Ритуксимаб в лечении нодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, болезни Шёгрена и аутоиммунного гепатита Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Ритуксимаб в лечении нодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, болезни Шёгрена и аутоиммунного гепатита

О.А. Логвиненко, В.И. Васильев, А.М. Ковригина1, Н.В. Кокосадзе1, И.В. Гайдук2, Б.В.

Митриков2, М.В. Маевская3, Е.Л. Насонов ГУ Институт ревматологии РАМН 1ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН 2Московский государственный медико-стоматологический университет 3Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Москва

Резюме

Представлен случай применения ритуксимаба в терапии нодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, болезни Шёгрена и аутоиммунного гепатита.

Ключевые с л о в а: болезнь Шёгрена, лимфома, аутоиммунный гепатит, ритук-симаб

Аутоиммунный гепатит (АГ) — редкое хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризуется наличием значительного количества определенных аутоантител, гипергаммаглобули-немией и хорошим ответом на иммуносупрессив-ную терапию [2]. При гистологическом исследовании печени обнаруживаются гепатоцеллюлярный некроз и лимфоплазмоклеточная инфильтрация. Частота ассоциации АГ и синдрома Шёгрена точно не установлена, в литературе встречаются единичные описания случаев [18,19]. Традиционная имму-носупрессивная терапия, использующаяся при АГ, не включает ритуксимаб (Мабтеру). Известен случай благоприятного влияния ритуксимаба (РТ) на клинические проявления гепатита при лечении пациентки, имевшей идиопатическую тромбоци-топеническую пурпуру и АГ [15]. Мы представляем наблюдение больной, у которой при сочетании АГ с печеночноклеточной недостаточностью, болезни Шёгрена (БШ) с криоглобулинемическим васку-литом и нодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны РТ явился препаратом выбора.

Больная П.И.Я., 1967 г.р. (40 лет), 14.02.08 поступила в ГУ Институт ревматологии с жалобами на общую слабость, желтушность кожи, наличие массивного подчелюстного образования, сухость рта. Заболела в августе 2007г., когда появилось опухолевидное образование в правой околоушной железе, затем началось увеличение подчелюстных лимфоузлов слева. С ноября 2007г. отмечалось повышение температуры до 37,2°С, слабость, снижение массы тела (до 10 кг), рецидивирующие мелкоточечные геморрагические высыпания на голенях, сухость рта, прекращение менструального цикла, лабиль-

Адрес: 115522 Москва, Каширское шоссе, 34а,

ГУ Институт ревматологии РАМН

Тел/факс: 8-499-614-44-80

ность настроения, апатия, нарушение ритма сна. С начала января 2008г. — желтуха и асцит. С 28.01 по 14.02 находилась на стационарном обследовании в отделении гепатологии клиники им. В.Х. Василенко: выявлен гепатит с печеночноклеточной недостаточностью, признаки цирроза печени и портальной гипертензии (на основании компьютерной томографии). По данным обследования — общий белок 72 г/л (альбумины 31% [норма 54-66], у-глобулины 51% [норма 13-22]), общий билирубин 9,0 мг/дл [норма до 1,0], (прямой билирубин 4,2 мг/ дл), аспартатаминотрансфераза (АСТ) 1165 Ед/л [норма до 40], аланинаминотрансфераза (АЛТ) 319 Ед/л [норма до 40], у-глутамилтрансфераза (ГГТП) 67 Ед/л [норма до 50], щелочная фосфотаза (ЩФ) 160 Ед/л [норма до 306], протромбиновый индекс (ПТИ) 57% [норма 93-107], фибриноген 1,5 г/л [норма 2-4] маркеры гепатитов В и С — НСУАЬ (-), HBsAg (-), НВеАЬ (-), НВсогАЬ(сумм) (+), НВсогАЬ(^М) (-); АНФ 1/40, антигладкомышеч-ные антитела 1/80, антимитохондриальные антитела — отр. В ан. мочи — билирубин (+), уробилин (+). При компьютерной томографии обнаружена инфильтрация легочной паренхимы, прилежащая к костальной плевре, в С3 и С4 сегментах правого легкого, лимфоузлы аксиллярные до 10 мм, внут-ригрудные — до 8 мм; асцит, печень увеличена, с неровными, бугристыми контурами, плотность паренхимы диффузно снижена, структура неоднородная, спленомегалия, воротная вена 14,1 мм (норма до 14), селезеночная вена — 10 мм (норма до 5), реканализированная пупочная вена (4,7 мм), спленогастральные, спленоренальные анастомозы. Учитывая наличие массивного конгломерата лимфоузлов в подчелюстной области, больная была проконсультирована в Гематологическом научном центре РАМН, заключение: «не представляется возможным исключить лимфопролиферативное забо-

