CC BY
281
УДК 612.397.23+547.587.11:616-003.725
ОМЕГА-3 ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И АСПИРИН КАК ИСТОЧНИКИ НОВОГО КЛАССА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ: ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА
© Сорокин А.В., Лазаренко В.А.1, Прибылое С.А.
Кафедра внутренних болезней ФПО, 1 кафедра хирургических болезней ФПО Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: drsorokin@hotmail.com
В обзоре рассмотрены основные пути воздействия омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и ацетилсалициловой кислоты на систему воспаления и атеротромбоз. Сделан акцент на новый класс липидных медиаторов, являющихся продуктами метаболизма n-3 жирных кислот и аспирина. Описана возможность применения резолвинов, липокси-нов и протектинов в клинике с позиции механизмов воздействия и фармакологической коррекции. Определены методы лабораторной диагностики липидных медиаторов и прогностическая значимость ряда маркеров воспаления и сосудистого повреждения. Обозначены перспективы диетического использования омега-3 жирных кислот у пациентов с атеросклероз-ассоциированными заболеваниями в рамках клинического анализа провоспалительного/разрешающего баланса.
Ключевые слова: омега-3 жирные кислоты, аспирин, сердечно-сосудистые заболевания, воспаление, атеротромбоз, липидные медиаторы.
OMEGA-3 FATTY ACIDS AND ASPIRIN AS SOURCES OF NEW CLASS OF BIOACTIVE COMPOUNDS:
THEORY AND PRACTICE
Sorokin A. V., Lazarenko V.A.1, Pribylov S.A.
Department of Internal Medicine of FPE, 1 Department of Surgery of FPE of Kursk State Medical University, Kursk
The review contains description of basic pathways of action between omega-3 polyunsaturated fatty acids and acetylsali-cylic acid on inflammation and atherothrombosis. Of note, new class of lipid mediators, which are metabolized products of n-3 fatty acids and aspirin, is highlighted. Clinical application of resolvins, protectins and lipoxins is described through their mechanisms of action and pharmacological correction. Some aspects of lipid mediators laboratory assessment along with other inflammatory and vascular wall damage markers prognostic values could be found in the review. Possible estimation and clinical translation of pro-inflammatory/resolving profiles in patients with atherosclerosis-based conditions under dietary omega-3 fatty acids treatment have been elucidated.
Keywords: omega-3 fatty acids, aspirin, cardiovascular disease, inflammation, atherothrombosis, lipid mediators.
Атеросклероз является ведущей причиной большинства сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включающих ишемическую болезнь сердца, ишемическую гангрену, абдоминальные аневризмы аорты, а также многие случаи сердечной недостаточности и инсульта. Прогресс в изучении клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе атерогенеза, привел к выработке единого соглашения по патогенезу данного процесса, рассматривающего вовлечение хронического воспаления на каждом этапе развития атеросклероза, от начала, прогрессирования и до клинической манифестации [42, 25].
Безусловно, медикаментозные и хирургические подходы к терапии атеросклероза являются ведущими, однако недавнее признание того факта, что изменение диетической стратегии лечения пациента способно влиять на большинство модифицируемых риск факторов развития ССЗ, диктует необходимость правильной коррекции диетического подхода. По мнению большинства экспертов, именно изучение противовоспалительных
свойств незаменимых омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (п-3 ПНЖК), в частности эй-козапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексае-новой кислоты (ДГК), является приоритетом современных исследований [48].
Влияние омега-3 ПНЖК на тромбоциты. Влияние омега-3 ПНЖК, в частности ЭПК и ДГК, на липиды плазмы, преимущественно триглицериды (ТГ), является достаточно изученным фактом. Однако только лишь ТГ-снижающими эффектами объяснить положительные качества данного класса на сердечно-сосудистые и другие заболевания не представляется возможным. Одними из таковых экстралипидных свойств омега-3 ПНЖК может являться воздействие на тромбоци-тарную систему и воспалительный ответ.
Длинноцепочечные п-3 ПНЖК способны снижать риск атеротромбоза за счет воздействия на агрегацию тромбоцитов и гемостаз. Анти-тромботические свойства ЭПК и ДГК приписываются процессу их включения в фосфолипиды тромбоцитов за счет п-6 ПНЖК, например арахи-
доновой кислоты (АК), тем не менее конечные гемостазиологические эффекты in vivo остаются не ясными. [61]. Образование проагрегационного тромбоксана TxA2 из тромбоцитов, стимулированных целым рядом агонистов, снижается до 6080% после добавления жирных кислот как in vitro, так и in vivo [7]. Разные биологические эффекты ЭПК и ДГК подтверждены экспериментальными доказательствами. Например, встраивание ДГК в человеческие тромбоциты вызывает большее ингибирование агрегации тромбоцитов, чем ЭПК в отдельности или комбинации ЭПК и ДГК [10]. ДГК также является более мощной кислотой, чем ЭПК в отношении ингибирования синтеза тромбоцитарного TxA2 [32]. Кроме того, ДГК и в некоторой степени ЭПК, выполняют роль антагонистов TxA2/простагландин (PG) Н2 рецепторов в тромбоцитах человека, блокируя активацию тромбоцитов через путь АК [64]. Относительно высокие дозы длинноцепочечных (ДЦ) n-3 ПНЖК ингибируют как агрегацию, так и высвобождение тромбоцитарного тромбоксана в ответ на стимуляцию коллагеном и аденозиндифосфатом (АДФ) [3] или фактором активации тромбоцитов [8]. Чтобы достичь существенного снижения агрегации тромбоцитов, необходимы дозы 3 г/день, приводящие к удлинению времени кровотечения [28]. Например, доза 3 г/день ДЦ n-3 ПНЖК снижает экспрессию тромбоцитарных поверхностных белков, важных в поддержании тромбоцит-тромбоцит и тромбоцит-лейкоцит взаимодействиях и прикреплении тромбоцита к стенке кровеносного сосуда [72]. Недавно было обнаружено, что потребление среднего количества рыбьего жира (1 г/день) приводит к значительным изменениям уровней 65 тромбоцитарных белков (ответственных за структуру тромбоцитов, воспаление и тромбоз) у здоровых добровольцев после 3 недель наблюдения без воздействия на агрегацию тромбоцитов [17], подтверждая тем самым, что изменения функции тромбоцитов действительно наблюдаются на уровне низких дозировок.
