CC BY
0
ВЕСТНИК РОССИЙСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ (ВЕСТНИК РНЦРР), 2024, Т. 2024, № 1
ОБЗОР
Риски лучевой терапии для детей и подростков. Обзор литературы
О.И. Щербенко
ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздрава России, Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86
Для цитирования: Щербенко О.И. Риски лучевой терапии для детей и подростков. Обзор литературы. 2024; 2024(1):71-89. EDN: ZRMYSF.
Адрес для корреспонденции: Олег Ильич Щербенко, e-mail: sherbenko@mail.ru
Статья поступила в редакцию 20.02.2024; одобрена после рецензирования 23.02.2024; принята к публикации 29.02.2024.
Резюме
Начиная с 50-х годов 20 века, лучевая терапия активно применяется при лечении опухолей у детей. По мере накопления клинических наблюдений стало ясно, что при высокой непосредственной эффективности метода его отдаленные результаты могут нивелироваться за счет развития отдаленных последствий. Как выяснилось, вероятность развития тяжелых и даже инвалидизирующих последствий зависит от возраста ребенка в момент лечения, величин разовых и суммарных доз, объемов облучения. С развитием технических средств лучевой терапии, созданием новых противоопухолевых препаратов стало возможным в ряде ситуаций отказаться от применения лучевой терапии, уменьшать дозы и объемы облучения, однако полностью исключить радиационное воздействие на критические структуры удается далеко не всегда. Поэтому представилось целесообразным провести анализ имеющейся в литературе информации о возможных последствиях радиационного воздействия на различные органы и системы у детей. Знание этих рисков должно позволить врачам, осуществляющим лечение и динамический мониторинг за детьми, получавшими лучевую терапию, предупреждать и своевременно выявлять развитие возможных радиационных повреждений.
Ключевые слова: опухоли у детей, лучевая терапия, отдаленные последствия
Risks of radiation therapy for children and adolescents. Review
O.I. Shcherbenko
Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR), 86 Profsoyuznaya St., Moscow, 117997, Russia
For citation: Shcherbenko O.I. Risks of radiation therapy for children and adolescents. Review. Vestnik of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. 2024; 2024(1):71-89. (In Russ.). EDN: ZRMYSF.
Address for correspondence: Oleg I. Shcherbenko, e-mail: sherbenko@mail.ru
The article was submitted on February 20, 2024; approved after reviewing on February 23, 2024; accepted for publication on February 29, 2024.
Summary
Since the 1950s of the 20th century, radiation therapy has been actively used in the treatment of pediatric tumors. With the accumulation of clinical observations, it became clear that with high immediate efficacy of the method, its long-term results can be offset by the development of distant consequences. As it turned out, the probability of development of severe and even disabling consequences depends on the age of the child at the time of treatment, the values of single and total doses, the amount of irradiation. With the development of technical means of radiation therapy, creation of new antitumor drugs, it became possible in a number of situations to refuse the use of radiation therapy, to reduce doses and volumes of irradiation, but it is not always possible to completely exclude radiation effects on critical structures. Therefore, it was expedient to analyze the information available in the literature on the possible consequences of radiation exposure on various organs and systems in children. Knowledge of these risks should allow physicians treating and dynamically monitoring children receiving radiation therapy to prevent and timely detect the development of possible radiation damage.
Key words: tumors in children, radiation therapy, long-term consequences
Введение
Достигнутый в течение 21 века прогресс в детской онкологии позволил повысить показатели клинического излечения при ряде нозологических форм опухолей у детей и подростков до 80 % [1]. Однако по мере накопления клинического опыта, выяснилось, что лучевая терапия (ЛТ) может вызывать у выздоровевших от опухоли детей калечащие или даже фатальные нежелательные последствия, которые крайне важно предсказать, предотвратить или облегчить в случае их развития. Десятки тысяч излеченных от опухолей детей теперь живут достаточно долго, чтобы последствия облучения проявились. Поэтому при выборе лечебной тактики по-прежнему необходимо находить баланс между ожидаемыми результатами лечения опухоли и ценой, которой достигаются эти результаты, в виде возможных поздних эффектов, таких как, нарушения структуры и функции органов и генетических дефектов, передающихся потомкам [2].