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 5, 2008

левание (Лимфогранулематоз у больной с циррозом печени? Генерализованная лимфома с поражением печени?). Рекомендуется проведение биопсии лимфоузла». Из отделения гепатологии клиники им. В.Х. Василенко больная была переведена в ГУ Институт ревматологии РАМН с диагнозом: «Синдром Шёгрена? Генерализованная лимфома с поражением лимфоузлов, легких, печени?» для уточнения характера заболевания.

При поступлении привлекала внимание выраженная эмоциональная лабильность пациентки, сонливость. При объективном обследовании отмечена нормальная температура тела, в области правой околоушной железы пальпировался лимфоузел до 1,5 см в диаметре, значительно увеличенные подчелюстные лимфоузлы слева (рис.1) и небольшие аксиллярные лимфоузлы (до 1 см), иктерич-ность склер, твердого и мягкого нёба, желтуш-ность кожи, «печеночные» ладони, мелкоточечные геморрагии и экхимозы на голенях, кровоточивость десен, ненапряженный асцит, плотный, болезненный край печени, выступающий на 1 см из-под реберной дуги. Выявлены стоматологические (хронический паренхиматозный паротит, ксеростомия III ст.) и офтальмологические (сухой конъюнктивит

— тест Ширмера OD 1 мм, ОБ 3 мм) признаки синдрома Шёгрена, а также субатрофический ринит. По данным лабораторного обследования: билирубин общий 113 мкмоль/л (норма до 20,5), прямой — 59 мкмоль/л (норма до 5,1), АЛТ 316 ед/л, АСТ 349 ед/л, [АСТ/АЛТ=1,1], ГГТП 53 ед/л, ЩФ 253 ед/л, ПТИ 44%, СОЭ 18 мм/ч, общий белок 75 г/л, альбумины 44%, а1-глобулины 2%, у-глобулины 41%, РФ 174 МЕ/мл (норма до 15), АНФ 1/640 (норма

< 1/160), анти-Яо > 200 Ед/мл (норма до 25), анти-La 187 Ед/мл (норма до 25), анти-ДНК 32 Ед/мл (норма до 20), криоглобулины +4, или 0,205 ед. опт. пл. (норма до 0,016), С3 0,44 г/л (норма 0,5-0,9), С4 0,07 г/л (норма 0,1-0,4), перинуклеарные анти-нейтрофильные антитела (п-АНЦА) 1/160 (норма

< 1/20), антитела к миелопероксидазе — 3,2 Ед/мл (норма до 5,0), цитоплазматические АНЦА — отр, антимитохондриальные антитела (АМА-М2) 46 Ед/мл (норма до 10) [иммуноферментный метод], антимитохондриальные антитела 1/20 и антитела к гладким мышцам, к микросомам печени и почек

— отр [иммунофлюоресцентный метод], моноклональная секреция в сыворотке крови ^Мк следовая и белок Бенс-Джонса (BJk) 0,66 г/сут в моче, IgA 369 МЕ/мл (норма 55-250), ^М 2085 МЕ/мл (норма 60-405), IgG 448 МЕ/мл (норма 95-235), в периферической крови лимфоциты CD19+ 13,1% (норма

5-15). Маркеры гепатитов В и С не обнаружены: НСУ АЬ — отр, HBs Ag — отр, апгі-НВс IgG — отр, апгі-НВс ^М — отр, НВе Ag — отр, апгі-НВе АЬ — отр, ДНК вируса гепатита В — отр, anti-HBs АЬ — положительны.

Биопсия подчелюстных лимфоузлов была проведена в день поступления. На следующий день

Рисунок 1

МАССИВНОЕ УВЕЛИЧЕНИЕ ПОДЧЕЛЮСТНЫХ ЛИМФОУЗЛОВ

усилились психические нарушения (возбуждение, тревожность, плаксивость), и произошло усугубление печеночной энцефалопатии (неадекватность поведения, дезориентированность, нечеткость речи, выраженная спутанность сознания, реакция только на громкие простые инструкции). Немедленно начата терапия дексаметазоном 80 мг в/в капельно и лактулозой внутрь и в клизмах с хорошим результатом относительно психического статуса.

