CC BY
33
Бюлоггчний вгсникМДПУ iмет БогданаХмельницького 6 (2), стор. 22-27, 2016 Biological Bulletin of Bogdan Chmelnitskiy Melitopol State Pedagogical University, 6 (2), pp. 22-27, 2016
ARTICLE УДК:577.1:612.015
Р1ВЕНЬ ПРОДУКТ1В ПЕРЕКИСНОГО ОКИСНЕННЯ Л1П1Д1В У КРОВ1 ЩУР1В ЗА УМОВ ОКСИДАЦ1ЙНОГО СТРЕСУ ТА ЗА ДП Л1ПОСОМАЛЬНОГО
ПРЕПАРАТУ «БУТАСЕЛМЕВ1Т»
Т. В. Мартишук1, Б. В. Гутий2, О. I. Вiщур1
11нститут бюлогй тварин Нащональног Академп Аграрных Наук Украгни вул. Стуса, 38, Львiв, Украгна
2 Львiвський нацюнальний утверситет ветеринарног медицины та бютехнологт iMern С. З. Гжицького, вул. Пекарська, 50, Львiв 79010, Украгна, Email: [email protected]
У статп наведено результати дослщжень впливу оксидацшного стресу на штенсившсть процес1в перекисного окиснення лшщв. Доведено, що внутршньом'язеве введения щурам дослвдно! групи 50 % розчину тетрахлоретану у доз1 0,25 мл на 100 г маси тша, спричиняе активащею процес1в вiльнорадикального окислення лшщв з надм1рним накопиченням вмюту як промгжних, так i к1нцевих продукпв перекисного окиснення лшщв. Одержат нами результати сввдчать, що розвиток оксидацшного стресу призводить до значного прискорення утворення i накопичення в плазм1 кров1 щур1в пдроперекис1в лшщв та малонового д1альдепду. Встановлено, що найвищим р1вень пдроперекиав лшщв у плазм1 кров1 щур1в за оксидацшного стресу був на другу добу дослщу; вш становив 0,843 од/мл, тод1 як у контрол1 даний показник був 0,245 од/мл. Вм1ст малонового д1альдепду був найвищим у тварин дослщно! групи на п'яту добу дослщу (в 2,03 рази вище пор1вняно з контролем). Для пригшчення штенсивносп процеав перекисного окиснення лшщв за розвитку оксидацшного стресу доцшьно застосовувати лшосомальний препарат «Бутаселмеви», який у своему склад1 м1стить бутафосфан, селен, метюнш, розторопшу плямисту та вгтамши. Встановлено, що парентеральне введення щурам за розвитку оксидацшного стресу лшосомального препарату «Бутаселмеви» призводить до зниження р1вня продукпв ПОЛ у плазм1 кров1. На 14 добу дослщу р1вень пром1жних та кшцевих продукпв перекисного окиснення лшщв доходив до ф1зюлопчних величин у кров1 щур1в, яким застосовували лшосомальний препарат,. Вказаш результати дослщжень вказують про антиоксидантш властивосл нового лшосомального препарату «Бутаселмеви».
K.mnoei слова: оксидацшний стрес, щурi, тетрахлорметан, гiдроnерекиси лiпiдiв, малоновий дiальдегiд, активш форми кисню, лтосомальний препарат «Бутаселмевт».
LEVEL OF LIPID PEROXIDATION PRODUCTS IN THE BLOOD OF RATS UNDER THE INFLUENCE OF OXIDATIVE STRESS AND UNDER THE ACTION OF LIPOSOMAL PREPARATION OF ''BUTASELMEVIT''
T.V. Martyshuk1, B.V. Gutyj2, O.I. Vishchur1
1 Institute of Animal Biology National Academy of Agrarian Sciences Stus Str., 38, Lviv, Ukraine
2 Lviv National Stepan Gzhytsky University of Veterinary Medicine and Biotechnology Pekarska Str., 50, 79010 Lviv, Ukraine
Email: [email protected]
The article presents the results of investigation of the impact of stress on oxidative intensity of lipid per oxidation. It was proved that intramuscular injection of 50% solution of tetrachloromethane at a dose of 0.25 mL per 100 g of rat body causes the activation of free radical lipid oxidation with excessive accumulation of intermediate and final
Citation:
Martyshuk T.V, Gutyj B.V, Vishchur O.I. (2016). Level of lipid peroxidation products in the blood of rats under the influence of oxidative stress and under the action of liposomal preparation of "Butaselmevit", Biological Bulletin of Bogdan Chmelnitskiy Melitopol State Pedagogical University, 6 (2), 22-27.