До сих пор не было известно, способно ли назначение n-3 ПНЖК повлиять на активность тромбоцитов у пациентов, уже принимающих двойную антиагрегантную терапию после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), или n-3 ПНЖК способны изменить активность тромбоцитов к двойной антиагрегантной поддержки у пациентов со стабильным течением ИБС и планируемым ЧКВ.
Для оценки обозначенной проблемы было проведено исследование OMEGA-PCI (OMEGA-3 Fatty Acids After PCI to Modify Responsiveness to Dual Antiplatelet Therapy), проспективное, моно-центровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное [33]. Паци-
енты, получавшие стандартную двойную антиа-грегантную поддержку (аспирин 75 мг/день и клопидогрель 600 мг нагрузочная доза, затем по 75 мг/день) также случайным образом дополнительно принимали 1000 мг омега-3 ПНЖК (п=33) или плацебо (п=33) в течение 1 месяца.
Антиагрегантные и антикоагулянтные эффекты п-3 ПНЖК были показаны в ряде исследований на больших концентрациях, чем применяемые в исследовании OMEGA-PCI. Недавно, на примере 10 здоровых добровольцев с использованием цельнокровной импендансной агрегометрии было показано, что п-3 ПНЖК по отдельности не изменяют показателей агрегации, тем не менее они уменьшают аспирин-индуцированное ингибирование тромбоцитов. Механизмы антитром-боцитарного эффекта п-3 ПНЖК довольно сложны. Так, изменение состава жирных кислот при встраивании п-3 ПНЖК в мембраны тромбоцитов способно повлиять не только на проницаемость мембран, но и изменять функционирование и активность мембранных белков-транспортеров [69]. № 3 ПНЖК также снижают образование TхA2, т.к. эпоксидирование и гидроксилирование обоих п-3 ПНЖК катализируется цитохромом P-450 [20]. Более того, Engstrбm et а!. [19] показали, что назначение жирных кислот с аспирином увеличивает его эффект за счет дальнейшего снижения образования ТхА2, противодействует аспирин-индуцированному неблагоприятному снижению уровней циркулирующего простациклина (простагландин 12), а также увеличивает уровни лей-котриенов. Хотя оценка более агрессивной антиа-грегантной терапии базируется на результатах тестов тромбоцитарной функции, оптимальная степень ингибирования тромбоцитов остается не ясной и должна быть подтверждена в исследованиях, оценивающих сердечно-сосудистые исходы. Дозы п-3 ПНЖК, применявшиеся в исследовании OMEGA-PCI, раннее определили свою эффективность и хороший профиль безопасности у пациентов после острого ИМ [66] и с ХСН [67]. Как считалось, доза 1 г п-3 ПНЖК не влияет на показатели коагуляции [33]. Настоящее исследование явилось первым в рассмотрении концепции модифицирования антитромбоцитарного ответа при добавлении п-3 ПНЖК к аспирину и клопи-догрелю у пациентов со стабильной ИБС и проводимым ЧКВ. Таким образом, исследование ОМЕОА-РС1 показало, что добавление омега-3 ПНЖК к аспирину и клопидогрелю существенно потенцирует ответ тромбоцитов на лечение кло-пидогрелем после ЧКВ [22].
Влияние омега-3 ПНЖК на воспаление. Этиотропные механизмы взаимодействия п-3 ПНЖК и воспаления представляют большой интерес. Преимущественно это обусловлено си-
стемным вовлечением воспалительного процесса, особенно со стороны сосудистого эндотелия, играющего ключевую роль в развитии и прогрессировании атеросклероза [53, 54]. Как отмечалось выше, с современных позиций воспаление рассматривается в качестве основного процесса развития атеросклероза и ИБС. Прогрессирование воспаления приводит к неизбежному слиянию процессов, лежащих в основе гиперлипидемии и атерогенеза [37]. Полагают, что ДЦ n-3 ПНЖК влияют на процесс воспаления преимущественно по средствам двух патофизиологических путей: активации эндотелия и изменений в образовании эйкозаноидов или комбинации обоих.
In vitro исследования показали, что ДЦ n-3 ПНЖК, в особенности ДГК, положительно влияют на активацию эндотелия за счет снижения мо-ноцитарной и лейкоцитарной подвижности и адгезии, ингибируя экспрессию молекул внутриклеточной адгезии (ICAM)-1, VCAM-1, IL-6, IL-8 и E-селектина. Эти функции частично приписываются ингибирующим эффектам ДГК и ЭПК на транскрипцию фактора NF-kB [14, 74, 43]. У людей тем не менее эффекты от потребления ДЦ n-3 ПНЖК на биомаркеры воспаления являются неубедительными. Большинство интервенционных исследований выявило снижение либо отсутствие существенных изменений от добавления рыбьего жира или рыбных продуктов на уровни циркулирующих маркеров активации эндотелия в плазме, таких как растворимые молекулы адгезии (s-ICAM, s-VCAM) и растворимый P-селектин, про-воспалительные цитокины (IL-ф, IL-6, IL-10) или классический маркер воспаления, C-реактивный белок (вч-СРБ) у здоровых или больных людей [68, 23, 46, 73, 21, 56, 75].
Противовоспалительные эффекты жирных кислот возможно просто неэффективны, когда имеется постоянное повреждение, как у пациентов с сердечной недостаточностью. Однако до настоящего времени весьма проблематично обеспечить достаточную доказательную базу для противовоспалительных эффектов ДЦ n-3 ПНЖК у человека in vivo. ДЦ n-3 ПНЖК не влияют на наиболее широко определяемые клинические маркеры воспаления, например СРБ [36]. Тем не менее имеют место взгляды, полагающие бесполезность СРБ в качестве биомаркера ИБС и ХОБЛ, а также его этиологической составляющей в атерогенезе. Различные эпидемиологические исследования выявили последовательную, достоверную и значимую ассоциацию между повышенным уровнем СРБ в плазме или сыворотки и риском будущих сердечно-сосудистых событий [57]. Тем не менее дополнительная диагностическая способность СРБ наравне с традиционными факторами риска, была низка [12], частично это
было связано с высокой корреляцией с известными факторами риска, такими как курение, низкие уровни ЛПВП и ожирение [38]. Кроме того, СРБ, реагент острой фазы, образующийся печенью при стимуляции IL-6, является не специфичным индикатором воспаления и поэтому напрямую, возможно, не связан с атерогенезом [57]. В ряде исследований [55] используемый рекомбинантный СРБ был контаминирован бактериальными липо-полисахаридами и консервирующими азидами, которые сами по себе являются сильными про-воспалительными веществами. Так же как и СРБ, ДЦ n-3 ПНЖК не влияли на плазматические уровни растворимых маркеров активации эндотелия и цитокинов. С другой стороны, такие системные маркеры могли быть просто не состоятельны для обнаружения локального воспалительного ответа как у здоровых, так и заболевших людей.