На основании цитологического, гистологического и иммуногистохимического исследования биопсированных лимфоузлов диагностирована нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (рис. 2, 3).

Вышеизложенные данные обследования позволили сформулировать диагноз: Хронический аутоиммунный гепатит, печеночноклеточная недостаточность (печеночная энцефалопатия, желтуха, нарушение коагуляционного гемостаза), внепече-ночные проявления (лихорадка, легочные инфильтраты, аменорея). Цирроз печени, портальная гипертензия (асцит, спленомегалия, портосистемные анастомозы). Болезнь Шёгрена, хр. паренхиматозный паротит, ксеростомия III ст., сухой хр. конъюнктивит, гиполакримия III ст., субатрофи-

■■■ • к ■ ■

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 5, 2008

Рисунок 2

ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЛИМФОУЗЛА ОБЩИЙ ВИД ПОРАЖЕННОГО ЛИМФОУЗЛА (ОКРАСКА ГЕМАТОКСИЛИН-ЭОЗИН). СТИРАНИЕ РИСУНКА СТРОЕНИЯ ЛИМФОУЗЛА ЗА СЧЕТ ПОЛИМОРФНОКЛЕТОЧНОГО ИНФИЛЬТРАТА ИЗ ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК НЕБОЛЬШОГО РАЗМЕРА, СРЕДИ КОТОРЫХ ВСТРЕЧАЮТСЯ БОЛЕЕ КРУПНЫЕ КЛЕТКИ, КЛЕТКИ ТИПА МОНОЦИТОИДНЫХ В-ЛИМФОЦИТОВ.

ттшт

увеличение х 63

увеличение х 200

ческий ринит, криоглобулинемический васкулит. Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, поражение подчелюстных, внутрижелезис-тых (правой околоушной железы), аксиллярных, внутригрудных лимфоузлов.

Лечение проводилось метипредом 24 мг/день с последующим снижением до 16 мг/день, ритукси-мабом (Мабтерой) 500 мг в/в капельно еженедельно №4 с премедикацией метипредом по 500 мг. Терапия также включала лактулозу, альбумин, свежезамороженную одногруппную плазму, небольшие дозы верошпирона. После первой инфузии ритуксимаба существенно уменьшились в размерах подчелюст-

Рисунок 3

ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЛИМФОУЗЛА В-КЛЕТКИ ^20+) ОПУХОЛЕВОГО ИНФИЛЬТРАТА

увеличение х 63

увеличение х 200

ные лимфоузлы, при последующих инфузиях лим-фаденопатия полностью регрессировала (рис. 4). К концу госпитализации исчезла желтушность кожи, значительно уменьшилась иктеричность склер, регрессировали петехиальные высыпания на голенях, не появлялись новые экхимозы, купировались явления печеночной энцефалопатии, уменьшились размеры печени, количество асцитической жидкости (по данным компьютерной томографии), инфильтативные изменения в правом легком (рис. 5 и 6), кроме того, отмечена положительная лабораторная динамика. Результаты лечения, оцененные через 1 и 6 недель после окончания терапии ритук-симабом, суммированы в табл. 1.

Существует балльная система диагностики АГ, предложенная Международной группой по изучению этого заболевания [20]. Согласно этой системе, сумма диагностических параметров в нашем случае

Рисунок 4

ПОЛНОЕ ИСЧЕЗНОВЕНИЕ УВЕЛИЧЕННЫХ ЛИМФОУЗЛОВ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

Таблица 1

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ПРИЗНАКОВ В РЕЗУЛЬТАТЕ ЛЕЧЕНИЯ

составляет 17 баллов, что соответствует диагнозу «определенного» АГ: женский пол, отсутствие недавнего приема гепатотоксических лекарств, злоупотребления алкоголем, сывороточных маркеров вирусных гепатитов, повышение уровня у-глобулинов более чем в 1,5 раза по сравнению с нормой, повышение титров АНФ > 1/80, значительное преобладание активности АЛТ, АСТ над ЩФ, наличие других аутоантител (п-АНЦА), сопутствующего аутоиммунного заболевания, хороший ответ на иммуносупрессивную терапию. Безусловно, желательно было бы иметь морфологическую верификацию диагноза АГ и цирроза печени, но в данном случае это не представлялось возможным, учитывая высокий риск печеночного кровотечения и имеющиеся признаки печеночной энцефалопатии. Даже такое минимальное вмешательство, как биопсия лимфоузла, привело к моментальной прогрессии печеночной энцефалопатии.