Поступило в редакцию / Submitted: 30.03.2016 Принято к публикации / Accepted: 11.05.2016
http://dx.doi.org/10.15421/201631
© Martyshuk & al., 2016
Users are permitted to copy, use, distribute, transmit, and display the work publicly and to make and distribute derivative works, in any digital medium for any responsible purpose, subject to proper attribution of authorship.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 3.0 License
PiBeHb продукпв перекисного окиснення лiпiдiв у KpoBi щурiв
23
products of lipid peroxidation. Our results indicate that the development of oxidative stress leads to the significant acceleration of the formation and accumulation of lipid hydroperoxides and malondialdehyde (MDA) in plasma of rats. We registered the highest level of lipid hydroperoxides in rat blood plasma under oxidative stress on the second day of the experiment; it was 0.843 un/mL, whereas this index was 0.245 un/mL in the control group. We also revealed that the content of malondialdehyde was the highest in the experimental group on the fifth day of the experiment; it was almost 2 times higher than in control group. We could recommend to apply the liposomal drug "Butaselmevit" which contains butafosfan, selenium, methionine, milk thistle, and vitamins for the inhibition of lipid peroxidation under the development of oxidative stress. It was proved that the parenteral injection of liposomal drug "Butaselmevit" to the rats for the development of oxidative stress leads to a reduction of peroxidation products level in their plasma. We revealed that the level of intermediate and final products of lipid peroxidation in the blood of rats that were used liposomal drug reached normal physiological values on the 14 day of the experiment. Our results suggested that the new liposomal drug "Butaselmevit" has definite antioxidant properties.
Key words: oxidative stress, rats, tetrachloride, lipid hydroperoxide, malondialdehyde, active forms of oxygen, liposomal drug "'Butaselmevit".
ВСТУП
1нтенсивний розвиток xiMi3a^I промисловосп та сшьського господарства, попршення еколопчно! ситуаци, забруднення довкшля ксенобютиками, безконтрольне приймання лшарських 3ara6iB спричиняють зростання токсичних уражень у людей i тварин (Li е! al., 2012; Gutiy, 2012). Вщомо, що центральними органом, який забезпечуе процеси детоксикаци оргашзму е печшка (Ca-labrese е1 al., 1999; Cherkashina and Petrenko, 2006). Серед дифузних уражень печшки велика увага придшяеться токсичним ураженням печшки (Sato е1 al., 1999; Batakov, 2001; Yatsenko and Maloshtan, 2004). Останшми роками встановлено роль у патогенезi захворювань печшки процешв активацп вшьнорадикального окиснення лшдав (ВРОЛ) плазматичних i внутршньоклггинних мембран гепатоцш!в на rai виснаження захисних протирадикальних систем (Abragamovich е1 al., 2000).
Активащя процеив ВРОЛ призводить не тiльки до пошкодження гепатоцит1в, але й до змiн у кл^инах кровi - найбiльш мобшьнш системi органiзму (Antonyak е1 al., 2000; Weber е1 al., 2003). Проте залишаються нез'ясованими деякi мехашзми активацiI процесiв ВРОЛ при токсичних ура-женнях печiнки, 1х взаемозв'язок та взаемообумовлешсть iз станом захисних систем оргашзму.
