CC BY
241
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
© БОЕВА Л.Н., ДОГАДИН С.А., ЕКИМОВА М.В., ЧАПЫШЕВА Л.А.
РОЛЬ АДИПОКИНОВ В НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ РЕГУЛЯЦИИ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА
Л.Н. Боева, С.А. Догадин, М.В.Екимова, Л.А. Чапышева
Красноярский государственный медицинский университет им. проф.
В.Ф.Войно-Ясенецкого, ректор - д.м.н., проф. И.П. Артюхов; кафедра внутренних болезней №2 с курсом ИПО, зав. - д.м.н., проф. И.В. Демко.
Резюме. В обзоре представлены современные данные о влиянии лептина и адипонектина на регуляцию метаболических процессов и энергетического гомеостаза, детально обсуждается роль адипокинов в развитии ожирения.
Ключевые слова: адипоциты, лептин, адипонектин, нейроэндокринная регуляция, ожирение.
Боева Лариса Николаевна - врач-эндокринолог ККБ, заочный аспирант 4-го года обучения, каф. внутренних болезней №2 КрасГМУ; e-mail: boeval@mail.ru.
Догадин Сергей Анатольевич - д.м.н., проф., каф. внутренних болезней №2 с курсом эндокринологии КрасГМУ; e-mail: dogadin@online.ru .
Екимова Марина Викторовна - д.м.н., проф. каф. клинической лабораторной диагностики КрасГМУ; тел. 8(391)2280745.
Ожирение - важная медико-социальная и экономическая проблема современного общества, отличается высокой распространенностью и
прогрессирующим ростом заболеваемости. По данным экспертов ВОЗ, к 2025 году ожидается увеличение числа лиц с ожирением в 2 раза по сравнению с 2000-м годом, что составит 300 млн. человек в мире [1,15].
Ожирение ассоциируется с высоким риском развития сахарного диабета типа 2, атеросклероза, ишемической болезни сердца, желчнокаменной болезни, некоторых форм рака [5,7,13].
В основе развития ожирения лежит преобладание поступления энергии с пищей над энергетическими затратами организма - энергетический дисбаланс, который является следствием неадекватного взаимодействия генетических факторов и факторов внешней среды [7,10].
Гипоталамус - ключевая структура нейрогуморальной регуляции. Нейроны пищевого центра располагаются в различных отделах ЦНС - коре больших полушарий, лимбической системе, ретикулярной формации, гипоталамусе. Основную роль в регуляции потребления пищи играет гипоталамус, куда поступают нейрогуморальные сигналы с периферии [10,17,25].
В ядрах гипоталамуса осуществляется синтез и рецепция орексигенных и анорексигенных факторов, наиболее известными из них считаются нейропептид Y (NPY), агутисвязанный протеин (AgRP), кокаинамфетамин связывающий транскрипт (CART) и меланостимулирующий гормон (a-MSH) [23]. На потребление пищи также влияют другие гипоталамические факторы
- эндоканнабиноиды (анандамид, 2-арахидонилглицерин), несфатин-1
активируемая протеинкиназа, тиреотропин - и кортикотропин - рилизинг -гормоны. К активаторам гипоталамических структур относят периферические гормоны желудочно-кишечного тракта - грелин, холецистокинин, глюкагоноподобный пептид, пептид YY, панкреатический полипептид и инсулин. Уровень глюкозы, свободных жирных кислот, содержание глутамина, глицина и аланина в периферическом кровотоке относят к медиаторным или модуляторным пищевым сигналам [18,25].
Результаты исследований, проведенных в последние десятилетия, доказали, что жировая ткань участвует в регуляции энергетического гомеостаза через секрецию специфических белков - адипокинов [5,8,16,29, 31].
Основные сведения о секреции и рецепции лептина. Ключевым медиатором регуляторного «диалога» между жировой тканью и гипоталамо-гипофизарной системой является лептин (от греческого leptos - тонкий, худой) - высокомолекулярный белок массой 16 кДа, состоящий из 167 аминокислотных остатков. Его синтез кодируется информационной РНК гена ожирения ob, находящегося на хромосоме 7g31 [2,3,34,37].