При диагностике АГ обязательно рассматриваются другие возможные причины поражения печени: вирусные, лекарственные, алкогольные, метаболические [3]. В результате двукратного обследования вирусная природа гепатита была исключена. Помимо этого, соотношение АСТ к АЛТ составляло более 1, тогда как при вирусных гепатитах этот

Признак До лече- После лечения

ния через 1 нед через 6 нед

Эмоциональные нарушения + - -

Лимфаденопатия + - -

Желтуха (кожа/ склеры) + / + - / 4! -

Геморрагии на коже + - -

Асцит + 44 44

Печень + 1 см По краю реберной дуги По краю реберной дуги

Билирубин, мкмоль/л (общий/ прямой) 113 / 59 90 / 35 54/18

АЛТ, ед/л 316 108 51

АСТ, ед/л 349 51 58

ПТИ, % 44 81 80

Общий белок, г/л 75 51 58

Альбумины, % 44 51 40

у-глобулины, % 41 25 27

РФ, МЕ/мл 174 34 23

АНФ 1/640 1/1280 1/1280

Криоглобулины, ед. опт. пл. 0,205 0,087 0,115

П-АНЦА 1/160 1/160 1/160

Анти-ДНК, Ед/мл 32 13 1,5

С3, г/л 0,44 0,5 0,8

С4, г/л 0,07 0,05 0,07

АМА-М2, Ед/мл 46 2,2 3,5

Моноклональный IgMk и BJk + + +

IgA, МЕ/мл 369 148 145

IgM, МЕ/мл 2085 346 340

IgG, МЕ/мл 448 133 138

CD19+, % 13,1 0,3 0,3

коэффициент де Ритиса ниже единицы, так как преобладает повышение активности АЛТ [2,7]. Для АГ также характерна более значимая гипергамма-глобулинемия [7].

Вопрос лимфомного поражения печени был сразу сомнителен. Маловероятно, чтобы нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны низкой степени злокачественности, склонная к индолен-тному течению, параллельно с поражением лимфоузлов метастазировала в печень, причем с диффузным ростом. К тому же вовлечение печени при этом типе лимфом встречается нечасто — около 4% [11]. Первичная экстранодальная лимфома маргинальной зоны МАЕГ-типа, локализующаяся в печени — крайне редкое заболевание (0,7%), также относится к группе лимфом индолентного течения [1]. Диффузная инфильтрация печени опухолевыми лимфоцитами возможна, но приводит прежде всего

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 5, 2008

Рисунок 5

ДИНАМИКА РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ЛЕГКИХ А) ДО ЛЕЧЕНИЯ - НАЛИЧИЕ ИНФИЛЬТРАТИВНЫХ

ИЗМЕНЕНИЙ В ПРАВОМ ЛЕГКОМ

А) до лечения — наличие инфильтративных изменений в правом легком

к внутрипеченочному холестазу [3]. Кроме того известно, что именно для АГ характерно быстрое и параллельное развитие цирроза печени [3,7].

Поражение печени при БШ, как правило, суб-клиническое и представлено преимущественно билиарными нарушениями, гистологически соответствующими первой стадии первичного билиарного цирроза [16].

В данном случае был поставлен диагноз болезни, а не синдрома Шёгрена, учитывая следующие обстоятельства: во-первых, наличие помимо

Б) после лечения — исчезновение инфильтративных изменений в правом легком

анти-Яо еще и анти-Еа антител, во-вторых, развитие тяжелой ксеростомии в начале заболевания, в-третьих, присутствие смешанной моноклональной криоглобулинемии в сочетании с лимфомой маргинальной зоны. Известно, что высокая частота встречаемости злокачественных лимфом характерна именно для болезни, а не синдрома Шёгрена [17]

