталамические факторы

- эндоканнабиноиды (анандамид, 2-арахидонилглицерин), несфатин-1

активируемая протеинкиназа, тиреотропин - и кортикотропин - рилизинг -гормоны. К активаторам гипоталамических структур относят периферические гормоны желудочно-кишечного тракта - грелин, холецистокинин, глюкагоноподобный пептид, пептид YY, панкреатический полипептид и инсулин. Уровень глюкозы, свободных жирных кислот, содержание глутамина, глицина и аланина в периферическом кровотоке относят к медиаторным или модуляторным пищевым сигналам [18,25].

Результаты исследований, проведенных в последние десятилетия, доказали, что жировая ткань участвует в регуляции энергетического гомеостаза через секрецию специфических белков - адипокинов [5,8,16,29, 31].

Основные сведения о секреции и рецепции лептина. Ключевым медиатором регуляторного «диалога» между жировой тканью и гипоталамо-гипофизарной системой является лептин (от греческого leptos - тонкий, худой) - высокомолекулярный белок массой 16 кДа, состоящий из 167 аминокислотных остатков. Его синтез кодируется информационной РНК гена ожирения ob, находящегося на хромосоме 7g31 [2,3,34,37].

Секреция лептина в адипоцитах носит импульсный характер с циркадным ритмом, с максимальной концентрацией преимущественно в ранние утренние часы и минимальным уровнем с 15 до 17 часов. Период полужизни лептина в циркулирующей крови составляет примерно 75 мин. Его концентрация в спинномозговой жидкости почти в 100 раз ниже, чем в плазме крови.

Выводится лептин преимущественно почками [20,34]. Лептин циркулирует в крови в свободной и связанной со специфическими белками формах [14,16, 20, 36].

Действие лептина основано на активации специфического лептинового рецептора. Рецептор лептина (РЛ) представляет собой одиночный мембранно-связанный белок, гомологичный I-му классу цитокиновых рецепторов. Выделяют 6 изоформ рецепторов лептина: одна длинная (ObR), имеющая такую же природу, как и рецепторы а-спиральных белковых гормонов (пролактин, гормон роста) и способная осуществлять метаболические эффекты лептина на массу тела, регулировать функцию иммунной и репродуктивной систем, и 5 коротких изоформ (ObRa-e), обладающих транспортными функциями [20,26,28,33,36].

Экспрессия РЛ выявляется в мягкой мозговой оболочке, хориоидальном сплетении, гипоталамусе, гонадотрофных клетках передней доли гипофиза, а

также в периферических тканях, включая легкие, почки, печень, поджелудочную железу, желудок, надпочечники, яичники, яички, стволовые клетки гемопоэза и скелетные мышцы. Растворимая изоформа РЛ циркулирует в сыворотке и выступает в роли лептин-связывающего белка. Полный диапазон его влияний, связанных с активацией РЛ в различных органах и тканях, изучен пока недостаточно [30,36,39].

Локализация РЛ в хориоидальном сплетении и мягких мозговых оболочках предполагает их участие в транспортировке лептина через гематоэнцефалический барьер [21].

Механизм действия лептина. Внутриклеточная передача сигнала для запуска эффектов лептина происходит с помощью комплексной сигнальной системы, которая состоит из митоген-активируемой протеинкиназы (MAP), цитоплазматической тирозинкиназы (JAK - Janus Kinase), белков -переносчиков сигнала и активаторов транскрипции STAT 3, 5 и 6, так же их мишени fos [17].

Лептин, связываясь с длинной изоформой РЛ, изменяет экспрессию многих гипоталамических нейропептидов [17,33].

Большая часть эффектов лептина проявляется посредством воздействия на гипоталамус через РЛ, локализованных в дугообразных, вентромедиальных, паравентрикулярных ядрах [18,33,39]. Связываясь с рецепторами на меланокортинергических нейронах гипоталамуса, лептин стимулирует синтез проопиомеланокортина (POMC), из которого путем протеолитического расщепления образуется меланоцитостимулирующий гормон а. (а-MSH). а-MSH, взаимодействуя с рецепторами мозга, в свою очередь, вызывает снижение аппетита, уменьшение потребления пищи и активацию мобилизации жира из депо [17,21,23, 31,37].