Секреция лептина в адипоцитах носит импульсный характер с циркадным ритмом, с максимальной концентрацией преимущественно в ранние утренние часы и минимальным уровнем с 15 до 17 часов. Период полужизни лептина в циркулирующей крови составляет примерно 75 мин. Его концентрация в спинномозговой жидкости почти в 100 раз ниже, чем в плазме крови.
Выводится лептин преимущественно почками [20,34]. Лептин циркулирует в крови в свободной и связанной со специфическими белками формах [14,16, 20, 36].
Действие лептина основано на активации специфического лептинового рецептора. Рецептор лептина (РЛ) представляет собой одиночный мембранно-связанный белок, гомологичный I-му классу цитокиновых рецепторов. Выделяют 6 изоформ рецепторов лептина: одна длинная (ObR), имеющая такую же природу, как и рецепторы а-спиральных белковых гормонов (пролактин, гормон роста) и способная осуществлять метаболические эффекты лептина на массу тела, регулировать функцию иммунной и репродуктивной систем, и 5 коротких изоформ (ObRa-e), обладающих транспортными функциями [20,26,28,33,36].
Экспрессия РЛ выявляется в мягкой мозговой оболочке, хориоидальном сплетении, гипоталамусе, гонадотрофных клетках передней доли гипофиза, а
также в периферических тканях, включая легкие, почки, печень, поджелудочную железу, желудок, надпочечники, яичники, яички, стволовые клетки гемопоэза и скелетные мышцы. Растворимая изоформа РЛ циркулирует в сыворотке и выступает в роли лептин-связывающего белка. Полный диапазон его влияний, связанных с активацией РЛ в различных органах и тканях, изучен пока недостаточно [30,36,39].
Локализация РЛ в хориоидальном сплетении и мягких мозговых оболочках предполагает их участие в транспортировке лептина через гематоэнцефалический барьер [21].
Механизм действия лептина. Внутриклеточная передача сигнала для запуска эффектов лептина происходит с помощью комплексной сигнальной системы, которая состоит из митоген-активируемой протеинкиназы (MAP), цитоплазматической тирозинкиназы (JAK - Janus Kinase), белков -переносчиков сигнала и активаторов транскрипции STAT 3, 5 и 6, так же их мишени fos [17].
Лептин, связываясь с длинной изоформой РЛ, изменяет экспрессию многих гипоталамических нейропептидов [17,33].
Большая часть эффектов лептина проявляется посредством воздействия на гипоталамус через РЛ, локализованных в дугообразных, вентромедиальных, паравентрикулярных ядрах [18,33,39]. Связываясь с рецепторами на меланокортинергических нейронах гипоталамуса, лептин стимулирует синтез проопиомеланокортина (POMC), из которого путем протеолитического расщепления образуется меланоцитостимулирующий гормон а. (а-MSH). а-MSH, взаимодействуя с рецепторами мозга, в свою очередь, вызывает снижение аппетита, уменьшение потребления пищи и активацию мобилизации жира из депо [17,21,23, 31,37].
Связываясь с рецепторами на нейронах дугообразных ядер, лептин тормозит экспрессию гена NPY, угнетая его синтез и секрецию, снижает аппетит и потребление пищи, повышает тонус симпатической нервной системы (рис.1) [9,26,39].
Рис.1. Влияние лептина на энергетический обмен [26, с модификацией].
Примечание: NPY - нейропептид Y, AgRH - агути-связанный белок, РОМС
- проопиомеланокортин, CART-кокаинамфетаминрегулируемый
транскрипт, a-MSH - меланоцитостимулирующий гормон а.