Хотя клеточные и молекулярные эффекты ионизирующего излучения идентичны у взрослых и детей, восстановление тканей и функциональные последствия действия ионизирующего излучения (ИИ) заметно различаются. У молодых субъектов, облученных до окончания роста тканей, в патогенезе поздних тканевых эффектов после радиационного воздействия доминирует фиброзно-атрофический путь. В результате развивается атрофия мягких тканей, задержка роста костей, фиброз облученных тканей с нарушением их формы и функции. В более поздние сроки на первый план выступает развитие индуцированных радиацией вторых опухолей, характеризующихся, как правило, более злокачественным течением по сравнению со спонтанными [3].
У взрослых радиочувствительность тканей и органов, закончивших свой цикл активного роста, существенно ниже, чем у детей, и сроки жизни, необходимые для реализации поздних эффектов, значительно короче, чем у детей, что существенно снижает
риски развития морфологических и функциональных повреждений. Для детского возраста свойственно, что фиброзно-атрофические процессы препятствуют росту и созреванию тканей и приводят к гипоплазии и гипофункции. Чем меньше возраст ребенка в момент лечения, тем активнее у него идут процессы митоза в тканях и тем больше риск развития поздних радиационных повреждений [4]. Длительный латентный период для реализации многих из этих эффектов также создает зависимость риска от возраста дожития. В отчете по исследованию взрослых, выживших после лечения рака в детском возрасте, указано, что через 30 лет после лечения кумулятивный показатель частоты развития тяжелых (3-я степень) или опасных для жизни (4-я степень) состояний или даже смертей (5-я степень) по причине пострадиационных повреждений составил 42 % [5].
В другом отчете того же когортного исследования 30-летний кумулятивный показатель смертности, по сравнению с популяцией не получавших ЛТ, увеличивался в 2,2 раза [6]. Когортные исследования показали, что у 60-90 % детей, получавших противоопухолевое лечение, в течение их жизни разовьется одно или несколько хронических заболеваний, а у 20-80 % возникнут тяжелые или опасные для жизни осложнения [7].
За счет совершенствования технических средств и методик ЛТ, применения новых более эффективных химиопрепаратов в 21 веке удалось снизить риски развития частоты отдаленных последствий c 25 % для леченных в 1979-1999 годах до 5 %, леченных в первой половине 21 века [8]. Однако окончательное заключение о соотношении «риск-польза» ЛТ в детском возрасте после использования современной техники и методик можно будет сделать только еще через несколько десятилетий, по прошествии времени, необходимого для клинического проявления поздних эффектов.
Спектр отдаленных последствий ЛТ весьма велик и зависит от возраста ребенка, облучавшейся области, объемов и дозы облучения. В частности, у получавших ЛТ в детском возрасте наблюдаются индуцированные злокачественные опухоли, атрофия кожи и мягких тканей, снижение интеллектуальных возможностей, задержка роста костей скелета, пневмосклероз, кардиопатии, эндокринные нарушения, бесплодие, почечная недостаточность, хронические воспалительные процессы в мочевом пузыре, органах желудочно-кишечного тракта и др. Здесь следует сказать, что выявление на историческом материале корреляций поздней токсичности с дозой и условиями облучения затруднено из-за невозможности реконструкции условий облучения, использовавшихся в прошлом. Поэтому определить пределы допустимых доз на отдельные органы у детей можно только приблизительно, с использованием в качестве ориентира системы, предложенной в обзоре Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC), созданной для практики взрослой онкологии [9].
В настоящее время проводится исследование Pediatric Normal Tissue Effects in the Clinic (PENTEC) по созданию большого массива информации, отражающей связь доза/объем/исход с целью формирования системы подобной QUANTEC для педиатрической практики [10]. Следует учесть, что и этот анализ проводится по результатам лечения детей до эры широкого внедрения современных планирующих систем и радиотерапевтической аппаратуры. В этих исследованиях обычно сообщается о дозах, предписанных для опухоли, а не дозах для соседних нормальных тканей. Когда сообщается о дозах в нормальных тканях, необходимо учитывать неопределенности, возникающие из-за отсутствия 3D-планирования, планирование на основе ручного расчета, часто с одной контрольной точкой. Поправку на неоднородность ткани учитывали только в последние два
десятилетия; следовательно, ранее сообщаемые дозы могут быть несколько занижены или завышены. Следует ожидать гораздо более высоких уровней неопределенности, когда органы расположены вне поля облучения или в полутеневых областях. Даже когда план был составлен так, чтобы включать всю структуру, такую как тела позвонков, эта цель могла не получить однородной дозы просто из-за быстрого спада дозы электронных и ортовольтных пучков, обычно использовавшихся до 1980-х годов.