Для тдвищення адаптацшно! здатностi й iмунобiологiчноI реактивностi оргашзму, посилен-ня проте1нсинтезувально1 та ензимно! функцiI у тварин в останш роки з успiхом використовують новi комплекснi препарати (Lee е1 al., 2004; Skrypnyk, 2007; Saba е1 al., 2010). Окремими авторами встановлено стимулювальний вплив розторопшi плямисто1, втамшв, Селену та бутафосфану на актившсть антиоксидантно1 та гепатопротекторно1 дiI у тварин (Antonyak еt al., 2000; Belenichev еt al., 2002). Однак комплексне застосування вказаних препарапв на функщю печiнки та захиснi систе-ми органiзму на даний час у науковш лiтературi висвiтлене недостатньо.
Метою наших дослщжень було дослщити вплив оксидацiйного стресу на рiвень продуктiв перекисного окиснення лшщв у кровi щурiв та за ди лiпосомального препарату «Бутаселмевт>.
МАТЕР1АЛ I МЕТОДИ
Дослiдження проводили на бших статево-зрiлих молодих щурах-самцях лши Вiстар масою тiла 180-200 г, яких утримували на стандартному ращош iнститутського вiварiю державного науково-дослщного контрольного iнституту ветеринарних препаратiв та кормових добавок. Протягом усього експерименту щурiв утримували на збалансованому ращош, що мютив уш необхiднi компоненти, питну воду тварини отримували без обмежень iз скляних поIлок об'емом 0,2 л^ра.
Тварин було подшено на три групи по 20 тварин у кожнш: 1-ша група (К) штактш тварини; 2-га група (Д1) - щурi, ураженнi тетрахлорметаном; 3-тя група (Д2) - щур^ ураженнi тетрахлорметаном та лiкованi лшосомальним препаратом «Бутаселмевiт». Токсичне ураження щурiв викликали шляхом внутрiшньом'язевого введення 50% тетрахлорметану у дозi 0,25 мл на 100 г маси тша тварини на першу i третю добу дослiджень. Тваринам дослщно! групи Д2 на першу i третю доби дослiджень за годину шсля введення тетрахлоретану додатково вводили лшосомальний препарат у дозi 2 мл на 1 кг маси тша тварини. В склад даного препарату входять наступш речовини: бутафосфан, селен, метюнш, розторопша ш'екцшна та втамши А, Е i Д3.
Кров для бiохiмiчних дослщжень забирали шд ефiрним наркозом з яремно! вени на другу, п'яту, десяту та п'ятнадцяту доби експерименту. У плазмi кровi визначали вмiст гiдроперекисiв лшдав (ГПЛ) та рiвень малонового дiальдегiду (МДА) (Vlizlo, 2012).
Усi машпулящ! з тваринами проводили вiдповiдно до Свропейсько! конвенщ! про захист хре-бетних тварин, якi використовуються для експериментальних i наукових цiлей (Страсбург, 1986 р.). Аналiз результатiв дослщжень проводили за допомогою пакету програм Statistica 6.0. Вiрогiднiсть рiзниць ощнювали за t-критерieм Стьюдента. Результати вважали вiрогiдними при Р < 0,05.
ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТ1В ДОСЛ1ДЖЕННЯ
Вiльнорадикальне окиснення - бiохiмiчнiй процес перетворення кисню, лiпiдiв, нукле!нових кислот, бiлкiв та шших сполук пiд дieю вшьшх радикалiв, а перекисне окиснення лшщв (ПОЛ) -одне з його наслщюв (ВагаЬоу е1 а1., 1992) З наведених на рисунку 1 результапв видно, що пiсля внутршньом'язового введення лабораторним тваринам дослщно! групи тернахлорметану, концентрацiя гiдроперекисiв лiпiдiв, промiжних продуктiв перекисного окиснення лiпiдiв, у !х кровi була вiрогiдно вищою, нiж у кровi щурiв контрольно! групи. На другу добу дослщжень у кровi щурiв дослщно! групи встановлено найвищий рiвень дослiджуваного показника, який вщносно контролю зрiс у 3,47 рази. У подальшому рiвень гiдроперекисiв лiпiдiв у кровi щурiв дослщно! групи знижу-вався i на десяту добу дослiду вщповщно становив 0,625 ± 0,014 одЕ/мл. На чотирнадцяту добу дослiду знову вiдмiчаeмо зростання рiвня промiжного продукту ПОЛ, де порiвняно з тваринами контрольно! групи зрю у 2,9 рази (р < 0,001).