Лептин - регулятор энергетического гомеостаза организма. Установлено, что лептин оказывает аноректическое действие, подобное инсулину [25,29,31]. Предположительно, в основе этого эффекта лежит его способность активировать взаимодействие инсулиновых рецепторов с субстратами в дугообразных ядрах гипоталамуса.
Согласно гипотезе об участии лептина в адаптации организма к частичному и полному голоданию в эволюционном аспекте, его основными функциями являются снижение расходуемой энергии путем уменьшения синтеза гормонов щитовидной железы и теплообразования, мобилизация энергетических ресурсов за счет повышенной продукции глюкозы и подавление репродуктивной функции, требующей дополнительных затрат энергии [3,8,36].
Ранее предполагалось, что физиологическая роль лептина заключается в предупреждении развития ожирения в условиях избыточного поступления пищи в организм. Считалось, что тем самым регулируется пищевое поведение и масса тела [11, 34].
Ожирение и лептинорезистентность. На самом деле при ожирении этого не происходит. В литературе описаны единичные случаи ожирения, обусловленного абсолютным недостатком лептина [12]. В исследованиях на животных, которые находились на диете, вызывающей ожирение, доказанное повышение уровня лептина не предупреждало ожирение. Напротив, было показано, что ожирение, вызванное диетой, связано с
лептинорезистентностью [40]. M. Takanashi, T. Funahashi
продемонстрировали, что у пациентов с ожирением уровень лептина в 2-7 раз выше нормы [39].
Кроме того, увеличение концентрации лептина в сыворотке крови свыше
25 - 30 нг/мл не сопровождалось параллельным увеличением концентрации лептина в других биологических тканях и жидкостях, благодаря насыщаемой системе транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер, что, вероятно, защищает РЛ от возможной гиперлептинемии [10,23].
Причины развития резистентности к лептину при ожирении не изучены, их связывают с несколькими возможными факторами: патологией РЛ,
нарушением синтеза связывающего белка, секрецией биологически неактивного лептина или нарушением транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер [21,36]. Лептинорезистентность обусловливает дальнейшее развитие ожирения и ограничивает терапевтические возможности применения лептина [25].
Физиология адипонектина. Другим адипокином, играющим важную роль в регуляции энергетического метаболизма, является адипонектин. Основное биологическое действие адипонектина направлено на активацию систем, обеспечивающих поступление в кровоток энергетических субстратов -жирных кислот и глюкозы [6,8,29].
В настоящее время установлено, что адипонектин - полипептид, состоящий из 244 аминокислотных остатков, синтезируется и секретируется исключительно жировой тканью, имеет схожую структуру с коллагенами VIII и X и комплементарным фактором C1g [24,42].
Адипонектин открыт в 1995 - 1996 г.г. независимыми группами исследователей с использованием различных методов, имеет несколько названий: apM1, Acrp 30 (Adipocyte complement-related protein of 30 kDa), AdipoQ, gbp-28. В кровотоке адипонектин циркулирует как минимум в виде трех изоформ - тримера, гексамера и высокомолекулярной (400-600 kDa) изоформы [24,32,35].
В плазме крови адипонектин преобладает над другими продуктами жировой ткани, его концентрация составляет 0,01% общего пула белков плазмы [29].
У женщин в норме уровень адипонектина, как и лептина, выше, чем у мужчин, что может быть объяснено особенностями распределения подкожной жировой клетчатки [42].
Уровень адипонектина в плазме относительно стабилен в течение суток с незначительным снижением в ночное время и наиболее низкими концентрациями в ранние утренние часы. В норме уровень адипонектина колеблется в диапазоне 1-20 нг/мл [8,35,41].
Регуляторы секреции адипонектина. В ряде исследований показано, что некоторые гормоны (тестостерон, пролактин, ГКС), факторы роста (ФНО-а) и энергетические субстраты (цАМФ) тормозят экпрессию гена адипонектина. Доказанными стимулирующими факторами на секрецию адипонектина являются гормон роста и инсулиноподобный фактор роста -1 (ИФР-1) [38,41].