Связываясь с рецепторами на нейронах дугообразных ядер, лептин тормозит экспрессию гена NPY, угнетая его синтез и секрецию, снижает аппетит и потребление пищи, повышает тонус симпатической нервной системы (рис.1) [9,26,39].

Рис.1. Влияние лептина на энергетический обмен [26, с модификацией].

Примечание: NPY - нейропептид Y, AgRH - агути-связанный белок, РОМС

- проопиомеланокортин, CART-кокаинамфетаминрегулируемый

транскрипт, a-MSH - меланоцитостимулирующий гормон а.

Лептин - регулятор энергетического гомеостаза организма. Установлено, что лептин оказывает аноректическое действие, подобное инсулину [25,29,31]. Предположительно, в основе этого эффекта лежит его способность активировать взаимодействие инсулиновых рецепторов с субстратами в дугообразных ядрах гипоталамуса.

Согласно гипотезе об участии лептина в адаптации организма к частичному и полному голоданию в эволюционном аспекте, его основными функциями являются снижение расходуемой энергии путем уменьшения синтеза гормонов щитовидной железы и теплообразования, мобилизация энергетических ресурсов за счет повышенной продукции глюкозы и подавление репродуктивной функции, требующей дополнительных затрат энергии [3,8,36].

Ранее предполагалось, что физиологическая роль лептина заключается в предупреждении развития ожирения в условиях избыточного поступления пищи в организм. Считалось, что тем самым регулируется пищевое поведение и масса тела [11, 34].

Ожирение и лептинорезистентность. На самом деле при ожирении этого не происходит. В литературе описаны единичные случаи ожирения, обусловленного абсолютным недостатком лептина [12]. В исследованиях на животных, которые находились на диете, вызывающей ожирение, доказанное повышение уровня лептина не предупреждало ожирение. Напротив, было показано, что ожирение, вызванное диетой, связано с

лептинорезистентностью [40]. M. Takanashi, T. Funahashi

продемонстрировали, что у пациентов с ожирением уровень лептина в 2-7 раз выше нормы [39].

Кроме того, увеличение концентрации лептина в сыворотке крови свыше

25 - 30 нг/мл не сопровождалось параллельным увеличением концентрации лептина в других биологических тканях и жидкостях, благодаря насыщаемой системе транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер, что, вероятно, защищает РЛ от возможной гиперлептинемии [10,23].

Причины развития резистентности к лептину при ожирении не изучены, их связывают с несколькими возможными факторами: патологией РЛ,

нарушением синтеза связывающего белка, секрецией биологически неактивного лептина или нарушением транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер [21,36]. Лептинорезистентность обусловливает дальнейшее развитие ожирения и ограничивает терапевтические возможности применения лептина [25].

Физиология адипонектина. Другим адипокином, играющим важную роль в регуляции энергетического метаболизма, является адипонектин. Основное биологическое действие адипонектина направлено на активацию систем, обеспечивающих поступление в кровоток энергетических субстратов -жирных кислот и глюкозы [6,8,29].

В настоящее время установлено, что адипонектин - полипептид, состоящий из 244 аминокислотных остатков, синтезируется и секретируется исключительно жировой тканью, имеет схожую структуру с коллагенами VIII и X и комплементарным фактором C1g [24,42].

Адипонектин открыт в 1995 - 1996 г.г. независимыми группами исследователей с использованием различных методов, имеет несколько названий: apM1, Acrp 30 (Adipocyte complement-related protein of 30 kDa), AdipoQ, gbp-28. В кровотоке адипонектин циркулирует как минимум в виде трех изоформ - тримера, гексамера и высокомолекулярной (400-600 kDa) изоформы [24,32,35].

В плазме крови адипонектин преобладает над другими продуктами жировой ткани, его концентрация составляет 0,01% общего пула белков плазмы [29].

У женщин в норме уровень адипонектина, как и лептина, выше, чем у мужчин, что может быть объяснено особенностями распределения подкожной жировой клетчатки [42].