В этой связи необходимо рассмотрение нового класса веществ, именуемых липидными медиаторами, происходящих из эйкозаноидного пути и потенциально служащих новыми маркерами воспалительного процесса. Метаболизм эйкозанои-дов, вероятно, играет ключевую роль в противовоспалительных эффектах ДЦ n-3 ПНЖК. Класс эйкозаноидов включает в себя простагландины (PG), тромбоксаны (Tx) и лейкотриены (LT), являющиеся основными медиаторами воспалительного ответа. Данная группа веществ может мета-болизироваться по «ортодоксальному» пути, включающему катализирование n-6 арахидоновой кислоты (АК) циклооксигеназами (ЦОГ) и липок-сигеназами (ЛОГ). АК представляет собой субстрат для образования серий 2-простагландинов, тромбоксанов и серий 4-лейкотриенов. Когда АК замещается ДЦ n-3 ПНЖК, преимущественно ЭПК, происходит выработка серии 3-простагландинов, тромбоксанов и серий 5-лейкотриенов [30, 4, 11, 13, 50]. ЭПК, в противовес ДГК способна функционировать как субстрат для ЦОГ-1 и ЛОГ-5 [34]. Из-за меньшего размера связующего звена субстрата ЦОГ-1 в сравнении с ЦОГ-2, 22-углеродная ДГК способна тем не менее метаболизироваться ЦОГ-2 [60, 41]. У человека, потребление рыбьего жира приводит к уменьшению образования PGE2, TxB2, LTB4, 5-
гидроксиэйкозатетраеновой кислоты и LTE4 воспалительными клетками ex vivo [31, 71]. Важность данной находки заключается в возможности применения активации ЦОГ-2 при воспалении [57, 35]. Снижение ЦОГ-2 активности и экспрессии регулируется за счет снижения IL-1a-опосредованной NF-kB активации и ингибировании ядерной транслокации субъединицы p65 NF-kB [41, 15]. Однако положительные эффекты ДЦ n-3 ПНЖК могут быть вызваны не только через
специфическую продукцию эйкозаноидов. Например, ДГК проявляет большие противовоспалительные эффекты, чем ЭПК, в структуре сосудистого эндотелия. Предполагается, что будучи прямым предшественником эйкозаноидов, ЭПК имеет больше эффектов, чем ДГК. Также эти противовоспалительные эффекты жирных кислот не изменяются под воздействием блокаторов ЦОГ, нивелируя тем самым исключительную роль, к примеру, простагландинов [15]. ДЦ п-3 ПНЖК способны влиять на метаболизм эйкозаноидов за счет разных механизмов. Предположительно считается, что жирные кислоты напрямую влияют на уровень фермента растворимой эпоксидной гид-ролазы ^ЕН) в печени, регулирующей доступность и метаболизм кардиопротективной и противовоспалительной эпоксиэйкозатетраеновой кислоты (ЭЭТК/ЕЕТ) [63]. ЭЭТК ингибирует экспрессию УСАМ-1, 1САМ-1 и Е-селектина через КБ-кБ-зависимый механизм [49], в свою очередь sEH ответственен за гидролиз биоактивных ЭЭТК в менее биологически активные дигидроксиэйко-затетраеновые кислоты DHET [62]. В дополнение к прямому воздействию на уровни белка sEH, омега-3 ЖК также способны опосредованно воздействовать на эпоксигеназный путь через замещение АК в фосфолипидной мембране.
Другой, новый подход к протективным эффектам ДЦ п-3 ПНЖК на воспаление основан на процессе уменьшения выраженности воспаления, определяющего так называемый «неортодоксальный» путь генерации альтернативных дериватов эйкозаноидов из п-3 ПНЖК [58]. В месте воспаления, нейтрофилы периферической крови первоначально высвобождают провоспалительные медиаторы, такие как простагландины и лейкотрие-ны, приводя к запуску воспалительного ответа. Со временем, иногда в течение нескольких часов, РОЕ2 и PGD2 постепенно приводят к переключению на уменьшение процесса воспаления за счет удаления лейкоцитов и клеточных остатков из очага воспаления, образуя противовоспалительные липоксины ^Х), резолвины ^у) и протекти-ны (PD) [45]. Это позволяет восстановить гомеостаз и предотвратить распространение воспаления, его хронизацию и дальнейший переход в болезнь. Мощные противовоспалительные липок-сины и аспирин-индуцированные липоксины происходят из п-6 жирной кислоты АК, еще раз показывая, что п-6 жирные кислоты не только предшественники провоспалительных эйкозанои-дов [26]. В действительности, эндогенные аспи-рин-индуцированные липоксины способны открыть новый и потенциально важный механизм, лежащий в основе положительных клинических эффектов аспирина (ацетилсалициловой кислоты)
Термин резолвины (resolvins / resolution phase interaction products) был впервые введен в науку профессором Чарльзом Серханом для обозначения их исключительной роли в фазе разрешения острого воспаления. Резолвины происходят из ЭПК (E-серии) и ДГК (D-серии) и являются биологически активными в низких концентрациях in vitro и in vivo [76]. Известно, что значительное число резолвина E1 и резолвина D3 находится в ткани ободочной кишки, способствуя снижению воспаления и повреждения ткани при колитах у fat-1 мышей, экспрессирующих гуманизированный fat-1 ген из Caenorhabditis elegans. Этот ген ответственен за способность эндогенного образования n-3 жирных кислот из n-6 типа [29]. Полученные вещества конкурируют с биологически активными окисленными продуктами ДЦ n-3 ПНЖК, такими как Tx и PG, лишенные биоактивности или менее мощные, чем их АК копии. RvE1 защищает от чрезмерной экспрессии провоспали-тельных генов человека и блокирует трансэндотелиальную миграцию полиморфноядерных лейкоцитов, ключевого этапа в атерогенезе [59]. Кроме того, резолвин Е1 снижает подвижность лейкоцитов примерно на 40% и ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ или агонистом рецептора тромбоксана U46619. Эти антиагрегационные эффекты не были представлены у коллаген-стимулированных тромбоцитов или при стимуляции ДГК липидными медиаторами, полагая, что жирные кислоты и агонисты обладают антитромбоцитарным действием [18]. RvE2 также проявляет мощное противовоспалительное действие преимущественно через снижение нейтрофильной инфильтрации [70]. Сходно с серией Е резолвинов, D серии резолвинов, происходящие из ДГК, обладают важными противовоспалительными эффектами преимущественно за счет блокирования нейтрофильной инфильтрации [60]. ДГК также служит субстратом для синтеза протектинов. Хотя существует достаточное количество изомеров протектинов, полученных из ДГК, PD1 является наиболее мощным изомером и биосинтезируется через ЛОГ-зависимый путь [27]. Его основным свойством является снижение миграции нейтрофилов in vivo [27], а в дозе 10 ммоль/л он снижает миграцию нейтрофилов человека примерно на 50% in vitro [44].
