CC BY
103
ЛЕЧЕНИЕ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
УСПЕШНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ РИТУКСИМАБА ПРИ "КАТАСТРОФИЧЕСКОМ" ТЕЧЕНИИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ В СОЧЕТАНИИ С СИНДРОМОМ ШЁГРЕНА
В.И.Васильев , С.К.Соловъёв , О.А.Логвиненко, Е.Л.Насонов ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Системная красная волчанка (СКВ) и синдром Шёгрена (СШ) рассматриваются как системные аутоиммунные заболевания, характеризующиеся выраженными аномалиями в системах клеточного и гуморального иммунитета. В основе этих заболеваний лежит поликлональная активация В-лимфоци-тов, приводящая к лимфоидной инфильтрации различных органов и тканей (почек, мышц, слюнных, слезных желез и т.д.), развитию гипергаммаглобу-линемии, продукции различных аутоантител и образованию циркулирующих иммунных комплексов [1,2,3]. У 5-20% больных СКВ выявляются клинические, морфологические и лабораторные признаки поражения секретирующих эпителиальных желез с развитием сухого кератоконъюнктивита и паренхиматозного паротита, что трактуется как синдром Шёгрена [4]. Патология клеточных взаимодействий наряду с нарушением клиренса продуктов апоптоза и иммунных комплексов приводят к каскаду тканевых повреждений, лежащих в основе наиболее тяжелых системных проявлений у больных СКВ и СШ [5].
В последние годы сформированы основные принципы терапии критических состояний при этих заболеваниях, включая различные режимы пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофос-фаном, экстракорпоральные методы (плазмаферез и др.), введение высоких доз иммуноглобулина [6]. Однако, несмотря на развитие интенсивных методов терапии, некоторые системные проявления СКВ и СШ (диффузный гломерулонефрит, криог-лобулинемический язвенно-некротический васку-лит, аутоиммунная панцитопения, цереброваску-лит и энцефаломиелополирадикулоневрит) плохо контролируются этими методами лечения. Это обусловливает поиск новых подходов к терапии на-
Адрес: 115522, Москва, Каширское ш., д.34 А. ГУ Институт ревматологии РАМН Тел. 114-44-80
иболее тяжёлых пациентов, страдающих указанными заболеваниями.
Одним из перспективных в этом отношении препаратов является ритуксимаб (Rituximab), который представляет собой высокоаффинные моноклональные антитела к CD20 антигену В-лимфоци-тов (человеческий IgG-kappa и фрагмент мышиных анти-С020 антител). Получены данные о высокой эффективности ритуксимаба в терапии прогностически неблагоприятных состояний, "не отвечающих" на общепринятые схемы интенсивной терапии, при СКВ и СШ [7,8,9]. Это послужило основанием для использования ритуксимаба у больной СКВ, сочетающейся с СШ, у которой развились тяжелая иммунноопосредованная панцитопения и энцефаломиелополирадикулоневрит на фоне генерализованного криоглобулинемического язвеннонекротического васкулита.
Больная С.Е.Е., 1962г.р., находилась на стационарном лечении в 5 ревматологическом отделении ГУ ИР РАМН с 28/Х 2005г. по 16/1 2006г. с диагнозом: Системная красная волчанка, острое течение, активность 3 степени, с поражением суставов (неэрозивный артрит), сосудов (генерализованный язвенно-некротический васкулит), ретикулоэндоте-лиальной системы (генерализованная лимфадено-патия в анамнезе, гепатомегалия, лихорадка), центральной и периферической нервной системы (энцефаломиелорадикулоневрит с поражением сфинктеров мочевого пузыря и кишечника), почек (мочевой синдром), гематологическими (аутоиммунная панцитопения) и трофическими (алопеция, значительная потеря веса) нарушениями. Синдром Шёгрена (двусторонний паренхиматозный паротит, увеличение околоушных слюнных желёз 2 степени, гипофункция слюнных желёз 3 степени, ан-гулярный стоматит).