В исследованиях на животных, а затем с участием людей - добровольцев было доказано повышение эндогенной продукции адипонектина при использовании препаратов инсулин-сенситайзеров (тиазолидиндионов), улучшающих чувствительность к инсулину путем стимуляции РРЛЯу [27]. У группы пациентов со средним весом и нарушенной толерантностью к глюкозе при лечении тиазолидиндионом в течение 12 недель отмечалось значительное повышение уровня адипонектина в плазме [27].
Ряд продуктов питания, в частности белок сои, рыбий жир, линолевая кислота, способны повышать секрецию адипонектина [28].
При инсулинрезистентных состояниях, таких как ожирение, сахарный диабет типа 2, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, уровень адипонектина, в отличие от лептина, снижается, несмотря на специфическую экспрессию адипонектина жировой тканью [4,19, 24,42].
Роль адипонектина в регуляции баланса энергии. В настоящее время известно два рецептора адипонектина: AdipoR1 и AdipoR2.
AdipoR1 экспрессирован преимущественно в скелетных мышцах, функционирует как высокоаффинный рецептор для глобулярного (трехмерного) адипонектина и как низкоаффинный для высокомолекулярной изоформы протеина. AdipoR2 представлен в печени и эндотелиальных клетках, действует как низкоаффинный рецептор для высокомолекулярного адипонектина. Считается, что биологические эффекты адипонектина зависят в равной степени от его концентрации в крови, соотношения изоформ и специфичности экспрессии рецепторов (рис.2) [29, 32].
Рис.2. Биологические эффекты адипонектина [S8, с модификацией].
Адипонектин играет важную роль в регуляции углеводного и жирового обмена в инсулинчувствительных тканях, обладая, по мнению многих исследователей, функцией эндогенного инсулин-сенситайзера, уменьшает содержание липидов в клетках, оказывает противовоспалительное и антиатерогенное действие (рис.2) [8]. В эксперименте на линии мышей со стеатогепатитом, обусловленным диетой с высоким содержанием жира и алкоголя, показано, что введение адипонектина сопровождалось снижением уровня глюкозы и аминотрансфераз в плазме, снижением активности ферментов, вовлеченных в синтез жирных кислот, и повышением чувствительности к инсулину [22,28].
В гепатоцитах адипонектин, угнетая ключевые энзимы глюконеогенеза (глюкозо-6-фосфотазы и фосфоэнолпируват-карбоксикиназы), усиливал инсулин-зависимый гликогенез, а через активацию протеинкиназы стимулировал поступление СЖК в митохондрии [6, 24].
В мышечной ткани адипонектин улучшал усвоение глюкозы путем стимуляции транслокации транспортера глюкозы ГЛЮТ-4, усиливал окисление жирных кислот через инактивацию ацетилкоэнзим-А-
карбоксилазы, что приводило к снижению содержания триглицеридов в клетках и улучшению чувствительности периферических тканей к инсулину
[29].
Эффекты адипонектина реализуются на уровне периферических тканей, однако при этом не исключается влияние адипонектина на мозговые центры
[31].
При ожирении секреция адипонектина снижена, протективная роль в отношении риска атеросклероза, развития сахарного диабета, метаболического синдрома утрачивается [19,41]. Предполагается, что при ожирении, наряду с инсулинорезистентностью, развивается резистентность к адипонектину, что может создавать сложности в лечении ожирения и обусловливать неэффективность лечения [25,27].
Накопленные на сегодняшний день данные позволяют заключить, что жировая ткань является важным органом в системе регуляции энергетического гомеостаза. Это определяет выживание человека и реализацию репродуктивной функции в ходе эволюции. Дальнейшее изучение функций адипокинов как в норме, так и при патологии, представляет интерес для исследователей. Поиск методов воздействия на адипокины может быть перспективным и значимым в лечении ожирения, сахарного диабета типа 2 и метаболического синдрома.
