CC BY
60
УДК 616.12:557.115.3
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2019-21-3-17-21
РОЛЬ ш-3 ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Горшенина Е.И., Сульдин А.М., Чугунова И.Ю., Шиндаков В.Г.
ФГБОУВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П.
Огарёва», г. Саранск, Российская Федерация
Аннотация. В данной статье приводится обзор научной литературы и публикаций за последнее десятилетие, касающихся проблемы применения а-3 полиненасыщенных жирных кислот в профилактике и лечении сердечнососудистых заболеваний. Данным кислотам, а именно эйкозапентаеновой, докозагексаеновой и а-линолевой кислотам, отводится большое внимание со стороны ряда ученных и посвящено большое количество клинических исследований, целью которых является выяснение эффективности данного класса соединений с позиций доказательной медицины. В этом обзоре приводятся новые данные, позволяющие сфокусироваться на клеточных и молекулярных механизмах омега-3 полиненасыщенных жирных кислот потенциально способных влиять на снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Представлены результаты последних клинических исследований (ASCEND, VITAL, REDUCE-IT и др.) эффективности омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Мы предполагаем, что причины отсутствия влияния на профилактику и прогрессирование сердечнососудистых заболеваний связанны с изменением рациона питания населения, а также ряда ограничений, не позволяющих стандартизировать методики проведения клинических исследований. Наличие ряда качественных исследований, свидетельствующих о преимуществах омега-3 ПНЖК, и наличие не менее качественных исследований, опровергающих пользу приема определенных доз ПНЖК, не позволяет активно использовать их в клинической практике и указывает на необходимость дальнейших исследований.
Ключевые слова: омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, кардиоваскулярные болезни, профилактический прием, эффективность, доказательная медицина.
THE ROLE OF w-3 POLYNESULATED FATTY ACIDS IN PREVENTION AND TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES
Gorshenina E.I., Suldin A.M., Chugunova I.Yu., Shindakov V.G.
National research Mordovia state university, Saransk, Russian Federation
Annotation. This article provides an overview of the scientific literature and publications over the past decade relating to the a-3 polyunsaturated fatty acids usage in the prevention and treatment of cardiovascular diseases. These acids, especially, eicosapentaenoic, docosahexaenoic and a-linoleic acids, are given a lot of attention from a number of scientists and a large number of clinical researches dedicated to finding out the effectiveness of these compounds from the standpoint of evidence-based medicine. The new data, allowing of focusing on the omega-3 polyunsaturated fatty acids cellular and molecular mechanisms potentially capable of influencing on the cardiovascular diseases risk reduction are presented in this review. The results of the recent clinical researches (ASCEND, VITAL, REDUCE-IT, etc.) into the effectiveness of omega-3 polyunsaturated fatty acids are reported. We suppose that the changes in the population diet, along with a number of restrictions excluding clinical research methods from standardization are blamed for the lack of influence on the prevention and cardiovascular diseases progression. The presence of a number of thorough researches indicating the benefits of omega-3 PUFAs, and no less detailed ones disproving that, does not allow them to be actively used in clinical practice and indicates the need for further research.
Key words: omega-3 fatty acids, cardiovascular diseases, preventive application, efficiency, evidence-based medicine.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
[1]
Sokola-Wysoczanska E., Wysoczanski T., Wagner J., et al. Polyunsaturated fatty acids and their potential therapeutic role in cardiovascular system disorders - a review // Nutrients. 2018. - 10(10). - P. 1561. [2] Siscovick D.S., Barringer T.A., Fretts A.M., et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acid (fish oil) supplementation and the prevention of clinical cardiovascular disease // Circulation. 2017. - 135(15). - P. 867-884._
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
~ 17 ~
[3] Tribulova N., Szeiffova Bacova B., Egan Benova T., et al. Omega-3 index and anti-arrhythmic potential of omega-3 PUFAs // Nutrients. 2017. - 9(11). - P. 1191.
[4] Davinelli S., Corbi G., Righetti S., et al. Cardioprotection by cocoa pyphenols and ro-3 fatty acids: A disease-prevention perspective on aging-associated cardiovascular risk // J Med Food. 2018. - 21(10). - 1060-1069.
[5] GISSI-Prevenzione Investigators Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico // The Lancet. 1999. - 354(9177). - P. 447-455.
[6] Cholewski M., Tomczykowa M., Tomczyk M. A comprehensive review of chemistry, sources and bioavailability of omega-3 fatty acids // Nutrients. 2018. - 10(11). - P. 1662.
[7] Adkins Y., Kelley D.S. Mechanisms underlying the cardioprotective effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids // J. Nutr. Biochem. 2010. - 21. - P. 781-792.