Из анамнеза: в VIII 2004г. - лихорадка до 39°С, артралгии, скованность в суставах кистей, парестезии 1-3 пальцев рук. Лечение НПВП. С XI 2004г. -
значительное увеличение околоушных слюнных желез (ОУЖ), артралгии, артриты межфаланговых суставов кистей. 28/III-22/IV 2005г. стационарное лечение в ГУ ИР РАМН. Состояние удовлетворительное. Т 37,2-37,4°С. Пальпировались мягкие, диффузно увеличенные ОУЖ. Генерализованная лимфаденопатия: затылочные, подчелюстные, шейные, надключичные, подмышечные и паховые лимфоузлы плотные, безболезненные, подвижные, размером до 2-2,5 см в диаметре. Артриты лучезапястных суставов, множественные тендиниты и энтезопатии. По другим органам без видимой патологии. Данные обследования: НЬ-108-112 г/л, лейк.-7,0-10,ЗхЮ9, тр.-247-405х10’, СОЭ-40-
бОмм/ч, гамма-глобулины - 38,7-41,4%, АНФ-1/320
Н, анти-ДНК-54ед. (N-до ЗОед.), криопреципитины-4+, РФ-1/80, ЦИК 492ед.оп.пл. (N-до 130 ед.оп.пл.). Ан.мочи по Нечипоренко -лейк.-3800/мл, эритроц.-1400/мл, цилиндры-57. Сцинтиграфия с Оа-67:повышенное накопление радиофармпрепарата в левой ОУЖ, лимфоузлах нижней трети шеи слева (слабой интенсивности). Сиалометрия-0,3мл. Сиалография - выраженная стадия паренхиматозного паротита. Биопсия малых слюнных желез нижней губы - лимфогистиоцитар-ная инфильтрация до 200 клеток в поле зрения микроскопа. Тест Ширмера -более 35мм. Офтальмоскопия - прекорнеальная пленка стабильная, структура ее не нарушена; время образования "сухих пятен" более 15 сек; окраска бенгальским розовым и флюоресцеином отрицательная.
Для исключения иммуноцитомы больной было проведено иммуноморфологическое исследование биоптатов ОУЖ и шейного лимфоузла. Иммуно-гистохимическое исследование выполнялось с панелью моноклональных антител к CD20, 79а, 138,
3, 4, 43, 21, 23, 5, 10. IgM, IgD, IgG, IgA, bcl2, bcl6, bcllO, Ki67. В ткани лимфоузла рисунок строения сохранен; CD20, CD79a экспрессируются на клетках преимущественно коркового слоя, CD5 экспрессируются на Т-клетках коркового слоя и паракортикальной зоны, реакция с CD138.CD3, Ьс1-10-сомнительна, CD43 экспрессируется на Т-клетках паракортикальной зоны и коэкспрессиру-ется на части В-клеток; плазматические клетки являются поликлональными, содержат как IgG, так и IgA, часть плазматических клеток экспрессирует IgM и IgD, которые кроме того определяются на лимфоидных клетках в зародышевых центрах и маргинальной зоне фолликулов (IgM) или в зоне мантии (IgD); в центрах размножения фолликулов широкая развитая сеть фолликулярных дендритных клеток, CD21 и CD23 позитивная, центры размножения фолликулов экспрессируют CD10,bcl6, не экспрессируют bel 2, который определяется на В-клетках маргинальной и мантийной зоны; экспрессия Ki67 отмечается в основном на клетках зародышевых центров. В ткани слюнной железы диффуз-
ный лимфоидноклеточный инфильтрат, содержащий В- и Т-клетки в равном соотношении, CD20,CD79a,CD5-no3HTHBHbie, с формированием фолликулов с центрами размножения, аналогичных по иммуноархитектонике лимфоузлу. Заключение -в ткани лимфоузла явления реактивной гиперплазии смешанного типа, реактивный плазмоцитоз; в ткани слюнной железы реактивные лимфоплазмо-цитарные инфильтраты.
Таким образом, на основании проведенного обследования была диагностирована СКВ в сочетании со стоматологическими проявлениями СШ. Учитывая высокую иммунологическую активность, больной была проведена пульс-терапии (ПТ) с введением 240мг дексавена и 1200мг циклофосфана. В результате регрессировала лимфаденопатия, вошли в анатомические границы ОУЖ, исчезла лихорадка и боли в суставах и периартикулярных тканях. Больная выписана на поддерживающих дозах мети-лпреднизолона-8мг/сут в сочетании с лейкераном бмг/сут. Рекомендованную терапию не принимала и находилась только на 4мг/сут метилпреднизоло-на.