Литературные данные о характере лимфоидной инфильтрации в печени при АГ неоднозначны. Существуют работы, в которых демонстрируется преобладание Т-лимфоцитов [5,12]. Часть авторов указывают на значительное количество В-клеток в мононуклеарном инфильтрате [3,6]. В одной из работ оценивался лимфоидный инфильтрат у боль-

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 5, 2008

ДИНАМИКА ЛЕГОЧНОЙ ИНФИЛЬТРАЦИИ ПО ДАННЫМ КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ

Рисунок 6

А) до лечения

Б) после лечения (в зеркальном отображении)

ных с АГ при наличии и отсутствии цирроза [6]. Было показано, что соотношение Т- и В-лимфоцитов у больных без цирроза печени было одинаковым (42% и 43% соответственно), тогда как с развитием цирроза количество Т-клеток увеличивалось (54% Т-лимфоцитов и 36% В-лимфоцитов), причем процент Т-лимфоцитов в двух группах больных отличался значимо (р<0,01). Многие авторы сходятся во мнении о присутствии большого количества плазматических клеток в воспалительном инфильтрате [2,3,5]. Принимая во внимание высокий уровень аутоантител, В-клеточного активирующего фактора и превалирование ТИ2-зависимых цитокинов в циркуляции, роль В-лимфоцитов при АГ несомненна [4, 14].

Использование анти-В клеточной терапии при аутоиммунном поражении печени оправдано, что демонстрируется описанием как нашего наблюдения, так и зарубежными публикациями [15]. Бесспорно, своё значение имеют и глюкокорти-коиды, но их эффект не бывает быстрым [3,8]. Разрешение клинических и биохимических признаков тяжелого АГ при стандартной терапии глю-кокортикоидами у 60% больных достигалось после

6-ти месяцев терапии [3], тогда как в нашем случае эффект наблюдался в течение одного месяца лечения. РТ оказывает моментальное влияние на размеры околоушных слюнных желез и лимфоузлов, пораженных В-клеточной лимфомой при БШ, но ожидать эффекта относительно отдельных клини-

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 5, 2008

ческих проявлений, в частности, моноклональной секреции иммуноглобулинов и криоглобулинеми-ческого васкулита, непосредственно после прекращения терапии преждевременно. Таким образом, в нашем случае в результате лечения достигнута клиническая ремиссия В-клеточной лимфомы и криоглобулинемического васкулита, а также клинико-лабораторное улучшение АГ. Следует отметить, что контролировать течение АГ только анти-В клеточной терапией вряд ли удастся, учитывая наличие и Т-клеточной инфильтрации. Было бы разумно использование универсального иммуно-супрессивного препарата. Стандартное лечение АГ предполагает монотерапию глюкокортикоидами или их комбинацию с азатиоприном, в качестве альтернативных препаратов значатся циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил [8,9,10,13]. Известны отдельные случаи удачного применения потенциально гепатотоксичных средств — цикло-фосфана и метотрексата [8]. В связи с наличием у нашей пациентки помимо гепатита и васкулита

ЛИТЕРАТУРА

нодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, думается, что целесообразно было бы использование в дальнейшем антилимфопролифератив-ного препарата, в частности, лейкерана, который применяется для лечения этого типа лимфом [1].

Сосуществование трёх заболеваний, фульми-нантное течение АГ с формированием печеночноклеточной недостаточности и цирроза печени изначально обусловливало неблагоприятный прогноз и ограничивало терапевтические возможности. Внедрение в практику аутоиммунных заболеваний анти-В клеточной терапии, которая давно и с успехом применяется в онкогематологии при В-клеточных опухолях, помогает разрешить клинические ситуации, в которых стандартная цитоста-тическая терапия неприемлема. В данном случае использование РТ, в первую очередь ориентированного на нодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, позволило параллельно оптимизировать течение АГ и криоглобулинемического васкулита.

1. Поддубная И.В., Москаленко О.А., Балакирева Ю.Н. Неходжкинские лимфомы маргинальной зоны. Соврем. онкол., 2006, 1, online.

2. Подымова С.Д. Болезни печени. Рук. для врачей. М., Медицина, 2005, 767.

3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей. Практич. рук., пер. с англ, под ред. Апросиной З.Г., Мухина Н.А. М., Гэотар Медицина, 1999, 864.