Результаты многих недавних исследований показали, что низкодозовый аспирин не только положительным образом изменяет прогноз и лечение ССЗ, но также снижает частоту рака легких, кишечника, груди и, возможно, ослабляет течение болезни Альцгеймера [26]. Хотя ингибирование простагландинов и тромбоксанов может объяснить некоторые терапевтические эффекты аспирина, его способность регулировать нейтро-
фил-зависимое воспаление остается не изученным. Аспирин ацетилирует ЦОГ -2 и перенаправляет ЦОГ -2 каталитическую активность от генерации промежуточных продуктов простагланди-нов и тромбоксанов к продукции другого вещества (15Я-НБТБ). Данный субстрат далее конвертируется в 15-эпи-липоксин А4 под воздействием 5-липоксигеназы активированных нейтрофилов. Вновь образованное вещество именуется аспи-рин-триггерным 15-эпи-липоксином А4 (АТЬ) [44]. Аспирин также может запускать продукцию 18Я-гидроксиэйкозапентеноевой кислоты, предшественника RvЕ1. В связи с тем, что RvЕ1 быстро инактивируется в 18-оксо-резолвин Е1, были созданы синтетические аналоги резолвина, пригодные и для клинических испытаний. Эти агонисты возможно будут незаменимы в лечении многих заболеваний, связанных с неконтролируемым воспалением [58].
Обозначенные свойства липидных медиаторов (липоксинов, лейкотриенов и резолвинов) стали ключевыми целями изучения хронических и острых воспалительных процессов в клинике. Так, было показано, что уровни аспирин-триггерных липоксинов в плазме были существенно ниже у пациентов с периферическим атеросклерозом в сравнении со здоровыми добровольцами [26]. Как А^, так и RvE1 блокировали миграцию гладкомышечных клеток (ГМК) большой подкожной вены человека при стимуляции тромбоцитарно-зависимым ростовым фактором и снижали фосфорилирование рецептора-Р тромбо-цитарно-зависимого ростового фактора. Важно, что и рецепторы к аспирин-триггерному липок-сину и резолвину Е1 (АЬХ и СЬешЯ23, соответственно) были идентифицированы в сосудистых ГМК человека. Таким образом, данные результаты предполагают рассмотрение периферического заболевания сосудов как состояния, ассоциированного с дефицитом баланса воспаление-разрешение, и определяют возможность потенциального лечения сосудистых поражений регуляцией соответствующего баланса.
Другим важным аспектом определения фенотипа пациента с позиции провоспалительного и разрешающего баланса является диагностика и лечение нарушений регуляции ГМК, приводящих к развитию артериальных аневризм. Так, у пациентов с постоперативными абдоминальными аневризмами найдены различия в уровне локальноактивных пептидов (УБОБ, ІБ-10, ТОБ-Р) и липидных медиаторов (лейкотриены и резолвины). Группа пациентов «разрешающего» профиля имела высокие уровни 15-НЕТЕ, 12-НЕТЕ, 5-НЕТЕ; 17-НБНА, 14-НБНА, 18-НБРБ, а также PGE2, LTB4, LXA4, тогда как в группе «провос-палительного» профиля эти маркеры были суще-
ственно снижены [51]. Данные результаты имеют огромный клинический потенциал для определения хирургического прогноза и степени восстановления после оперативной коррекции. Кроме того, адекватная диетотерапия таких пациентов омега-6 и омега-3 содержащими продуктами / веществами перед операцией может улучшать клинический прогноз.
Оценка воздействия RvЕ1 на здоровье человека пока затруднена из-за сложностей с измерением специфических показателей в плазме человека, хотя в одной работе было сообщено о возможности его обнаружения в плазме 6 доноров, принимавших аспирин и ЭПК [1]. Образование этих агентов является аспирин-зависимым и, вероятнее всего, физиологически не связано только с диетой. В недавнем исследовании, используя 2D, матрикс-ассистируемую лазерную десорбци-онную/ионизационную масс-спектрометрию (MALDI-MS) и жидкостную хроматографию тандем масс-спектрометрию ^С-М8/М8), оценивались эффекты ежедневного приема жирных кислот на сывороточный протеом. Сывороточные уровни ароА1, apoL1, цинк-а-2-гликопротеина, предшественника гаптоглобина, предшественника а-1-антитрипсина, белка анти-тромбина III, сывороточного амилоида Р и гемопексина, изменялись в присутствии жирных кислот. Более того, снижение сывороточного уровня ароА1 было связано со значительным сдвигом в сторону более крупных, богатых холестерином частиц ЛПВП. Изменения в сывороточных белках и размере ЛПВП говорят о том, что жирные кислоты препятствуют раннему началу ИБС. Перечисленные белки являются потенциально значимыми в диагностическом отношении маркерами, оценивающими механизмы, за счет которых жирные кислоты защищают от развития ИБС у человека [16]. Поэтому определение изменений в плазменном протео-ме при употреблении жирных кислот в будущем позволит четко выделить биомаркеры хронических заболеваний и диагностировать изменения при соответствующей терапии ДЦ п-3 ПНЖК. Сходным образом липидом способен обеспечить ценной информацией, насколько употребление жирных кислот изменяет уровни биоактивных липидных медиаторов, и определить степень и характер их участия в воспалительном ответе.