Основной Основной Основной Основной Основной
ОС-^ЕНОЙ
о
Основной Основной Основной Основной
Основной Основной Основной Основной
Доби ■ К Д1 ■ Д2
Рис. 1. Р1вень пдроперекиав лшщв у плазм1 кров1 щур1в за умов оксидацшного стресу та за до лшосомального препарату «Бутаселмеви».
Аналогiчнi рiзницi виявлено також у плазмi кровi щурiв при дослiдженнi кiнцевих продуктiв ПОЛ - малонового дiальдегiду (рис. 2). Встановлено, що на другу добу дослщу рiвень малонового дiальдегiду у кровi щурiв дослiдно! групи зрю у 1,89 рази вщносно контролю.
На п'яту добу дослщу рiвень кшцевих продуктiв ПОЛ у плазмi кровi щурiв, яким вводили тетрахлорметан, був найвищим i вiдповiдно становив 8,434 ± 0,082 нмоль/мл, тодi як у контролi вiн становив 4,149 ± 0,105 нмоль/мл. На десяту i чотирнадцяту доби дослщу у плазмi кровi щурiв дослщно! групи вiдмiчаeмо незначне зниження рiвня МДА, однак порiвняно з контрольною групою щурiв даний показник був вищим у 1,93 i 1,96 рази вщповщно.
У цiлому одержат нами результати дослщжень вказують про те, що розвиток оксидацшного стресу призводить до значного та вiрогiдного (р < 0,001) прискорення утворення i накопичення в плазмi кровi щурiв у всi термiни дослщження рiвня гiдроперекисiв лiпiдiв та малонового дiальдегiду.
Бiологiчний вкник МДПУ iменi Богдана Хмельницького 6 (2), 2016
Рiвень продукпв перекисного окиснення лiпiдiв у кровi щурiв
25
Рис. 2. Р1вень малонового д1альдегвду у плазм1 кров1 щур1в за умов оксидацшного стресу та за ди лшосомального препарату, нмоль/мл.
Для боротьби з проявами токсичного ураження печiнки в останнi роки все частше застосову-ють препарати-антиоксиданти для корекци системи антиоксидантного захисту та знешкодженню продуктiв вiльнорадикального окиснення. Пошук дiючих речовин з антиоксидантними властиво-стями досить перспективний напрям дослiджень, хоча i вимагае врахування проблеми сумiсностi природних та синтетичних антиоксиданпв. Визначальними факторами антиоксидантно! ди препарату е загальна чисельнiсть речовин-антиоксидантiв у його складi, яюсний антиоксидантний спектр (наявнiсть вiтамiнiв, вiтамiноподiбних речовин, мiкроелементiв-металiв), а також - загальний кшьюсний вмiст речовин з антиоксидантними властивостями
За ди лiпосомального препарату «Бутаселмевт> у щурiв дослщно! групи Д2 за розвит-ку оксидацшного стресу на другу добу дослщу встановлено зниження рiвня як промiжних так i кiнцевих продукпв перекисного окиснення лiпiдiв вiдносно тварин першо! дослщно! групи, однак при порiвняннi з контролем данi показники були вiрогiдно вищими i вщповщно становили 0,465 ± 0,0084 одЕ/мл та 6,196 ± 0,1518 нмоль/мл. На п'яту добу дослiду рiвень гiдроперекисiв лiпiдiв та малонового дiальдегiду у кровi тварин дослщно! групи Д2 продовжував знижуватися i стосовно попередньо! доби вiдповiдно знизився на 7 i 5,6%. На десяту добу дослiду рiвень гiдроперекисiв лшщв у кровi щурiв дослщно! групи, яким вводили лшосомальний препарат, коливався у межах 0,323 ± 0,0114 одЕ/мл, що на 34% був вищим за показники тварин контрольно! групи. У вказаний перюд дослщу рiвень малонового дiальдегiду у кровi щурiв дослщно! групи Д2 був вищим за контроль на 20 % вщповщно.