THE ROLE OF ADIPOKINES IN NEUROREGULATION OF ENERGY
METABOLISM
L.N. Boeva, S.A. Dogadin, M.V. Ekimova, L.A. Chapysheva
Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voino-Yasenetsky
Abstract. The paper presents modern data about leptin and adipokine influence on metabolic processes regulation and energy homeostasis. The role of adipokines in obesity is discussed.
Key words: adipocytes, leptin, adiponekine, neuroendocrine regulation, obesity.
Литература
1 Аметов А. С. Ожирение - эпидемия XXI века // Терапевт. арх. -
2002. - № 10. - С. 5-7.
2 Аметов А. С. Влияние лептина на регуляцию массы тела //
Сердечная недостаточность. - 2001. - №3. - С. 1-3.
3 Артымук Н.В. Лептин и репродуктивная система женщин с гипоталамическим синдромом // Акушерство и гинекология. - 2003. -№4. - С. 36-39.
4 Бутрова С.А., Ершова Е.В., Ильин А.В. и др. Адипонектин у мужчин с абдоминальным ожирением // Ожирение и метаболизм. -2006. - №2. - Р.32-36.
5 Бутрова С. А., Дзгоева Ф.Х. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома // Ожирение и метаболизм. - 2004. -№1. - C. 10-16.
6 Бутрова С.А., Елисеева А.Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени: актуальные проекты // Ожирение и метаболизм. - 2007. - №1. -
C. 2-7.
7 Вербовая Н.И. Булгакова С.В. Ожирение и соматотропный гормон: причинно-следственные отношения // Пробл. эндокринологии.
- 2001. - №3. - С.44-46.
8 Дедов И.И. Мельниченко Г.А. Бутрова С.А. Жировая ткань как эндокринный орган // Ожирение и метаболизм. - 2006. - №1. - С.7-13
9 Дедов И.И. Ожирение. Этиология, патогенез, клинические аспекты. Руководство для врачей. - М.: МИА, 2004. - С. 449.
10 Демидова Т.Ю. Нейрогуморальные аспекты регуляции энергетического обмена // Терапевт. архив - 2004. - № 12. - С. 75-78.
11 Мазаева Н. А. Жировая ткань, лептин и нервная анорексия // Consilium Medicum. - 2008. - №2. - С.83-89.
12 Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Рус. мед. журн. 2001. - №2. - Р. 82-86.
13 Мкртумян А.М. Ожирение - проблема XXI века // Рус. мед. журн.
- 2005. - №7. - С.448-451.
14 Мицич Д., Цвийович Г., Кендерешки А. и др. Роль лептина в нарушении репродуктивной функции при ожирении // Ожирение и метаболизм. - 2006. - №3. - C.2-8.
15 Мoисеев С. В. Ожирение // Клинич. фармакология. - 2002. - Т. 11, № 5. - С. 64-72.
16 Панков Ю.А. Революционные перемены в эндокринологии // Пробл. эндокринол. - 2005. - Т.51, №6. - Р. 3-8
17 Панков Ю.А. Новые системы проведения сигналов в механизмах гормональной регуляции // Пробл. эндокринологии. - 2000. - №2. - Р. 3-7.
18 Селиванова А.В. Лептин и его влияние на энергетический обмен // Клинич. лаб. диагностика. - 2005. - №7.- С.17-37
19 Танянский Д.А., Фирова Э.М., Шатилина Л.В. и др. Связь уровня адипонектина с обменом липидов и углеводов у женщин: роль массы тела // Вестн. С.Пб. ун-та. - 2008. - №4. - С.56-60.
20 Baldelli R., Dieguez C., Casanueva F. F. The role of leptin in reproduction: experimental and clinical aspects // Ann. Med. - 2002. -Vol.34. - P. 5-18.
21 Banks W.A. Leptin transport across the blood-brain barrier: implications for the cause and treatment of obesity // Curr. Pharm. Dis. -2001. - №7. - P. 125-133.