Перспективные направления использования омега-3 ПНЖК в клинике. Активно изучаемым состоянием является метаболический синдром, представляющий собой клиническую ситуацию, при которой повышенные уровни ТГ (ГТГ) плазмы соединяются вместе с другими липидами, накапливается висцеральный жир, возникает разной степени артериальная гипертензия, нарушение метаболизма глюкозы, а также организм
находится в провоспалительных и протромботи-ческих условиях [40]. У пациентов с ГТГ и нарушенной толерантностью к глюкозе прием n-3 ПНЖК не ведет к повышению риска развития, более того, у пациентов с ожирением n-3 ПНЖК улучшают чувствительность к инсулину [52].
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) может быть рассмотрена как ответ печени на метаболический синдром: чем больше показателей метаболического синдрома у пациента, тем выше шанс развития НАЖБП [2]. НАЖБП включает в себя самостоятельный стетатоз печени, неалкогольный стеатогепатит и цирроз. Данные состояния характеризуются патологическим накоплением жира в ткани печени, когда нет других этиологических факторов. НАЖБП является наиболее частой причиной болезни печени в США, составляя 11% направлений за помощью к врачу-гастроэнтерологу [65]. НАЖБП является предиктором развития метаболического синдрома, но также независимо связана с повышенным риском сосудистых событий, а именно увеличением смертности согласно популяционному исследованию NHANES-III [24]. Хотя НАЖБП поражает 10-35% взрослого населения по всему миру, до сих пор нет единогласных рекомендаций по лечению этого состояния. Известно, что n-3 ПНЖК являются важными регуляторами транскрипции генов печени, при этом гетерозиготы по гену гемохроматоза встречаются очень часто при НАЖБП. Полиморфизм генов, кодирующих ядерную оболочку протеина А, так же как и PPAR-y, был идентифицирован при частичных липодистрофиях [6]. Исследования на животных показали, что n-3 ПНЖК снижают стеатоз печени, улучшают чувствительность к инсулину и приводят к уменьшению маркеров воспаления - всех главных признаков развития НАЖБП. В свете выявленных лабораторно-клинических особенностей n-3 ПНЖК, считается, что их применение в лечении НАЖБП способно сыграть свою положительную роль. Однако данный подход требует проведения ad hoc рандомизированных плацебо-контролируемых исследований в будущем.
Фибрилляция предсердий (ФП). На сегодняшний день получен ряд убедительных доказательства возможности предотвращения или уменьшения проявлений ФП с помощью ш-3-ПНЖК. Это направление терапии представляется достаточно перспективным, поскольку нацелено на развивающийся субстрат для ФП, в противоположность «традиционной» антиаритмической терапии, целью которой является изменение продукта аритмического субстрата. Протективный эффект ю-3-ПНЖК при ФП следует рассматривать в контексте с другой терапией, доказавшей антиаритмический эффект, такой как антиарит-
мические препараты, и имеющей антиаритмиче-ский потенциал, например ингибиторы ангиотен-зин-превращающего фермента (иАПФ), блокато-ры рецептора ангиотензина (БРА) II, антагонисты альдостерона и противовоспалительные препараты.
В настоящее время закончились два крупных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования, в которых изучалась эффективность ю-3-ПНЖК в профилактике и лечении ФП. В исследовании FORWARD (Randomized Trial to Assess Efficacy of PUFA for the Maintenance of Sinus Rhythm in Persistent Atrial Fibrillation) оценивалась эффективность 12месячной терапии ю-3-ПНЖК в дозе 1 г/сут в профилактике рецидивов аритмии у 586 пациентов с пароксизмальной или персистирующей ФП. Результат оказался отрицательным, профилактика рецидива ФП достигнута не была [39]. Целью исследования ОРЕЯА (Omega-3 Fatty Acids for Prevention of Post-Operative Atrial Fibrillation Trial) было изучение эффективности периопера-ционного применения ю-3-ПНЖК в профилактике ФП у 1516 пациентов, которым проводились операции на сердце. Риск развития постоперационной ФП также снижен не был [47]. Важно отметить, что проблема неоднозначного антиаритми-ческого эффекта омега-3 ПНЖК является предметом активных споров. Например, последний метаанализ по профилактике постоперационной ФП показал существенное снижение данного осложнения, особенно после аорто-коронарного шунтирования [9].
Отсутствие доступных, быстро воспроизводимых методик рутинного определения новых классов липидных медиаторов делает оценку их клинического применения ограниченной. Однако проводимые клинические испытания ряда лекарств, содержащих изомеры резолвинов, и интенсивно пополняющаяся экспериментальная база позволяют рассматривать омега-3 ПНЖК (ЭПК+ДГК) с позиции качественно нового понимания их биологического воздействия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Arita M., Bianchini F., Aliberti J., Sher A., Chiang N., Hong S., Yang R., Petasis N.A., Serhan C.N. Stereochemical assignment, antiinflammatory properties, and receptor for the omega-3 lipid mediator resolvin E1 // J Exp Med. - 2005. - N 201. - P. 713-722.
2. Bellentani S., Marino M. Epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) // Ann Hepatol. - 2009. - N 8, Suppl. 1. - P. 4-8.
3. Brox J.H., Killie J.E., Osterud B., Holme S., Nordoy A. Effects of cod liver oil on platelets and coagulation in familial hypercholesterolemia (type IIa) // Acta Med Scand. - 1983. - N 213. - P. 137-144.
4. Calder P.C. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: Nutrition or pharmacology? // Br J Clin Pharmacol. - 2013 Mar. - N 75(3). -P. 645-62.
5. Chiang N., Serhan C.N. Aspirin triggers formation of anti-inflammatory mediators: New mechanism for an old drug // Discov Med. - 2004 Dec. -N 4(24). -P. 470-5.
6. Choi S.Y., Kim D., Kim H.J., Kang J.H., Chung S.J., Park M.J., Kim Y.S., Kim C.H., Choi S.H., Kim W., Kim Y.J., Yoon J.H., Lee H.S., Cho S.H., Sung M.W., Oh B.H. The relation between non-alcoholic fatty liver disease and the risk of coronary heart disease in Koreans // Am J Gastroenterol. - 2009. - N 104. -P. 1953-1960.