На чотирнадцяту добу дослщу рiвень промiжних та кшцевих продуктiв перекисного окиснення лшщв у кровi щурiв, яким застосовували лшосомальний препарат, доходив до фiзiологiчних величин.
Таким чином лшосомальний препарат «Бутаселмевт> при застосуванш щурам за розвитку оксидацiйного стресу пригнiчував процеси перекисного окиснення лiпiдiв, на що вказуе низький рiвень гiдроперекисiв лшщв та малонового дiальдегiду у !х кровi. Це, можливо пов'язано з тим, що до складу препарату входять таю два сильш антиоксиданти, як вггамш Е та селен, яю у свою чер-гу посилюють дiю один одного. Також слщ зауважити про антиоксидантнi властивосп розторопшi плямисто!, яка згiдно даних лiтератури також володiе антиоксидантними властивостями. До И складу входять втамши групи В, А, Е, К, попередники вгамшу Д, каротинощи, макроелементи - калш, кальцiй, магнш, ферум та мiкроелементи - купрум, цинк, марганець, йод. Сумарна дiя вказаних бiологiчно важливих елементiв проявляе високу гепатопротекторну та антиоксидантну ди.
ВИСНОВКИ
Проведена серiя дослщжень, дозволила встановити суттеве порушення окисно-антиоксидантно! рiвноваги у тварин за умов оксидацшного стресу, яка характеризуемся, в першу чергу, активащею процешв вшьнорадикального окислення лшщв з надмiрним накопиченням вмiсту як промiжних, так i кiнцевих продукпв ПОЛ. Так, встановлено, що моделювання стресово1' реакцiI у щурiв дослщно1' групи призводить до вiрогiдного збшьшення вмiсту гiдроперекисiв лiпiдiв та малонового дiальдегiду в плазмi кровi тварин в 3,47 i 2,03 рази порiвняно з iнтактними тваринами.
При застосуванш лiпосомального препарату «Бутаселмевт> щурам, за умов оксидацшного стресу протягом дослщжень, у кровi наступае пригшчення процесiв радикалоутворення, на що вказуе зниження рiвнiв промiжних та кшцевих продуктiв перекисного окиснення лiпiдiв у кровi даних тварин. На 14 добу дослщу рiвень гiдроперекисiв лшщв та малонового дiальдегiду у кровi дослiдноI групи Д2 був у межах фiзiологiчних величин. Вказанi результати дослщжень вказують про антиоксидантш властивосп нового лiпосомального препарату «Бутаселмевт>.
Перспективою подальших дослiджень е вивчення показниюв неензимно1' та ензимно1' ланок системи антиоксидантного захисту у кровi щурiв за розвитку оксидацiйного стресу та дп лшосо-мального препарату. Перспективою подальших розвiдок е дослiдження системи антиоксидантного захисту у кровi щурiв за умов оксидацiйного стресу та за дп лiпосомального препарату «Бутаселме-
ПЕРЕЛ1К ВИКОРИСТАНО1 Л1ТЕРАТУРИ
Абрагамович О. О. Процеси лшвдно! пероксидаци при хрошчних ураженнях печшки / О. О. Абрагамович, О.
I. Грабовська, О. I. Терлецька // Медична х1м1я. - 2000. - Т. 2, № 1. - С. 5-8. Антоняк Г. Л. Утворення активних форм кисню та система антиоксидантного захисту в оргашзм1 тварин / Г. Л.
Антоняк, Н. О. Бабич, Л. I. Сологуб // Бюлопя тварин. - 2000. - Т. 2, № 2. - С. 34-43. Барабой В.А. Перекисное окисление липидов и стресс / В.А.Барабой, И.И.Брехман, В.Г. Головитин // СПб.: Наука, 1992. - 268 с.