22 Catalano P.M., Hoegh M., Minium J. et al. Adiponectin in human pregnancy: implications for regulation of glucose and lipid metabolism // Diabetologia. - 2006. - Vol.49. - P.1677-1685.
23 Cheung C.C., Clifton D.K., Steiner R.A. Proopiomelanocortin neurons are direct targets for leptin in the hypothalamus // Endocrinology. - 1997. -Vol.138. - P.4489-4492.
24 Diez J.J., Iglesias P. The role of the novel adipocyte - derived hormone adiponectin in human disease // Eur. J. Endocrinol. - 2003. - Vol. 148. - P 293-300.
25 Dhillo W.S. Appetite regulation: an overview // Thyroid. - 2007. -№5. - P.433-445.
26 Feldt-Rasmussen U. Thyroid and leptin // Thyroid. - 2007. - №7. - P. 413-418.
27 Fernandez-Real J.M., Lopez-Bermejo A., Casamitjana R. et al Novel interactions of adiponectin with the endocrine system and inflammatory parameters // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol.88. - P.2714-2718.
28 Flachs P., Mohamed-Ali V., Horakova O. et al. Polyunsaturated fatty acids of marine origin induce adiponectin in mice fed a high-fat diet // Diabetologia. - 2006. - Vol.49, №2. - P.394-397.
29 Gaillard S., Gaillard R-C. Adipose tissue as an endocrine organ // Obesity Metab. - 2007. - Vol.3, №4. - P.191-205.
30 Haynes W.G., Sivitz W.I., Morgan D.A. et al Sympathetic and cardiac actions of leptin // Hypertension. - 1997. - №30. - P. 619-623.
31 Kershaw E.E, Flier J.S. Adipose tissue as an endocrine organ // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P.2548-2556.
32 Kinlaw W.B., Marsh B. Adiponectin and HIV-lipodystrophy: taking HAART // Endocrinology. - 2004. - Vol.145. - P. 484-486.
33 Mantzoros C.S. Leptin and the hypothalamus: neuroendocrine control of food intake // Mol. Psychiatry. - 1999. - №4. - P.8-12.
34 Mantzoros C. . The role of leptin in human obesity and disease: A review of current evidence // Ann. Intern. Med. - 1999. - Vol. 130, №8. - P. 671-680.
35 Maeda N., Takahashi M., Funahashi T. et al. PPAR у ligands increase expression and plasma concentracions of adiponectin, an adipose-derived protein // Diabetes. - 2001. - Vol.50. - P.2094-2099.
36 Mix H., Widjaja A., Jandil O. et al. Expression of leptin and leptin receptor isoforms in the human stomach // Gut . - 2000. - Vol. 47. - P. 481486.
37 Schwartz M.W., Seeley R.J., Woods S.C. et al. Leptin increases hypothalamic pro-opiomelanocortin mRNA expression in the rostral arcuate nucleus // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. - Р.2119-2123.
38 Swarbrick M.M. Havel P.J. Physiological, and nutritional regulation of circulating adiponectin concentrations in humans // Metab. Syndrome Relat. Disorders. - 2008. - №2. - P.87-101.
39 Takanashi M., Funahashi T., Shimomura I. et al. Plasma leptin levels and body fat - distribution // Horm. Metab. Res. - 1996. - Vol. 28. - Р.751-752.
40 Unger R.H. Lipotoxic diseases //Ann. Rev. Med. - 2002. - Vol. 53. -Р.319-336.
41 Vendrell J., Broch M., Vilarrasa N. et al. Resistin, adiponectin, grelin, leptin and proinflammatory cytokines: relationships in obesity // Obesity Res. - 2004. - №6. - P.962-971.
42 Yang W-S, Chen M-H, Lee W-J et al.Adiponectin mRNA levels in the abdominal adipose depots of nondiabetic women // Int. J. Obesity. -
2003. - Vol. 27, № 8. - P. 896-900.
PDF created with pdfFactory Pro trial version www. pdffactory. com