7. Christensen J.H., Korup E., Aar0e J., Toft E., M0I-ler J., Rasmussen K., Dyerberg J., Schmidt E.B. Fish consumption, n-3 fatty acids in cell membranes, and heart rate variability in survivors of myocardial infarction with left ventricular dysfunction // Am J Cardiol.
- 1997. - N 79. - P. 1670-1673.
8. Codde J.P., Vandongen R., Mori T.A., Beilin L.J., Hill K.J. Can the synthesis of platelet-activating factor, a potent vasodilator and pro-aggregatory agent, be altered by dietary marine oils? // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 1987. - N 14. - P. 197-202.
9. Costanzo S., di Niro V., Di Castelnuovo A., Gian-fagna F., Donati M.B., de Gaetano G., Iacoviello L. Prevention of postoperative atrial fibrillation in open heart surgery patients by preoperative supplementation of n-3 polyunsaturated fatty acids: An updated meta-analysis // J Thorac Cardiovasc Surg. -2013 Oct. - N 146(4). - P. 906-11.
10. Croset M., Lagarde M. In vitro incorporation and metabolism of icosapentaenoic and docosahexaenoic acids in human platelets - effect on aggregation // Thromb Haemost. - 1986. - N 56. - P. 57-62.
11. Dalli J., Serhan C.N. Specific lipid mediator signatures of human phagocytes: microparticles stimulate macrophage efferocytosis and pro-resolving mediators // Blood. - 2012. - N 120(15). - P. e60-e72.
12. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M., Eda S., Eiriksdottir G., Rumley A., Lowe G.D., Pepys M.B., Gudnason KC-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease // N Engl J Med. - 2004. - N 350. -P. 1387-1397.
13. De Caterina R. n-3 fatty acids in cardiovascular disease // N Engl J Med. - 2011, Jun 23. - N 364(25). -P. 2439-50.
14. De Caterina R., Cybulsky M.I., Clinton S.K., Gim-brone M.A. Jr, Libby P. The omega-3 fatty acid do-cosahexaenoate reduces cytokineinduced expression of proatherogenic and proinflammatory proteins in human endothelial cells // Arterioscler Thromb. -1994. - N 14. - P. 1829-1836.
15. De Caterina R., Liao J.K., Libby P. Fatty acid modulation of endothelial activation // Am J Clin Nutr. -2000. - N 71. - P. 213S-223S.
16. De Roos B., Geelen A., Ross K., Rucklidge G., ReidM., Duncan G., Caslake M., Horgan G., Brouwer I.A. Identification of potential serum biomarkers of inflammation and lipid modulation that are altered by
fish oil supplementation in healthy volunteers // Pro-teomics. - 2008. - N 8. - P. 1965-1974.
17. De Roos B., Mavrommatis Y., Brouwer I.A. Long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids: new insights into mechanisms relating to inflammation and coronary heart disease // British Journal of Pharmacology. -2009. - N 158. - P. 413-428.
18. Dona M., Fredman G., Schwab J.M., Chiang N., Arita M., Goodarzi A., Cheng G., von Andrian U.H., Serhan C.N. Resolvin E1, an EPA-derived mediator in whole blood, selectively counterregulates leukocytes and platelets // Blood. - 2008. - N 112. - P. 848-855.
19. Engstrom K., Wallin R., Saldeen T. Effect of low-dose aspirin in combination with stable fish oil on whole blood production of eicosanoids // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 2001. - N 64. -P. 291-7.
20. Fer M., Dreano Y., Lucas D., Corcos L., Salaun J.P., Berthou F., Amet Y. Metabolism of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids by recombinant human cytochromes P450 // Arch Biochem Biophys. - 2008. -N 471. - P. 116 -25.
21. Fujioka S., Hamazaki K., Itomura M., Huan M., Nishi-zawa H., Sawazaki S., Kitajima I., Hamazaki T. The effects of eicosapentaenoic acid-fortified food on inflammatory markers in healthy subjects - a randomized, placebocontrolled, double-blind study // J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). - 2006. - N 52. - P. 261-265.
22. Gajos G., Rostoff P., Undas A., Piwowarska W. Effects of Polyunsaturated Omega-3 Fatty Acids on Responsiveness to Dual Antiplatelet Therapy in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention // JACC. - 2010. - N 55 (16). - P. 1671-8.
23. Grundt H., Nilsen D.W., Mansoor M.A., Hetland O., Nordoy A. Reduction in homocysteine by n-3 polyunsaturated fatty acids after 1 year in a randomised double-blind study following an acute myocardial infarction: no effect on endothelial adhesion properties // Pathophysiol Haemost Thromb. - 2003. - N 33. -P. 88-95.
24. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N., Nagata C., Takeda J., Sarui H., Kawahito Y., Yoshida N., Suetsu-gu A., Kato T., Okuda J., Ida K., Yoshikawa T. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease // World J Gastroenterol. - 2007. -N 10. - P. 1579-1584.
25. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease // N Engl J Med. - 2005, Apr 21.
- N 352(16). - P. 1685-95.
26. Ho K.J., Spite M., Owens C.D., Lancero H., Kroemer
A.H., Pande R., Creager M.A., Serhan C.N., Conte M.S. Aspirin-triggered lipoxin and resolvin E1 modulate vascular smooth muscle phenotype and correlate with peripheral atherosclerosis // Am J Pathol. -2010 Oct. - N 177(4). - P. 2116-23.
27. Hong S., Gronert K., Devchand P.R., Moussignac R.L., Serhan C.N. Novel docosatrienes and 17S-resolvins generated from docosahexaenoic acid in murine brain, human blood, and glial cells. Autacoids in anti-inflammation // J Biol Chem. - 2003. - N 278. -P. 14677-14687.
28. Hornstra G. Influence of dietary fat type on arterial thrombosis tendency // J Nutr Health Aging. - 2001. -N 5. - P. 160-166.
29. Hudert C.A., Weylandt K.H., Lu Y., Wang J., Hong S., Dignass A., Serhan C.N., Kang J.X. Transgenic mice rich in endogenous omega-3 fatty acids are protected from colitis // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. -N 103. - P. 11276-11281.
30. Kang J.X., Weylandt K.H. Modulation of inflammatory cytokines by omega-3 fatty acids // Subcell Bio-chem. - 2008. - N 49. - P. 133-43.