[8] Baum S.J., Kris-Etherton P.M., Willett W.C., et al. Fatty acids in cardiovascular health and disease: A comprehensive update // J. Clin. Lipidol. 2012. - 6. - P. 216-234.
[9] Desnoyers M. A high omega-3 fatty acid diet rapidly changes the lipid composition of cardiac tissue and results in cardioprotection // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2018.
[10] Lee S.A., Kim H.J., Chang K.C., et al. DHA and EPA Down-regulate COX-2 expression through suppression of NF-kappaB activity in LPS-treated human umbilical vein endothelial cells // Korean J. Physiol. Pharmacol. 2009. - 13. - P. 301-307.
[11] Madingou N., Gilbert K., Tomaro L., et al. Rousseau G. Comparison of the effects of EPA and DHA alone or in combination in a murine model of myocardial infarction // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2016. - 111. - P. 11-16.
[12] Duvall M.G., Levy B.D. DHA- and EPA-derived resolvins, protectins, and maresins in airway inflammation // Eur J Pharmacol. 2015. - 785. - P. 144-155.
[13] Wang Q., Liang X., Wang L., et al. Effect of omega-3 fatty acids supplementation on endothelial function: A meta-analysis of randomized controlled trials // Atherosclerosis. 2012. - 221. - P. 536-543.
[14] Leslie M.A., Cohen D.J.A., Liddle D.M., et al. A review of the effect of omega-3 polyunsaturated fatty acids on blood triacylglycerol levels in normolipidemic and borderline hyperlipidemic individuals // Lipids Health Dis. 2015. - 14. - P. 53.
[15] Nodari S. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acid Supplementation: Mechanism and Current Evidence in Atrial Fibrillation // J. Atr. Fibrillation. 2012. - 5. - P. 718.
[16] Rohrbach S. Effects of dietary polyunsaturated fatty acids on mitochondria // Curr. Pharm. Des. 2009. - 15. - P. 4103-4116.
[17] Kromhout D., Giltay E.J., Geleijnse J.M. N-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2010. - 363. - P. 2015-2026.
[18] 18 Rauch B., Schiele R., Schneider S., et al. OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction // Circulation. 2010. -122. - P. 2152-2159.
[19] Bosch J., Gerstein H.C., Dagenais G.R., et al. N-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia // N. Engl. J. Med. 2012. - 367. - P. 309-318.
[20] Rizos E.C., Ntzani E.E., Bika E., et al. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: A systematic review and meta-analysis // JAMA. 2012. - 308. - P. 1024-1033.
[21] ASCEND Study Collaborative Group, Bowman L, Mafham M, et al. Effects of n-3 fatty acid supplements in diabetes mellitus // N Engl J Med. 2018. - 379(16). - P. 1540-50.
[22] Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Marine n-3 fatty acids and prevention of cardiovascular disease and cancer // N Engl J Med. 2019. - 380(1). - P. 23-32.
[23] Yokoyama M., Origasa H., Matsuzaki M., et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis // The Lancet. 2007. - 369(9567). - P. 1090-1098.
[24] Bhatt DL, Steg PG, Brinton EA, et al. On behalf of the REDUCE-IT Investigators Rationale and design of REDUCE-IT: Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial // Clin Cardiol. 2017. - 40(3). - P. 138-148.
[25] Marchioli R., Barzi F., Bomba E., et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: Time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione // Circulation. 2002. - 105. - P. 1897-1903.
[26] Khoueiry G., Abi Rafeh N., Sullivan E., et al. Do omega-3 polyunsaturated fatty acids reduce risk of sudden cardiac death and ventricular arrhythmias? A meta-analysis of randomized trials // Heart Lung. 2013. - 42. - P. 251-256.
[27] Fialkow J. Omega-3 Fatty Acid Formulations in Cardiovascular Disease: Dietary Supplements are Not Substitutes for Prescription Products // Am J Cardiovasc Drugs. 2016. - 16(4). - P. 229-239.
[28] Nicholls S.J., Lincoff A.M., Bash D., et al. Rationale and design of the STRENGTH trial // Clin Cardiol. 2018. - 41(10). - P. 1281-1288.
Введение. За последние десятилетия накопился достаточно большой пласт научной литературы, указывающий на возможные преимущества при употреблении с пищей длинноцепочечных ю-3
полиненасыщенных жирных кислот (ю-3 ПНЖК). Их полезные эффекты в отношении лечения и профилактики различных заболеваний широко тиражируются как во врачебном сообществе, так и
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
18
среди населения. Особенно широко обсуждается их польза в отношении сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2].