4. Czaja A., Manns M., McFarlane I. et al. Autoimmune hepatitis: the investigational and clinical challenges. Hepatology, 2000, 31, 1194-1200.

5. Eggink H., Houthoff H., Huitema S. et al. Cellular and humoral immune reactions in chronic active liver disease. Lymphocyte subsets in liver biopsies of patients with untreated idiopathic autoimmune hepatitis, chronic active hepatitis B and primary biliary cirrhosis. Clin. Exp. Immunol., 1982, 50, 17-24.

6. Fargion S., Sangalli G., Ronchi G. et al. Evaluation of T and B lymphocytes in liver infiltrates of patients with chronic active hepatitis. J. Clin. Pathol., 1979, 32, 344-350.

7. Ferrari R., Pappas G., Agostinelli D. et al. Type 1 autoimmune hepatitis: patterns of clinical presentation and differential diagnosis of the acute type. Q. J. Med., 2004, 97, 407-412.

8. Heneghan M., McFarlane I. Current and novel immunosuppressive therapy for autoimmune hepatitis. Hepatology, 2002, 35, 7-13.

9. Johnson P., McFarlane I., Williams R. Azathioprine for long-term maintence of remission in autoimmune hepatitis. N. Engl. J. Med., 1995, 333, 958-963.

10. Larsen F., Vainer B., Eefsen M. et al. Low-dose tacrolimus ameliorates liver inflammation and fibrosis in steroid refractory autoimmune hepatitis. World J.

Gastroenterol., 2007, 13, 3232-3236.

11. Loddenkemper K., Longerich T., Hummel M. et al. Frequency and diagnostic patterns of lymphomas in liver biopsies with respect to the WHO classification. Virchows Arch., 2007, 450, 493-502.

12. Lohr H., Manns M., Kyriatsoulis A. et al. Clonal analysis of liver-infiltrating T cells in patients with LKM-1 antibody-positive autoimmune chronic active hepatitis. Clin. Exp. Immunol., 1991, 84, 297-302.

13. Manns M., Vogel A. Autoimmune hepatitis, from mechanisms to therapy. Hepatology, 2006, 43, S132-S144.

14. Migita K., Abiru S., Maeda Y., et al. Elevated serum BAFF levels in patients with autoimmune hepatitis. Hum. Immunol., 2007, 68, 586-591.

15. Santos E., Arosemena L., Raez L. et al. Successful treatment of autoimmune hepatitis and idiopathic thrombocytopenic purpura with the monoclonal antibody, rituximab: case report and review of literature. Liver Int., 2006, 26, 625-629.

16. Skopouli F., Barbatis C., Moutsopoulos H. Liver involvement in primary Sjogren’s syndrome. Rheumatology, 1994, 33, 745-748.

17. Voulgarelis M., Dafni U., Isenberg D. et al. Malignant lymphoma in primary Sjogren’s syndrome. A multicenter, retrospective, clinical study by the European Concerted Action on Sjogren’s syndrome. Arthr. Rheum., 1999, 42, 1765-1772.

18. Wada M., Kamimoto H., Park S. et al. Autoimmune hepatitis concomitant with hypergammaglobulinemia purpura, immune thrombocytopenia, and Sjogren’s syndrome. Intern. Med., 2001, 40, 308-311.

19. Yamaike N., Saigo K., Imoto S. et al. Autoimmune hepatitis accompanied by idiopathic thrombocytopenic purpura and Sjogren’s syndrome. Intern. Med., 2002, 41, 72.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 5, 2008

20. Zachou K., Rigopoulou E., Dalekos G. Autoantibodies tools in clinical practice and to study pathogenesis of

and autoantigens in autoimmune hepatitis: important the disease. J. Autoimmune Dis., 2004, 1, 2-19.

Поступила 13.05.08

Abstract

O.A. Logvinenko, V.I. Vasiljev, A.M. Kovrigina, N.V. Kokosadse, I.V. Gaiduk, B.V. Mitrikov, M.V. Maevskaya, E.L. Nasonov

Rituximab in the treatment of nodal B- cell marginal zone lymphoma, primary Sjogren’s syndrome and autoimmune hepatitis

A case of nodal B- cell marginal zone lymphoma, primary Sjogren’s syndrome and autoimmune hepatitis treated with rituximab is presented.

Key words: primary Sjogren’s syndrome, lymphoma, autoimmune hepatitis, rituximab