Уровень адипонектина в плазме относительно стабилен в течение суток с незначительным снижением в ночное время и наиболее низкими концентрациями в ранние утренние часы. В норме уровень адипонектина колеблется в диапазоне 1-20 нг/мл [8,35,41].

Регуляторы секреции адипонектина. В ряде исследований показано, что некоторые гормоны (тестостерон, пролактин, ГКС), факторы роста (ФНО-а) и энергетические субстраты (цАМФ) тормозят экпрессию гена адипонектина. Доказанными стимулирующими факторами на секрецию адипонектина являются гормон роста и инсулиноподобный фактор роста -1 (ИФР-1) [38,41].

В исследованиях на животных, а затем с участием людей - добровольцев было доказано повышение эндогенной продукции адипонектина при использовании препаратов инсулин-сенситайзеров (тиазолидиндионов), улучшающих чувствительность к инсулину путем стимуляции РРЛЯу [27]. У группы пациентов со средним весом и нарушенной толерантностью к глюкозе при лечении тиазолидиндионом в течение 12 недель отмечалось значительное повышение уровня адипонектина в плазме [27].

Ряд продуктов питания, в частности белок сои, рыбий жир, линолевая кислота, способны повышать секрецию адипонектина [28].

При инсулинрезистентных состояниях, таких как ожирение, сахарный диабет типа 2, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, уровень адипонектина, в отличие от лептина, снижается, несмотря на специфическую экспрессию адипонектина жировой тканью [4,19, 24,42].

Роль адипонектина в регуляции баланса энергии. В настоящее время известно два рецептора адипонектина: AdipoR1 и AdipoR2.

AdipoR1 экспрессирован преимущественно в скелетных мышцах, функционирует как высокоаффинный рецептор для глобулярного (трехмерного) адипонектина и как низкоаффинный для высокомолекулярной изоформы протеина. AdipoR2 представлен в печени и эндотелиальных клетках, действует как низкоаффинный рецептор для высокомолекулярного адипонектина. Считается, что биологические эффекты адипонектина зависят в равной степени от его концентрации в крови, соотношения изоформ и специфичности экспрессии рецепторов (рис.2) [29, 32].

Рис.2. Биологические эффекты адипонектина [S8, с модификацией].

Адипонектин играет важную роль в регуляции углеводного и жирового обмена в инсулинчувствительных тканях, обладая, по мнению многих исследователей, функцией эндогенного инсулин-сенситайзера, уменьшает содержание липидов в клетках, оказывает противовоспалительное и антиатерогенное действие (рис.2) [8]. В эксперименте на линии мышей со стеатогепатитом, обусловленным диетой с высоким содержанием жира и алкоголя, показано, что введение адипонектина сопровождалось снижением уровня глюкозы и аминотрансфераз в плазме, снижением активности ферментов, вовлеченных в синтез жирных кислот, и повышением чувствительности к инсулину [22,28].

В гепатоцитах адипонектин, угнетая ключевые энзимы глюконеогенеза (глюкозо-6-фосфотазы и фосфоэнолпируват-карбоксикиназы), усиливал инсулин-зависимый гликогенез, а через активацию протеинкиназы стимулировал поступление СЖК в митохондрии [6, 24].

В мышечной ткани адипонектин улучшал усвоение глюкозы путем стимуляции транслокации транспортера глюкозы ГЛЮТ-4, усиливал окисление жирных кислот через инактивацию ацетилкоэнзим-А-

карбоксилазы, что приводило к снижению содержания триглицеридов в клетках и улучшению чувствительности периферических тканей к инсулину

[29].

Эффекты адипонектина реализуются на уровне периферических тканей, однако при этом не исключается влияние адипонектина на мозговые центры

[31].

При ожирении секреция адипонектина снижена, протективная роль в отношении риска атеросклероза, развития сахарного диабета, метаболического синдрома утрачивается [19,41]. Предполагается, что при ожирении, наряду с инсулинорезистентностью, развивается резистентность к адипонектину, что может создавать сложности в лечении ожирения и обусловливать неэффективность лечения [25,27].