Большое количество доклинических исследований, по единодушному мнению, ряда ученных, продемонстрировали высокий потенциал ю-3 ПНЖК в качестве профилактического и лечебного средства в отношении коррекции гипер- и дислипидемии, различных нарушений ритма сердца, а также в отношении способности контролировать воспаление и пролиферацию соединительной ткани в миокарде и стенках сосудов. Во многих экспериментальных исследованиях удалось выяснить некоторые механизмы, лежащие в основе этих эффектов [3, 4].
Впервые в крупном открытом клиническом исследовании, проведенном в Италии - GISSI Prevenzione, изучавшем в 1990-х годах выживаемость при инфаркте миокарда и включившем 11324 пациента, были получены наиболее убедительные данные в отношении пользы применения ю-3 ПНЖК в кардиологической практике. Участники исследования получали ю-3 ПНЖК в дозе 1г/сут в течение 3,5 лет. В итоге было получено снижение относительного риска смерти на 10-15% за счет уменьшения сердечнососудистой смертности [5].
На основании этих, а также и ряда других данных, в 2000 году в ряде западных стран был допущен к использованию в клинической практике препарат, содержащий ю-3 ПНЖК в дозе 1 г, в целях вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у лиц, перенесших инфаркт миокарда, а также для снижения уровня триглицеридов в крови [2].
Но с начала века прошло достаточно много времени и интерес ученых к теме ПНЖК, подогретый исследованием GISSI-Prevenzione, несмотря на то что оно показало лишь относительное снижение риска, не утихает и сегодня. Проведено множество исследований как на животных моделях, так и на человеке. Эффективность ю-3 ПНЖК все чаще обсуждается в рандомизированных клинических исследованиях и мета-анализах.
Основная часть. К классу ю-3 ПНЖК относятся: а-линоленовая кислота (а-ЛК), эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК). а-ЛК яляется незаменимой ПНЖК и не может синтезироваться в организме человека, поэтому важно ее достаточное поступление с пищей. Большая часть экзогенной а-ЛК катаболизируется в организме с высвобождением энергии, и лишь ее небольшая часть, порядка 20%, преобразуется в ЭПК и ДГК. Поскольку, синтез метаболитов из а-ЛК не покрывает потребность организма в этих кислотах, весьма важно экзогенное поступление с пищей ЭПК и ДГК для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. а-ЛК содержится в
таких продуктах питания, как растительные масла, а именно - льняное, рапсовое, соевое и конопляное масло; орехах, таких как грецкие орехи, фундук, а также в семенах (например, чиа (Salvia hispanica)), молочных продуктах. яйцах и ряде морских водорослей. ЭПК и ДГК содержат рыба и морепродукты, особенно богаты ими жирные сорта рыб, кальмаровое и крилевое масло и водоросли, поэтому ЭПК и ДГК часто называют «морскими ю-3 ПНЖК». Высокая концентрация данных веществ в тканях данных организмов не случайна; их роль заключается в протекции клеток от воздействия низких температур [6].
Механизмы, через которые ю-3 ПНЖК, возможно, могут предупреждать развитие ССЗ, многообразны и не до конца изучены. Предлагаются различные гипотезы, обосновывающие их кардиопротективный эффект.
Вытеснение ю-6 ПНЖК из фосфолипидов биологических мембран ю-3 ПНЖК может приводить к значительному уменьшению воспалительного ответа на повреждение [7, 8]. Было высказано предположение, что уменьшение содержания в мембранах ю-6 ПНЖК уменьшает «воспалительные метаболиты». Во-первых, ю-3 ПНЖК, конкурентно, по отношению к ю-6 ПНЖК, включаясь в мембраны клеток, превращаются в процессе перекисного окисления липидов в простагландины III и лейкотриены V типов, которые являются менее агрессивными биологическими агентами, по сравнению с метаболитами арахидоновой кислоты, являющейся продуктом метаболизма ю-6 ПНЖК [9]. Во-вторых, присутствие ЭПК и ДГК снижает экспрессию гена циклооксигеназы-2 по механизму, включающему ингибирование NF-kB [10]. Этот эффект также приводит к угнетению воспалительного ответа, посредством активации рецепторов, связанных с G-белком (GPR43, GPR120). Согласно имеющимся данным, ДГК взаимодействует с GPR120, что приводит к угнетению ядерного фактора NF-kB. Например, в макрофагах, активированных эндотоксином, ДГК ингибирует 1кВ-киназу, а также фосфорилирование и деградацию IkB, с которыми связана продукция провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-а. Кроме того, указывается, что ю-3 ПНЖК могут модулировать экспрессию адгезивных молекул (sICAM-1, sVCAM-1 или sP- селектин), а также уровни СРБ, IL-ip, IL-6, сывороточного амилоида A, концентрации рецепторов к ФНО, уровни ФНО-а и PAI-1 [7, 11].