В VII 2005г у больной появилась рецидивирующая пурпура на нижних конечностях и язва на задней поверхности нижней трети голени. Проведено 3 сеанса криоафереза в сочетании с ПТ (метилпред-низолон 1,5г + циклофосфан 1,2г), на фоне чего регрессировала пурпура, но сохранялась язва на голени. В X 2005г. нарастала выраженная слабость, появились затруднение при ходьбе, учащенное мочеиспускание до 30 раз в сутки, лихорадка, выпадение волос, значительное снижение веса, затем исчезали позывы на самостоятельное мочеиспускание и дефекацию. Больная поступила в тяжелом состоянии в Талдомскую районную больницу, где диагностирована острая почечная недостаточность. Далее с предполагаемым диагнозом полный поперечный миелит на фоне генерализованного язвенно-некротического васкулита 28/Х-2005г. госпитализирована в 5-е ревматологическое отделение ГУ Института ревматологии РАМН.
Поступила с жалобами на выраженную слабость, утомляемость, значительную потерю веса (15 кг за 2 мес.), лихорадку до 39°С в течение месяца, незаживающую язву на голени (фото) и язвеннонекротические высыпания в области ягодиц, невозможность самостоятельно передвигаться, отсутствие позывов на мочеиспускание и дефекацию.
При поступлении состояние крайне тяжелое, Т-39°С, выраженная бледность конъюнктивы век, явления ангулярного стоматита, язвенно-некротические высыпания на коже ягодиц и васкулитная язва на н/трети голени (см. фото на цветной вклейке), нарушение трофики (частичная алопеция, истощение), гепатомегалия. Сознание спутано, периодически возникают бредовые и галлюцинаторные расстройства. Грубые нарушения рефлек-
сов нижних конечностей, отсутствие позывов на мочеиспускание и дефекацию. Данные лабораторного обследования: НЬ 58 г/л, эритр. 2,3 млн/мкл, лейк. 1,5тыс/мкл, тромб. 50 тыс/мкл, ретикулоци-ты 5%о, проба Кумбса - отрицательна, общ.белок 76 г/л, альбумины 30,8%, а1- 6,8%, а2- 15%, (312,8%, у- 34,6%, РФ 1/80, АНФ 1/640 Н, анти-ДНК 43 ед., криоглобулинемии нет, С4 5мг% (норма 1735), АНФ-Нер-2 1/1280Н, 8т+. Иммунохимичес-кое исследование сыворотки крови и мочи: поликлональная гипергаммаглобулинемия с повышением уровня ДО-ЗОб ^ 95-235МЕ/мл), ЦИК-492 (N до 140 ед); следовая протеинурия перефузки. При нейрофизиологическом обследовании: двигательная полиневропатия по аксональному типу. Заключение невропатолога: энцефаломиелополирадику-лоневрит.
Таким образом, на основании проведенного обследования диагноз аутоиммунно-опосредованной панцитопении и энцефаломиелополирадикулонев-рита на фоне генерализованного язвенно-некротического васкулита не вызывал сомнений. Больной был поставлен постоянный катетер в мочевой пузырь, проведена катетеризация подключичной вены и начата массивная терапия глюкокортикоидами и цитотоксиками. На фоне введения 5,0 г метилпред-низолона и 1,0 г циклофосфана в течение пяти дней нарастало снижение уровня гемоглобина-48 г/л, лейк.-0,8 тыс/мкл, тромб.-28 тыс/мкл, в связи с чем было решено по жизненным показаниям пойти на терапию ритуксимабом. Ритуксимаб вводился еженедельно внутривенно капельно в течение трёх недель (400 мг-400 мг-500 мг). Параллельно больная получала метилпреднизолон в/в капельно в ежедневной дозе 250 мг. Появилась отчетливая положительная динамика гематологических показателей, регрессировали проявления цереброваскулита, восстановилась функция кишечного сфинктера и частично - функция сфинктра мочевого пузыря, по данным электронейрографии отсутствовало прогрессирование энцефаломиелополирадикулоневри-та. После третей инфузии ритуксимаба больная получала метилпреднизолон 500 мг/сут в/в капельно и 32 мг/сут перорально. Однако через месяц после третей инфузии ритуксимаба вновь отмечено снижение всех гематологических показателей. В связи с отсутствием эффекта от проводимой терапии высокими дозами глюкокортикоидов и цитотоксиков (ПТ метилпреднизолоном Зги циклофосфаном 1 г) была выполнена 4-я инфузия ритуксимаба в дозе 500 мг в сочетании с ПТ метилпреднизолоном и циклофосфаном. Пероральная доза метилпредни-золона увеличена до 48 мг/сут. Динамика уровней иммуноглобулинов и гематологических показателей представлена на рис. 1-5.