Накопленные на сегодняшний день данные позволяют заключить, что жировая ткань является важным органом в системе регуляции энергетического гомеостаза. Это определяет выживание человека и реализацию репродуктивной функции в ходе эволюции. Дальнейшее изучение функций адипокинов как в норме, так и при патологии, представляет интерес для исследователей. Поиск методов воздействия на адипокины может быть перспективным и значимым в лечении ожирения, сахарного диабета типа 2 и метаболического синдрома.

THE ROLE OF ADIPOKINES IN NEUROREGULATION OF ENERGY

METABOLISM

L.N. Boeva, S.A. Dogadin, M.V. Ekimova, L.A. Chapysheva

Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voino-Yasenetsky

Abstract. The paper presents modern data about leptin and adipokine influence on metabolic processes regulation and energy homeostasis. The role of adipokines in obesity is discussed.

Key words: adipocytes, leptin, adiponekine, neuroendocrine regulation, obesity.

Литература

1 Аметов А. С. Ожирение - эпидемия XXI века // Терапевт. арх. -

2002. - № 10. - С. 5-7.

2 Аметов А. С. Влияние лептина на регуляцию массы тела //

Сердечная недостаточность. - 2001. - №3. - С. 1-3.

3 Артымук Н.В. Лептин и репродуктивная система женщин с гипоталамическим синдромом // Акушерство и гинекология. - 2003. -№4. - С. 36-39.

4 Бутрова С.А., Ершова Е.В., Ильин А.В. и др. Адипонектин у мужчин с абдоминальным ожирением // Ожирение и метаболизм. -2006. - №2. - Р.32-36.

5 Бутрова С. А., Дзгоева Ф.Х. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома // Ожирение и метаболизм. - 2004. -№1. - C. 10-16.

6 Бутрова С.А., Елисеева А.Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени: актуальные проекты // Ожирение и метаболизм. - 2007. - №1. -

C. 2-7.

7 Вербовая Н.И. Булгакова С.В. Ожирение и соматотропный гормон: причинно-следственные отношения // Пробл. эндокринологии.

- 2001. - №3. - С.44-46.

8 Дедов И.И. Мельниченко Г.А. Бутрова С.А. Жировая ткань как эндокринный орган // Ожирение и метаболизм. - 2006. - №1. - С.7-13

9 Дедов И.И. Ожирение. Этиология, патогенез, клинические аспекты. Руководство для врачей. - М.: МИА, 2004. - С. 449.

10 Демидова Т.Ю. Нейрогуморальные аспекты регуляции энергетического обмена // Терапевт. архив - 2004. - № 12. - С. 75-78.

11 Мазаева Н. А. Жировая ткань, лептин и нервная анорексия // Consilium Medicum. - 2008. - №2. - С.83-89.

12 Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Рус. мед. журн. 2001. - №2. - Р. 82-86.

13 Мкртумян А.М. Ожирение - проблема XXI века // Рус. мед. журн.

- 2005. - №7. - С.448-451.

14 Мицич Д., Цвийович Г., Кендерешки А. и др. Роль лептина в нарушении репродуктивной функции при ожирении // Ожирение и метаболизм. - 2006. - №3. - C.2-8.

15 Мoисеев С. В. Ожирение // Клинич. фармакология. - 2002. - Т. 11, № 5. - С. 64-72.

16 Панков Ю.А. Революционные перемены в эндокринологии // Пробл. эндокринол. - 2005. - Т.51, №6. - Р. 3-8

17 Панков Ю.А. Новые системы проведения сигналов в механизмах гормональной регуляции // Пробл. эндокринологии. - 2000. - №2. - Р. 3-7.

18 Селиванова А.В. Лептин и его влияние на энергетический обмен // Клинич. лаб. диагностика. - 2005. - №7.- С.17-37

19 Танянский Д.А., Фирова Э.М., Шатилина Л.В. и др. Связь уровня адипонектина с обменом липидов и углеводов у женщин: роль массы тела // Вестн. С.Пб. ун-та. - 2008. - №4. - С.56-60.

20 Baldelli R., Dieguez C., Casanueva F. F. The role of leptin in reproduction: experimental and clinical aspects // Ann. Med. - 2002. -Vol.34. - P. 5-18.