Метаболиты, полученные путем перекисного окисления ДГК и ЭПК, также могут иметь защитный потенциал при ишемии миокарда: резолвин Е1, полученный из ЭПК и резолвин D1 из ДГК.
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
19
Было обнаружено, что два рецептора взаимодействуют с резолвином E1: Chem-R23 и BLT1. Он ослабляет TNF-стимулированную активацию NF-кВ через Chem-R23, тогда как через BLT1 он ведет себя как антагонист, усиливая лейкотриен-В4-зависимый воспалительный ответ. Резолвин D1, подобно Е1, взаимодействуя с рецепторами ALX-4 и GPR32, ослабляет TNF-стимулированную активацию NF-kB.
Резолвины способствуют уменьшению тяжести ишемических повреждений на модели прогрессирующего атеросклероза у животных. Было продемонстрировано, что инъекция резолвина Е1 или D1 в модели ишемии миокарда у крыс или у свиней значительно уменьшает размер некротического очага [12].
Wang et al. [13] провели метаанализ, включивший 16 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в котором было показано, что употребление в течение 56 дней œ-3 ПНЖК в суточной дозе 0,45-4,5 г значительно улучшает функцию эндотелия, за счет влияния на эндотелий-зависимую дилатацию сосудов.
Кроме того, в метаанализе 38 РКИ [14] выявлено снижение на 20-30% уровня ТГ в сыворотке у здоровых участников после ежедневного употребления высоких доз (4 г и более) ЭПК и ДГК.
Считается, что антиаритмические эффекты, приписываемые омега-3 ПНЖК, включают влияние на ионные каналы, состав и текучесть мембран кардиомиоцитов, а также противовоспалительные и антипролиферативные эффекты и регулирование вегетативной нервной системы, что может подавлять формирование морфологического и электрического субстрата аритмии и снижать триггерную активность миокарда и проводящей системы сердца. Непосредственное угнетение ионных каналов сарколеммы (Na+, Ca2+ и K+) при некоторых патологических состояниях может стабилизировать электрическую активность и удлинить относительный рефрактерный период кардиомиоцитов. Эти свойства омега-3 ПНЖК напоминают действие антиаритмических препаратов I, II и III класса. Однако, в отличие от этих препаратов, омега-3 ПНЖК практически не имеют проаритмогенного эффекта
[15].
Важно подчеркнуть, что омега-3 ПНЖК участвуют в регуляции различных процессов, протекающих в митохондриях, включая митохондриальный гомеостаз кальция, экспрессию генов, дыхательную функцию, продукцию активных форм кислорода и митохондриальный апоптоз. Следовательно, митохондрии, по-видимому, играют центральную роль в механизмах, лежащих в основе защитных эффектов ПНЖК [16].
Однако, из клинических исследований, в отличие от экспериментальных наблюдений, трудно определить, оказывают ли омега-3 ПНЖК положительное влияние на сердце или нет.
Так, в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Kromhout et al. [17] показано, что добавление в рацион комбинации ЭПК и ДГК не снижает частоту сердечно-сосудистых событий на фоне адекватной, соответствующей современным стандартам, терапии ИМ. В аналогичном исследовании Rauch B. et al. [18], охватившем около 4000 тыс. пациентов, использование добавок ю-3 ПНЖК (460 мг ЭПК и 380 мг ДГК) не имело влияние на сердечно-сосудистые события.
По данным Bosch et al. [19], ежедневное употребление добавок, содержащих 460 мг ЭПК и 380 мг ДГК не снижает частоту сердечно-сосудистых событий. Исследование проведено с участием более чем 12 тыс. пациентов с высоким риском сердечнососудистых осложнений, принимавших статины.
Метаанализ, включивший 20 исследований и 68 680 пациентов, показал, что добавление в рацион 1 г ю-3 ПНЖК не влияет на риск смертности от всех причин, включая внезапную сердечную смерть и ИМ [20].
С 2005 по 2011 год в исследование ASCEND [21] были включены 15 480 пациентов с диабетом без атеросклеротических сердечно-сосудистых
поражений. Одной из целей исследования было оценить, возможно ли с помощью ю-3 ПНЖК в суточной дозе 1 г снизить риск сердечно-сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака, сосудистая смерть), по сравнению с плацебо. Итогом стало заключение, что у пациентов с сахарным диабетом без сопутствующих кардиоваскулярных заболеваний длительное применение ю-3 ПНЖК не приводит к снижению риска серьезных сердечно-сосудистых событий.