Несмотря на существующие неопределенности, всё возрастающая популяция населения, получавшая лучевую терапию в детском возрасте, нуждается в профессиональном наблюдении, а врачи-радиотерапевты должны знать о риске отдаленных последствий ЛТ у детей и подростков. Надеюсь, что данный обзор доступной литературы позволит лучевым терапевтам более рационально формировать тактику лечения, а лицам, осуществляющим динамическое наблюдение за пациентами после лечения, контролировать состояние критических органов и структур, принимать меры по профилактике и коррекции осложнений.
Опухоли головного мозга и структур черепа
Успехи нейроонкологии, достигнутые в 21 веке, позволили достичь длительной выживаемости примерно для двоих из каждых трех детей, заболевших первичными опухолями центральной нервной системы [11]. Однако цена такого результата достаточно велика, поскольку данная популяция долго живущих детей в течение жизни сталкивается со значительными последствиями проведенного лечения. Эти последствия обусловлены побочными действиями всех используемых в настоящее время методов лечения: операции, химиотерапии и лучевой терапии. Большинство этих эффектов можно объяснить прямым повреждением развивающегося мозга, вызванным опухолью и ее удалением, длительной токсичностью химиотерапии и воздействием облучения на структуры мозга. Среди трёх основных методов лечения опухолей мозга особенно значимым по частоте и степени выраженности является влияние лучевой терапии. Поздние эффекты, с которыми сталкиваются перенесшие опухоль головного мозга в детстве, включают несколько доменов. Сюда включаются поздние эффекты, возникающие в нейрокогнитивной, медицинской, психосоциальной и экономической областях жизни больного.
Когнитивные расстройства у детей, переживших длительные сроки после лечения опухолей мозга с использованием ЛТ, многократно описаны в мировой литературе. Установлено, что частота и выраженность таких нарушений зависит от ряда факторов: величины разовых и суммарных доз облучения, его объемов, локализации опухоли, возраста пациента в момент лечения, длительности интервала, прошедшего после лечения. Неврологические и психологические эффекты, как правило, прогрессируют со временем, проявляются в эмоциональных, поведенческих расстройствах, снижении нарушении рабочей памяти, что в комплексе снижает качество жизни и порождает нарастающую потребность в реабилитационных мероприятиях [12]. В работе [13] у взрослых, перенесших лечение злокачественной опухоли ЦНС в детском возрасте, показатели когнитивного статуса сравнивали с показателями у выживших после лечения опухолей мозга и других локализаций рака без применения ЛТ и у сиблингов, не леченных по поводу опухолей. У получавших ЛТ на головной мозг в детском возрасте выявлены значительно более выраженные нейрокогнитивные нарушения по всем использованным тестам по сравнению с контрольной группой. На снижение когнитивных функций наслаивались также нарушение слуха, зрения и сосудистые расстройства. Большие объемы облучения мозга и установка вентрикулоперитонеального шунта ассоциировались с более выраженными
нарушениями работоспособности и памяти. У лиц женского пола имела место тенденция к большему нарушению показателей по эффективности выполнения задач и эмоциональной регуляции. Выжившие после лечения злокачественных новообразований ЦНС продемонстрировали значительно более низкий уровень образования (p<0,01), меньший доход семьи (p<0,001), меньшую занятость на полную ставку (p<0,001) и меньшее количество браков (p<0,001).
В основе функциональных нарушений деятельности мозга после ЛТ лежат патоморфологические изменения. В исследовании [14] проведено посмертное изучение структуры мозга 34 детей больных глиомой мозга, из которых 20 получали краниоспинальное облучение и 2 - локальное. У больных, получавших ЛТ, обнаружены значительные изменения по сравнению с не получавшими ЛТ: у 7 - демиелинизация, у 6 -очаговый некроз, телеангиэктазии, утолщение сосудистой стенки, тромбозы. Демиелинизация обнаруживалась уже через 5 мес. после лечения, некротические изменения через 9 мес., через 5 лет - очаги кальцификации.
Авторы работы [15] наблюдали в течение не менее 3-х лет 45 детей, больных злокачественной опухолью головного мозга, в комплексе лечения которых использовалась конформная ЛТ в суммарных дозах от 36 до 59,4 Гр. В результате комплексного исследования были выявлены 10 зон, которые наиболее страдали от действия ИИ даже в низких дозах, что подтверждено как когнитивными тестами, так и методами визуализации. Выраженность изменений в сосудах мозга у получавших ЛТ детей свидетельствует о капиллярной сети как основной мишени для развития поздних эффектов облучения. Результаты этого исследования позволили сделать заключение, что проявления радиационного поражения в течение жизни неуклонно прогрессируют.