На фоне комбинированной терапии ритуксимабом, высокими дозами метилпреднизолона и циклофосфана достигнута стойкое улучшение гемато-
логических показателей, исчезла лихорадка, восстановилась функция кишечника и мочеиспускания, достигнута положительная динамика энцефа-ломиелополирадикулоневрита, подтверждённая электронейрографически, заэпителизировались язвенно-некротические дефекты; больная стала самостоятельно передвигаться и обслуживать себя. Единственным побочным действием, наблюдаемым при терапии ритуксимабом, было снижение уровня лейкоцитов за счет нейтрофилов на пятый день после первой и четвёртой инфузий препарата (рис.6).
Обсуждение
Как и в случаях, ранее описанных ЕРеГБсИпег е1 а1., М.Токипа£а е1 а1. [7,8], мы использовали ритуксимаб для лечения "катастрофической" СКВ по жизненным показаниям. Это первый опыт использования ритуксимаба у больной СКВ в сочетании с СШ с аутоиммунноопосредованной панцитопени-ей, энцефаломиелополирадикулоневритом на фоне язвенно-некротического васкулита. Учитывая, что прогрессирование гематологических и неврологических нарушений быстро нарастало, несмотря на массивную терапию глюкокортикоидами и цитотоксиками, положительные результаты, достигнутые после первых 3-х инфузий ритуксимаба, можно отнести только к терапевтическому эффекту именно этого биологического агента. В лечении использовалась классическая схема еженедельного применения препарата с фоновым ежедневным введением 250 мг метилпреднизолона в/в капельно. После окончания 3-х недельного лечения у больной наблюдалось повышение уровней лейкоцитов, гемоглобина и тромбоцитов практически до нормальных значений, восстановилась работа сфинктера прямой кишки и стабилизировалась неврологическая симптоматика. Как и в ранее опубликованных исследованиях по лечению ритуксимабом больных СКВ [10] и СШ [9], мы не столкнулись с тяжелыми побочными проявлениями, за исключением лейкопении на 5-й день после первой инфузии препарата. Анализ показал, что общее снижение лейкоцитов происходило за счет падения нейтрофилов (до уровня 0,2х10Ул). Развитие нейтропе-нии у 2-х больных СКВ до 0,6x109/л на 10-й и 15-й день после введения 500 мг ритуксимаба наблюдали .ГЕ.СоиепЬе^ е1 а). [11].
Эффект монотерапии ритуксимабом у нашей больной держался в течение месяца. К сожалению, из-за наличия аутоиммунной лейкопении невозможно было выделить из крови лимфоциты для оценки уровня В-клеток. Ежедневный подсчет лейкоцитарной формулы крови показал, что терапевтический эффект сохранялся при истощении лимфоцитов до уровня 0,1-0,Зх105/л, а при повышении лимфоцитов до 1,1х10ул вновь фиксировалось развитие панцитопении. Потребовалось проведение 4-
Рисунок 1
Динамика уровня иммуноглобулинов до и после инфузий ОДихітаЬ (400 мг - 400 мг - 500 мг с интервалом в 1 неделю )
Рисунок. 4
Динамика гематологических показателей на фоне терапии
Показатель (норма) До После
Гаммаглобулины (9-23%) 39% 19%
Ідв (95-235 МЕ/мл) 306 127
1дА (55-250 МЕ/мл) 175 142
ІдМ (60-405 МЕ/мл) 163 57
ЦИК (до 140 ед) 492 36
гемоглобин тромбоциты |
Рисунок 2
Динамика гемоглобина и тромбоцитов тіихішаЬ А 2.XI 9.ХІ 16.ХІ 16.XII
[-»-гемоглобин тромбоциты|
Рисунок 5
Динамика гематологических показателей на фоне терапии
-♦-лейкоциты
Рисунок 3
Динамика лейкоцитов ЗДихітаЬ ▲ 2.ХІ 9.ХІ 16.ХІ 16.Х1І
Рисунок 6
▲ ГЗДижтаЬ
| — нейтрофилы, тыс/мкл |
й инфузии ритуксимаба, но уже в комбинации с ПТ метилпреднизолоном Зги циклофосфаном I г и последующим приемом 48 мг/сут метилпреднизо-лона. Через месяц после последней инфузии ритуксимаба достигнута полная ремиссия гематологических нарушений, заэпителизировались язвеннонекротические дефекты, восстановилась работа сфинктеров мочевого пузыря и кишечника, достигнута положительная динамика клинических и нейрофизиологических проявлений энцефаломиело-полирадикулоневрита. Несмотря на длительное существование панцитопении, наличия входных ворот для вторичной инфекции (катетеризация мочевого пузыря и центральной вены), полной обездвиженности пациентки в течение месяца, мы не зафиксировали инфекционных осложнений при лечении ритуксимабом, что совпадает с точкой зрения многих исследователей о невысокой частоте таких осложнений [8-11]. Нормализация уровней иммуноглобулинов и снижение титра антител к ДНК коррелировали со значительным клиническим улучшением у больной. Аналогичные лабораторные сдвиги наблюдались практически во всех опубликованных исследованиях, посвященных ис-
пользованию ритуксимаба в лечении СКВ, СШ, криоглобулинемического васкулита [7-11].