Белешчев !Ф. Антиоксидантна система захисту оргашзму (огляд) / !Ф. Белешчев, £.Л. Левицький, С.! Коваленко // Современные проблемы токсикологии. - 2002. - № 3. - С. 29-31. Вл1зло В. В. Лабораторш методи дослщжень у бюлогп, твариннищга та ветеринарнш медицин : доввдник / В.
B. Вл1зло, Р. С. Федорук, 1.Б. Ратич та ш; за ред. В.В. Вл1зла. - Льв1в : Сполом, 2012. - 764 с.
Гутий Б.В. Вплив хлориду кадмш на штенсившсть процеав перекисного окиснення лшщв та стан системи антиоксидантного захисту оргашзму щур1в / Б.В. Гутий // Вюник Сумського нацюнального аграрного ушверситету. - Суми, 2012. Випуск 7(31). - С. 31-34. Скрипник I. М. Гепатопротекторш засоби в сучаснш гепатологп // Consilium Medicum Ukraina. - 2007. - №1(5). -
C. 11-15.
Яценко О. Ю. Вплив риб1флану на функцюнальний стан печ1нки шур1в при хрон1чному ураженн1 тетрахлорме-
таном / О.Ю. Яценко, О.Л. Малоштан // В1сник фармацИ. - 2004. - №1 (37). - С. 67-70. Batakov E. A. Effect of Silibum marianum oil and legalon on lipid peroxidation and liver antioxidant systems rats
intoxicates with carbon tetrachloride. Eksp. Klin. Farmakol. - 2001. - 64. - P. 53-55. Calabrese E., Leonard D. Zhao Xiaoqiang. Role of tissue repair in carbon tetrachloride hepatotoxicity in male and
female Sprague-Dawley and Wistar rats. International Journal of Toxicology. 1999. - 15. - P. 62-69. Cherkashina D. V., Petrenko A. Yu. Hepatoprotective effect of fetal tissue cytosol and its thermostable fraction in rats with carbon tetrachloride-induced hepatitis. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2006. - 141 (4). -P. 544-547.
Lee J.Y. The preventive inhibition of chondroitin sulfate against the CCI4-induced oxidative stress of subcellular level
/ J.Y Lee, J.H. Lee, H.J. Kim [et al.) //Arch.Pharm.Res. - 2004. - Vol. 27, №3. - P. 340-345. Li D. Effects of indoleamine 2,3-dioxygenases in carbon tetrachloride-induced hepatitis model of rats / D. Li, H. Cai,
M. Hou, D. Fu [et al.] //Cell Biochem Funct. - 2012. - 30(4). - P. 309-314. Official Journal of the European Union L276/33, 2010. DIRECTIVE 2010/63/EU OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. 86/609/EC. 20.10.2010. Saba A.B., Oyagbemi A.A., Azeez O.I. Amelioration of carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity and haemotoxic-ity by aqueous leaf extract of Cnidoscolus aconitifolius in rats. Nig. J. Physiol. Sci. - 2010. - 25. - P. 139-147.
Бiологiчний eicHUK МДПУ iMeHi Богдана Хмельницького 6 (2), 2016
PiBeHb npogyKTiB nepeKHCHoro OKHCHeHHa ninigiB y KpoBi ^ypiB
27
Sato S., Dai W., Liu X.-L., Asano G. The protective effect of hepatocyte growth-promoting factor (pHGF) against carbon tetrachloride-induced acute liver injury in rats: an ultrastructural study. Medical Electron Microscopy. -1999. - 32 (3). - P. 184-192.
Weber L. Hepatotoxicity and mechanism of action of haloalkanes: carbon tetrachloride as a toxicological model / L. Weber, M. Boll, A. Stampfl // Crit. Rev. Toxicol. - 2003. - Vol. 3, №2. - P. 105-136.