Аналогичные данные были продемонстрированы в исследовании VITAL [22] с включением более 25 тыс. пациентов с низким риском развития ССЗ, также использующим, аналогично ASCEND, низкую дозу ю-3 ПНЖК.
Таким образом, как ASCEND, так и VITAL исследования показали отсутствие влияния у более чем 40000 пациентов, использующих ю-3 ПНЖК дозе 1г/сут, в отношении первичной профилактики ССЗ.
Хотя кардиопротективный эффект ю-3 ПНЖК не был обнаружен в нескольких хорошо проведенных крупных исследованиях, существуют, в частности, два высококачественных интервенционных исследования, демонстрирующих явное преимущество ю-3 ПНЖК. Это уже упоминавшееся в начале статьи исследование GISSI-P [5] и исследование JELIS, демонстрирующее
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
~ 20 ~
защитный эффект препарата ЭПК в сочетании с препаратом статина [23]. В исследовании JELIS, проведенном в Японии с участием 18645 пациентов, изучалось влияние приема 1800 мг ЭПК в комбинации со статинами на риск развития острого коронарного синдрома, контрольная группа принимала только статины. В результате была достигнута первичная конечная точка, заключающаяся в снижении риска развития острого коронарного синдрома на 19% в группе, принимавшей ЭПК. Однако, риск внезапной сердечной смерти не различался между группами.
В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании REDUCE-IT (n=8179) было показано, что у пациентов высокого кардиоваскулярного риска и гипертриглицеридемией прием 4 г ЭПК в течение 5 лет привел к снижению сердечно-сосудистых событий на 25% [24].
Marchioli et al. [25] получили в своем исследовании снижение сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших недавно ИМ, при использовании около 860 мг ЭПК+ДГК.
Метаанализ рандомизированных исследований, проведенных на 32 919 пациентах, показал, что при сравнении ю-3 ПНЖК с плацебо наблюдается снижение риска развития внезапной сердечной смерти и желудочковых аритмий [26].
Вышеназванные исследования позволяют сделать вывод, что связь между наличием в рационе ю-3 ПНЖК и сердечно-сосудистыми заболеваниями следует рассматривать с осторожностью.
Различия в эффективности ю-3 ПНЖК также могут быть связаны с изменениями в рационе за последние 30-40 лет - с тех пор, как стала распространяться гипотеза о том, что включение ПНЖК в диету может предотвратить развитие тяжелых сердечнососудистых событий. Возможно, базовый уровень ю-3 ПНЖК у участников более поздних исследований может быть выше, чем несколько десятилетий назад [27]. Решением этой проблемы, может стать стандартизация методов исследования ПНЖК в крови
пациентов, а также стандартизация методов проведения популяционных исследований.
Отсутствие влияния на сердечно-сосудистые события, в исследованиях ASCEND и VITAL, низких доз ю-3 ПНЖК является поводом для исследования эффективности более высоких доз ю-3 ПНЖК. Вообще, проблемой в этих исследованиях может являться большой диапазон доз ю-3 ПНЖК, используемых в исследованиях, и вариабельность диеты пациентов, когда они могут употреблять продукты, богатые ю-3 ПНЖК и наоборот, с другой стороны. При этом ожидается, что исследование эффективности высокодозовой терапии ю-3 ПНЖК при высоком сердечно-сосудистом риске (STRENGTH) будет опубликовано в 2020 году. Это также рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором пациенты с высоким риском и повышенными уровнями ТГ, получают 4 г / день смеси ЭПК и ДГК [28].
И последнее, но не менее важное: следует отметить, что эффект ю-3 ПНЖК на сердечно-сосудистую систему также может проявляться в качестве предшественников высокоактивных метаболитов ЭПК и ДГК. Возможно, стоит направить наши усилия на исследование эффективности данных соединений.
Заключение. Анализ литературных данных свидетельствует о высоком интересе относительно изучения потенциала ю-3 ПНЖК. Как видно из приведенных выше фактов, ю-3 ПНЖК обладают широким спектром противовоспалительных и кардиопротективных эффектов.
Хотя наблюдается очевидный прогресс в понимании механизмов эффектов, оказываемых данными соединениями, имеется ряд качественных исследований, свидетельствующих о преимуществах омега-3 ПНЖК, наличие не менее качественных исследований, опровергающих пользу приема определенных доз ПНЖК, не позволяет активно использовать их в клинической практике и указывает на необходимость дальнейших исследований.
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