Наше наблюдение показывает, что монотерапия ритуксимабом может улучшить гематологические и неврологические проявления при СКВ, однако в тяжелых случаях комбинированная терапия с высокими дозами метилпреднизолона и циклофосфа-на является более предпочтительной. Дальнейшие исследования позволят ответить на вопрос, в каких случаях должна использоваться монотерапия ритуксимабом в лечении СКВ, а в каких предпочтительнее комбинированное лечение. Наличие реактивного плазмоцитоза и лимфоплазмоцитарной инфильтрации в ткани ОУЖ явилось предвестником развития "катастрофического" течения СКВ у данной больной, что подтверждает гипотезу о нарушенной В-клеточной активации и дифференциации в клетки-памяти или плазматические эффек-торные клетки при этом заболевании [1]. Использование препарата ритуксимаб в таких ситуациях может спасти от трагического исхода многих больных с жизнеугрожающими проявлениями СКВ и СШ [12].
ЛИТЕРАТУРА
1. Grammer А.С., Lipsky P.E. В cell abnormalities in systemic lupus erythematosus. Arthr. Res.Therap.,
2003, 5, 4, 22-27.
2. Jonsson R., Gordon T.P., Konttinen Y.T. Recent advances in understanding molecular mechanisms in the pathogenesis and antibody profile of Sjogren's syndrome. Curr.Rheumatol. Reports, 2003, 5, 311316.
3. Васильев В.И. Болезнь Шёгрена.
Русс.мед.журн. 1998, 6, 18, 1206-1210.
4. Kassan S.S., Talal N. Sjogren's Syndrome with Systemic Lupus Erythematosus/Mixed Connective Tissue Disease. In Talal N., Moutsopoulos H.M., Kassan S.S. (eds.). Sjogren's syndrome. Clinical and immunological aspects. Berlin, Springer-Verlag, 1987, 177-181.
5. Anolic J., Sanz I. В cells in human and murine systemic lupus erythematosus. Curr.Opin. Rheumatol.,
2004, 16, 505-512.
6. Соловьев C.K., Иванова M.M., Насонов ЕЛ. Интенсивная терапия ревматических заболеваний. Пособ. для врачей, под ред.Насоновой В.А., М., МИК, 2001.
7. Petschner Е, Wfclker U.A., Schmitt-Graff А et al. "Catastrophic systemic lupus erythematosus" with
Rosai-Dorfman sinus histiocytosis. Successful treatment with anti-CD-20/rutuximab.
Deutsch.Med.Wbchenschr., 2001, 14, 126 (37), 9981001.
8. Tokunaga М., Fujii K, Saito K. et al. Treatment of SLE with anti-CD-20 monoclonal antibody. Curr. Dir. Autoimmun., 2005, 8, 193-205.
9. Pijpe P., van Imhoff G.W., Spijkervet F.K. et al. Rituximab treatment in patients with Sjogren’s syndrome: an open-label phase II study. Arthr.Rheum., 2005, 52 (9), 2740-2750.
10. Sfikakis P.P., Boletis J.N. Tsokos G.C. Rituximab anti-B-cell therapy in systemic lupus erythematosus: pointing to the future. Curr. Opin. Rhematol.,
2005, 17, 560-567.
11. Gottenberg J.E., Guillevin L., Lambotte O. et al. Tolerance and short-term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. ARD Online First; 2004; Nov.26 as 10.1136/ard.2004,029694.
12. Соловьев C.K., Котовская M.A., Насонов ЕЛ. Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки. Русс.мед.журн., 2005, 26, 1731-1735.
Поступила 15.01.06