REFERENCES
Abragamovich, O.O., Grabovska, O.I., Terletska, O.I. (2000). Protsesi lipidnoyi peroksidatsiyi pri hronichnih urazhennyah pechinki. Medichna himiya, 2(1), 5-8. (in Ukrainian)
Antonyak, G.L., Babich, N.O., Sologub, L.I. (2000). Utvorennya aktivnih form kisnyu ta sistema antioksidantnogo zahistu v organizmi tvarin. Biologiya tvarin, 2(2), 34-43. (in Ukrainian)
Baraboy, V.A., Brehman, I.I., Golovitin, V.G. (1992). Perekisnoe okislenie lipidov i stress. Saint Petersburg: Nauka (in Russian).
Batakov, E. A. (2001) Effect of Silibum marianum oil and legalon on lipid peroxidation and liver antioxidant systems rats intoxicates with carbon tetrachloride. Eksp. Klin. Farmakol., 64, 53-55.
Belenichev, I.F. Levitskiy, E.L., Kovalenko, S.I. (2002) Antioksidantna sistema zahistu organizmu (oglyad). Sovremennye problemy toksikologii, 3, 29-31. (in Ukrainian)
Calabrese, E., Leonard, D. Zhao Xiaoqiang (1999) Role of tissue repair in carbon tetrachloride hepatotoxicity in male and female Sprague-Dawley and Wistar rats. International Journal of Toxicology, 15, 62-69.
Cherkashina, D. V, Petrenko, A. Yu. (2006) Hepatoprotective effect of fetal tissue cytosol and its thermostable fraction in rats with carbon tetrachloride-induced hepatitis. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 141(4), 544-547.
Gutiy, B.V. (2012). Vpliv hloridu kadmiyu na intensivnist protsesiv perekisnogo okisnennya lipidiv ta stan sistemi antioksidantnogo zahistu organizmu shchuriv. Visnik Sumskogo natsionalnogo agrarnogo universitetu, 7(31), 31-34 (in Ukrainian).
Lee, J. Y., Lee, J. H., Kim, H. J. (2004). The preventive inhibition of chondroitin sulfate against the CCI4-induced oxidative stress of subcellular level. Arch. Pharm. Res., 27(3), 340-345.
Li, D., Cai, H., Hou, M., Fu, D. (2012) Effects of indoleamine 2,3-dioxygenases in carbon tetrachloride-induced hepatitis model of rats. Cell Biochem Funct., 30(4), 309-314.
Official Journal of the European Union L276/33, 2010. DIRECTIVE 2010/63/EU OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. 86/609/EC. 20.10.2010.
Saba, A. B., Oyagbemi, A. A., Azeez, O. I. (2010). Amelioration of carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity and haemotoxicity by aqueous leaf extract of Cnidoscolus aconitifolius in rats. Nig. J. Physiol. Sci., 25, 139-147.
Sato, S., Dai, W., Liu, X.-L., Asano, G. (1999) The protective effect of hepatocyte growth-promoting factor (pHGF) against carbon tetrachloride-induced acute liver injury in rats: an ultrastructural study. Medical Electron Microscopy, 32(3), 184-192.
Skrypnyk, I. M. (2007) Gepatoprotektorni zasoby v suchasnij gepatologiyi. Consilium Medicum Ukraina, 1(5), 11-15. (in Ukrainian)
Vlizlo, V.V. (2012) Laboratorni metody doslidzhen u biologiyi, tvarynnycztvi ta veterynarnij medycyni. Lviv: Spolom. (in Ukrainian)
Weber, L., Boll, M., Stampfl, A. (2003) Hepatotoxicity and mechanism of action of haloalkanes: carbon tetrachloride as a toxicological model. Crit. Rev. Toxicol., 3(2), 105-136.
Yatsenko, O. Iu., Maloshtan, O. L. (2004) Vplyv rybiflanu na funktsionalnyi stan pechinky shuriv pry khronichnomu urazhenni tetrakhlormetanom. Visnyk farmatsii, 1(37), 67-70. (in Ukrainian)