Важным моментом в диагностике радиационных повреждений мозга является их объективная визуализация и выяснение локализации наиболее чувствительных зон. Поскольку происходящие в белом веществе мозга под влиянием ИИ изменения не могут быть адекватно оценены при помощи стандартной МРТ, авторы работы [16] в комплекс методов обследования включали диффузионно-тензорную визуализацию (ДТВ).
Одним из возможных пострадиационных осложнений после лечения опухолей мозга является синдром мойямойя - прогрессирующее сужение сосудов головного мозга, приводящее к повторным нарушениям мозгового кровообращения. Авторы работы [17] обследовали 391 больного, которым в 1975-2005 гг. в детском возрасте по поводу опухоли мозга проводилась ЛТ в суммарных дозах 40-54 Гр. У 8 из них (2%) через медианный срок 3 года развился синдром мойямойя. Чаще всего это осложнение развивалось у больных с глиомой зрительного нерва и краниофарингиомой.
Повреждение сосудов мозга, развивающееся под влиянием лучевой терапии, повышает риск развития транзиторных ишемических атак, вероятная частота которых авторами работы [18] оценивается в 548 случаев на 100 000 человеко-лет. Наиболее грозным отдаленным последствием облучения мозга является развитие радиоиндуцированных злокачественных опухолей вещества мозга и его оболочек. По данным Национального института рака (США) [19] среди 2821 детей, переживших пятилетний срок после ЛТ опухолей мозга, кумулятивный показатель 30-летней летальности составил 25,8%. Среди получивших облучение в суммарной дозе 50 Гр и более (813 человек) вторая опухоль выявлена в 7,1% случаев, что в 7 раз чаще, чем среди лиц, не получавших ЛТ. Нейровизуализационные исследования, проводимые в отдаленные сроки
после облучения головного мозга в детском возрасте, выявляют у части пациентов каверномы [20].
Включение в зону облучения гипоталамо-гипофизарной зоны создаёт риск развития эндокринной недостаточности. В обзоре [21] показано, что гормональный дефицит, по сводным данным, развивается почти у половины (48,8%) детей, подвергшихся краниальному облучению. Этот дефицит создаёт цепочку рисков дальнейших осложнений, которые могут появиться спустя десятилетия после последнего лечения, приводит к снижению качества жизни пациентов и увеличению долгосрочных затрат, поскольку может потребоваться пожизненная заместительная гормональная терапия. Дефицит гормона роста (ГР) является наиболее распространенным осложнением, за которым по частоте следует дефицит тиреотропного гормона (ТТГ) и гонадотропина (ГТ). Дефицит адренокортикотропного гормона (АКТГ) встречается реже всего.
Определены факторы, коррелирующие с риском развития позднего эндокринного дефицита. В их число входят суммарная доза облучения, возраст на момент начала лечения и время, прошедшее с момента окончания лечения. Учет при планировании лечения установленных факторов риска может в некоторых случаях помочь уменьшить развитие эндокринных осложнений с помощью превентивного использования заместительных и радиопротективных мер. Однако, поскольку существуют другие, пока не установленные факторы, которые могут усилить повреждение, универсальное решение, которое оказалось бы полностью эффективным для сохранения эндокринных функций, еще предстоит найти. В когортном исследовании [22] оценено состояние эндокринных функций у 748 детей, наблюдающихся в среднем в течение 27,2 года после лучевой терапии опухолей мозга. Дефицит ГР выявлен у 46,5% больных, дефицит ГТ у 10,8%, ТТГ у 7,5% и АКТГ у 4%. В этом исследовании среди лиц, страдающих дефицитом ГР и ГТ, 99,7% и 78,5%, соответственно, не получали заместительного лечения. Было обнаружено, что не компенсированный лекарствами дефицит ГР коррелирует со снижением мышечной массы и толерантности к физическим нагрузкам, а не леченный дефицит ЛГ/ФСГ повышает риск развития гипертонии, остеопении, дислипидемии, мышечной слабости, снижения энергетического потенциала и абдоминального ожирения. Мало того, что нарушения гормонального баланса влияют на качество жизни пациентов, они также дополнительно увеличивают расходы на здравоохранение. Примечательно, что в этом исследовании суммарные дозы лучевой терапии, полученные почти половиной пациентов (42,3%) с выявленным гормональным дефицитом были в пределах 22-29,9 Гр, а 27,8% больных, получили ЛТ в дозах 15-21,9 Гр. Эти результаты свидетельствуют, что риск развития эндокринной недостаточности пропорционален суммарной дозе ЛТ, и что эндокринопатии возможны и при относительно низких дозах облучения. Кроме того, исследование показало, что распространенность дефицита гормонов по частоте и выраженности неуклонно нарастает со временем после окончания лечения. Поскольку все пациенты, представленные в данной статье, лечились в одной клинике можно предположить, что процедуры лечения и оборудование для всех детей были относительно одинаковыми. Однако явным недостатком данного исследования является отсутствие анализа влияния на риск поздних осложнений применявшихся методик лучевой терапии (т.е., Ш!^, 3DCRT или другой), варианта фракционирования, сочетания ЛТ с химиотерапией или другим лечением, что также могло повлиять на результаты.