31. Kelley D.S., Taylor P.C., Nelson G.J., Schmidt P.C., Ferretti A., Erickson K.L., Yu R., Chandra R.K., Mackey B.E. Docosahexaenoic acid ingestion inhibits natural killer cell activity and production of inflammatory mediators in young healthy men // Lipids. -1999. - N 34. - P. 317-324.
32. Kramer H.J., Stevens J., Grimminger F., Seeger W. Fish oil fatty acids and human platelets: dose-dependent decrease in dienoic and increase in trienoic thromboxane generation // Biochem Pharmacol. -1996. - N 52. - P. 1211-1217.
33. Larson M.K., Ashmore J.H., Harris K.A., Voge-laar J.L., Pottala J.V., Sprehe M., Harris W.S. Effects of omega-3 acid ethyl esters and aspirin, alone and in combination, on platelet function in healthy subjects // Thromb Haemost. - 2008. - N 100. - P. 634 -1.
34. Lee T.H., Hoover R.L., Williams J.D., Sperling R.I., Ravalese J. 3rd, Spur B.W., Robinson D.R., Corey E.J., Lewis R.A., Austen K.F. Effect of dietary enrichment with eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids on in vitro neutrophil and monocyte leukotriene generation and neutrophil function // N Engl J Med. -1985. - N 312. - P. 1217-1224.
35. Lee H.N., Surh Y.J. Therapeutic potential of resolvins in the prevention and treatment of inflammatory disorders // Biochem Pharmacol. - 2012. Nov 15. -N 84(10). - P. 1340-50.
36. Llms L., Taltavull N., Munoz-Cortes M., Sanchez-Martos V., Romeu M., Giralt M., Molinar-Toribio E., Torres J.L., Perez-Jimenez J., Pazos M., Mendez L., Gallardo J.M., Medina I., Nogues M.R. Protective effect of the omega-3 polyunsaturated fatty acids: Eicosapentaenoic acid/Docosahexaenoic acid 1:1 ratio on cardiovascular disease risk markers in rats // Lipids Health Dis. - 2013 Oct. 1. - N 12(1). - P. 140, doi:10.1186/1476-511X-12-140.
37. Libby P. Inflammation in atherosclerosis // Nature. -2002. - N 420. - P. 868-874.
38. Lowe G.D. Circulating inflammatory markers and risks of cardiovascular and non-cardiovascular disease // J Thromb Haemost. - 2005. - N 3. - P. 1618-1627.
39. Macchia A., Grancelli H., Varini S., Nul D., Laffaye N., Mariani J., Ferrante D., Badra R., Figal J., Ramos S., Tognoni G., Doval H.C.; GESICA Investigators. Omega-3 fatty acids for the prevention of recurrent symptomatic atrial fibrillation: results of the FORWARD (Randomized Trial to Assess Efficacy of PUFA for the Maintenance of Sinus Rhythm in Persistent Atrial Fibrillation) trial // J Am Coll Cardiol. -2013 Jan 29. - N 61(4). - P. 463-8.
40. Martm de Santa Olalla L., Sanchez Muniz F.J., Vaquero M.P. N-3 fatty acids in glucose metabolism
and insulin sensitivity. // Nutr Hosp. - 2009. - N 24. -P. 113-127.
41. Massaro M., Habib A., Lubrano L., Del Turco S.,
Lazzerini G., Bourcier T., Weksler B.B., De Cateri-na R. The omega-3 fatty acid docosahexaenoate attenuates endothelial cyclooxygenase-2 induction through both NADP(H) oxidase and PKC epsilon inhibition // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. -
N 103. - P. 15184-15189.
42. Massaro M., Scoditti E., Carluccio M.A., De Caterina R. Basic mechanisms behind the effects of n-3 fatty acids on cardiovascular disease // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 2008 Sep-Nov. -N 79(3-5). - P. 109-15.
43. Mbodji K., Charpentier C., Guerin C., Querec C., Bole-Feysot C., Aziz M., Savoye G., Dechelotte P., Marion-Letellier R. Adjunct therapy of n-3 fatty acids to 5-ASA ameliorates inflammatory score and decreases NF-kB in rats with TNBS-induced colitis // J Nutr Biochem. - 2013 Apr. - N 24(4). - P. 700-5.
44. Merched A.J., Ko K., Gotlinger K.H., Serhan C.N., Chan L. Atherosclerosis: evidence for impairment of resolution of vascular inflammation governed by specific lipid mediators // FASEB J. - 2008 Oct. -N 22(10). - P. 3595-606.
45. Moore K.J., Tabas I. Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis // Cell. - 2011 Apr 29. - N 145(3). -P. 341-55.
46. Mori T.A., Woodman R.J., Burke V., Puddey I.B., Croft K.D., Beilin L.J. Effect of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on oxidative stress and inflammatory markers in treated-hypertensive type 2 diabetic subjects // Free Radic Biol Med. - 2003. -N 35. - P. 772-781.
47. Mozaffarian D., Marchioli R., Macchia A., Silletta M.G., Ferrazzi P., Gardner T.J., Latini R., Libby P., Lombardi F., O'Gara P.T., Page R.L., Tavazzi L., Tognoni G.; OPERA Investigators. Fish oil and postoperative atrial fibrillation: the Omega-3 Fatty Acids for Prevention of Post-operative Atrial Fibrillation (OPERA) randomized trial // JAMA. - 2012 Nov 21.
- N 308(19). - P. 2001-11. Erratum in: JAMA. - 2013 Mar 6. - N 309(9). - P. 876.
48. Mozaffarian D., Wu J.H. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: effects on risk factors, molecular pathways, and clinical events // J Am Coll Cardiol.
- 2011. Nov 8. - N 58(20). - P. 2047-67.
49. Node K., Huo Y., Ruan X., Yang B., Spiecker M., Ley K., Zeldin D.C., Liao J.K. Anti-inflammatory properties of cytochrome P450 epoxygenasederived eicosanoids // Science. - 1999. - N 285. - P. 12761279.
50. Pairet M., Engelhardt G. Distinct isoforms (COX-1 and COX-2) of cyclooxygenase: possible physiological and therapeutic implications // Fundam Clin Pharmacol. - 1996. - N 10. - P. 1-17.
51. Pillai P.S., Leeson S., Porter T.F., Owens C.D., Kim J.M., Conte M.S., Serhan C.N., Gelman S. Chemical mediators of inflammation and resolution in postoperative abdominal aortic aneurysm patients // Inflammation. - 2012 Feb. - N 35(1). - P. 98-113.