21 Banks W.A. Leptin transport across the blood-brain barrier: implications for the cause and treatment of obesity // Curr. Pharm. Dis. -2001. - №7. - P. 125-133.

22 Catalano P.M., Hoegh M., Minium J. et al. Adiponectin in human pregnancy: implications for regulation of glucose and lipid metabolism // Diabetologia. - 2006. - Vol.49. - P.1677-1685.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

23 Cheung C.C., Clifton D.K., Steiner R.A. Proopiomelanocortin neurons are direct targets for leptin in the hypothalamus // Endocrinology. - 1997. -Vol.138. - P.4489-4492.

24 Diez J.J., Iglesias P. The role of the novel adipocyte - derived hormone adiponectin in human disease // Eur. J. Endocrinol. - 2003. - Vol. 148. - P 293-300.

25 Dhillo W.S. Appetite regulation: an overview // Thyroid. - 2007. -№5. - P.433-445.

26 Feldt-Rasmussen U. Thyroid and leptin // Thyroid. - 2007. - №7. - P. 413-418.

27 Fernandez-Real J.M., Lopez-Bermejo A., Casamitjana R. et al Novel interactions of adiponectin with the endocrine system and inflammatory parameters // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol.88. - P.2714-2718.

28 Flachs P., Mohamed-Ali V., Horakova O. et al. Polyunsaturated fatty acids of marine origin induce adiponectin in mice fed a high-fat diet // Diabetologia. - 2006. - Vol.49, №2. - P.394-397.

29 Gaillard S., Gaillard R-C. Adipose tissue as an endocrine organ // Obesity Metab. - 2007. - Vol.3, №4. - P.191-205.

30 Haynes W.G., Sivitz W.I., Morgan D.A. et al Sympathetic and cardiac actions of leptin // Hypertension. - 1997. - №30. - P. 619-623.

31 Kershaw E.E, Flier J.S. Adipose tissue as an endocrine organ // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P.2548-2556.

32 Kinlaw W.B., Marsh B. Adiponectin and HIV-lipodystrophy: taking HAART // Endocrinology. - 2004. - Vol.145. - P. 484-486.

33 Mantzoros C.S. Leptin and the hypothalamus: neuroendocrine control of food intake // Mol. Psychiatry. - 1999. - №4. - P.8-12.

34 Mantzoros C. . The role of leptin in human obesity and disease: A review of current evidence // Ann. Intern. Med. - 1999. - Vol. 130, №8. - P. 671-680.

35 Maeda N., Takahashi M., Funahashi T. et al. PPAR у ligands increase expression and plasma concentracions of adiponectin, an adipose-derived protein // Diabetes. - 2001. - Vol.50. - P.2094-2099.

36 Mix H., Widjaja A., Jandil O. et al. Expression of leptin and leptin receptor isoforms in the human stomach // Gut . - 2000. - Vol. 47. - P. 481486.

37 Schwartz M.W., Seeley R.J., Woods S.C. et al. Leptin increases hypothalamic pro-opiomelanocortin mRNA expression in the rostral arcuate nucleus // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. - Р.2119-2123.

38 Swarbrick M.M. Havel P.J. Physiological, and nutritional regulation of circulating adiponectin concentrations in humans // Metab. Syndrome Relat. Disorders. - 2008. - №2. - P.87-101.

39 Takanashi M., Funahashi T., Shimomura I. et al. Plasma leptin levels and body fat - distribution // Horm. Metab. Res. - 1996. - Vol. 28. - Р.751-752.

40 Unger R.H. Lipotoxic diseases //Ann. Rev. Med. - 2002. - Vol. 53. -Р.319-336.

41 Vendrell J., Broch M., Vilarrasa N. et al. Resistin, adiponectin, grelin, leptin and proinflammatory cytokines: relationships in obesity // Obesity Res. - 2004. - №6. - P.962-971.

42 Yang W-S, Chen M-H, Lee W-J et al.Adiponectin mRNA levels in the abdominal adipose depots of nondiabetic women // Int. J. Obesity. -

2003. - Vol. 27, № 8. - P. 896-900.

PDF created with pdfFactory Pro trial version www. pdffactory. com

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.