52. Ramel A., Martinez A., Kiely M., Morais G., Bandar-ra N.M., Thorsdottir I. Beneficial effects of long-chain
n-3 fatty acids included in an energyrestricted diet on insulin resistance in overweight and obese European young adults // Diabetologia. - 2008. - N 51. -P. 1261-1268.
53. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s // Nature. - 1993. - N 362. -P. 801-809.
54. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease // N Engl J Med. - 1999. - N 340. - P. 115-126.
55. Savelieva I., Kourliouros A., Camm J. Primary and secondary prevention of atrial fibrillation with statins and polyunsaturated fatty acids: review of evidence and clinical relevance // Naunyn-Schmied Arch Pharmacol. - 2010. - N 381. - P. 207-219.
56. Schiano V., Laurenzano E., Brevetti G., De Maio J.I., Lanero S., Scopacasa F., Chiariello M. Omega-3 polyunsaturated fatty acid in peripheral arterial disease: effect on lipid pattern, disease severity, inflammation profile, and endothelial function // Clin Nutr. - 2008.
- N 27. - P. 241-247.
57. Scirica B.M., Morrow D.A. Is C-reactive protein an innocent bystander or proatherogenic culprit? The verdict is still out // Circulation. - 2006. - N 113. -P. 2128-2134.
58. Serhan C.N., Chiang N., Van Dyke T.E. Resolving
inflammation: dual anti-inflammatory and pro-
resolution lipid mediators // Nat Rev Immunol. -2008. - N 8. - P. 349-361.
59. Serhan C.N., Clish C.B., Brannon J., Colgan S.P., Chiang N., Gronert K. Novel functional sets of lipid-derived mediators with anti-inflammatory actions generated from omega-3 fatty acids via cyclooxygen-ase 2-nonsteroidal antiinflammatory drugs and trans-cellular processing // J Exp Med. - 2000. -N 192. - P. 1197-1204.
60. Serhan C.N., Hong S., Gronert K., Colgan S.P., Devchand P.R., Mirick G., Moussignac R.L. Re-solvins: a family of bioactive products of omega-3 fatty acid transformation circuits initiated by aspirin treatment that counter proinflammation signals // J Exp Med. - 2002. - N 196. - P. 1025-1037.
61. Smith W.L. Cyclooxygenases, peroxide tone and the allure of fish oil // Curr Opin Cell Biol. - 2005. -N 17. - P. 174-182.
62. Spector A.A., Fang X., Snyder G.D., Weintraub N.L. Epoxyeicosatrienoic acids (EETs): metabolism and biochemical function // Prog Lipid Res. - 2004. -N 43. - P. 55-90.
63. Spector A.A., Norris A.W. Action of epoxyeicosa-trienoic acids on cellular function // Am J Physiol Cell Physiol. - 2007. - N 292. - P. C996-C1012.
64. Swann P.G., Venton D.L., Le Breton G.C. Eicosapen-taenoic acid and docosahexaenoic acid are antagonists at the thromboxane A2/prostaglandin H2 receptor in human platelets // FEBS Lett. - 1989. - N 243. -P. 244-246.
65. Tarantino G., Saldalamacchia G., Conca P., Arena A. Non-alcoholic fatty liver disease: further expression of the metabolic syndrome // J Gastroenterol Hepatol. -2007. - N 22. - P. 293-303.
66. The GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and
vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano perlo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico // Lancet.
- 1999. - N 354. - P. 447-55.
67. The GISSI-HF Investigators. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. - 2008. - N 372. -P. 1223-30.
68. Thies F., Miles E.A., Nebe-von-Caron G., Powell J.R., Hurst T.L., Newsholme E.A., Calder P.C. Influence of dietary supplementation with longchain n-3 or n-6 polyunsaturated fatty acids on blood inflammatory cell populations and functions and on plasma soluble adhesion molecules in healthy adults // Lipids. - 2001. -N 36. - P. 1183-1193.
69. Thorngren M., Gustafson A. Effects of 11-week increases in dietary eicosapentaenoic acid on bleeding time, lipids, and platelet aggregation // Lancet. - 1981.
- N 2. - P. 1190-3.
70. Tjonahen E., Oh S.F., Siegelman J., Elangovan S., Percarpio K.B., Hong S., Arita M., Serhan C.N. Resolvin E2: identification and anti-inflammatory actions: pivotal role of human 5-lipoxygenase in resol-vin E series biosynthesis // Chem Biol. - 2006. - N
13. - P. 1193-1202.
71. Trebble T., Arden N.K., Stroud M.A., Wootton S.A., Burdge G.C., Miles E.A., Ballinger A.B., Thompson R.L., Calder P.C. Inhibition of tumour necrosis factor-alpha and interleukin 6 production by mononuclear cells following dietary fish-oil supplementation in healthy men and response to antioxidant cosupplementation // Br J Nutr. - 2003. - N 90. -P. 405-412.
72. Vanschoonbeek K., Feijge M.A., Paquay M., Rosing J., Saris W., Kluft C., Giesen P.L., de Maat M.P., Heemskerk J.W. Variable hypocoagulant effect of fish oil intake in humans: modulation of fibrinogen level and thrombin generation // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2004. - N 24. - P. 1734-1740.
73. Vega-Lopez S., Kaul N., Devaraj S., Cai R.Y., German
B., Jialal I. Supplementation with omega3 polyunsaturated fatty acids and allrac alpha-tocopherol alone and in combination failed to exert an anti-inflammatory effect in human volunteers // Metabolism. - 2004. -N 53. - P. 236- 240.
74. Weber C., Erl W., Pietsch A., Danesch U., Weber P.C. Docosahexaenoic acid selectively attenuates induction of vascular cell adhesion molecule-1 and subsequent monocytic cell adhesion to human endothelial cells stimulated by tumor necrosis factor-alpha // Arterio-scler Thromb Vasc Biol. - 1995. - N 15. - P. 622628.
75. Yusof H.M., Miles E.A., Calder P.C. Influence of very long chain n-3 fatty acids on plasma markers of inflammation in middle-aged men // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 2008. - N 78. - P. 219228.
76. Zhang M.J., Spite M. Resolvins: anti-inflammatory and proresolving mediators derived from omega-3 polyunsaturated fatty acids // Annu Rev Nutr. - 2012 Aug 21. - N 32. - P. 203-27.