Аналогичные результаты были получены в работе [23], авторы которой изучили эндокринный статус у 355 детей, получивших ЛТ по поводу глиомы и эпендимомы низкой
степени злокачественности по конформной методике в суммарных дозах 50,4-59,4 Гр. При медиане возраста в момент лечения 6,4 года и средней длительности наблюдения 10,1 года распространенность дефицита ГР составила 37,2%, ГТ - 17,7%, ТТГ - 14,9%, АКТГ - 10,3%. У 12,6% больных имело место развитие синдрома преждевременного полового созревания (СРПС). Средняя доза на гипоталамус > 36 Гр была связана с более высокими шансами любого дефицита. Дефицит ГР проявлялся низкорослостью, низкой минеральной плотностью костей, а недостаток ТТГ - дислипидемией. Пациенты с дефицитом АКТГ и СРПС имели более низкие показатели интеллекта, а показатели памяти были нарушены у пациентов с дефицитом ГР. Важным выводом этого исследования явилось заключение, что адекватная заместительная терапия гормональной недостаточности после лучевой терапии не повышала риск рецидива опухоли, развития индуцированных опухолей или повышения риска смерти.
Сравнивая частоту эндокринопатий у пациентов с опухолями головного мозга, получавших ЛТ, и тех, кто получал только химиотерапию без ЛТ, авторы работы [24] пришли к выводу, что основным фактором, приводящим к гормональным нарушениям, является лучевая терапия, а роль химиотерапии в этих осложнениях невелика.
Хрусталик
При лучевой терапии внутричерепных опухолей, опухолей придаточных пазух и основания черепа структуры глазного яблока также подвергаются облучению, величина которого зависит от локализации опухоли и используемой методики лечения. В работе [25] представлены результаты обследования 13902 пациентов, леченных по поводу рака в детском возрасте не менее 5 лет назад. Длительность наблюдения составила в среднем 21,4 года от даты выявления опухоли. Для пациентов, получавших ЛТ, доза на хрусталик колебалась от 0 до 66 Гр, в среднем 2,2 Гр. Всего было выявлено 483 (3,5%) случая катаракты, в том числе 200 случаев диагностировано в течение первых пяти лет наблюдения. Выявлена линейная зависимость между риском этой патологии и величиной дозы. Пороговой дозой, начиная с которой проявлялась линейная зависимость, была 0,5 Гр вместо ранее постулированных 2 Гр. Эти данные подтвердили высокую радиочувствительность хрусталика и позволили в качестве допустимой дозы обозначить 0,5
Гр.
Органы слуха
Нарушение слуха является одним из частых осложнений лучевой и химиолучевой терапии внутричерепных и параменингеальных опухолей. В работе [26] серийное аудиологическое тестирование было проведено у 235 детей, получавших конформную лучевую терапию по поводу локализованных первичных опухолей головного мозга, включая краниофарингиому, эпендимому и юношескую пилоцитарную астроцитому. Медиана наблюдения от начала ЛТ до последней аудиограммы составила 9 лет, в среднем у каждого больного выполнялось 11 аудиограмм после ЛТ. Наличие снижения слуха на частоты от 250 Гц до 8 кГц выявлено у 14% пациентов. В 2,1% случаев степень нарушения расценена как легкая, а у 11,9% - выраженная, требующая применения слуховых аппаратов. Медиана времени от ЛТ до начала симптомов снижения слуха составила 3,6 года (диапазон от 0,4 до 13,2 года). В наибольшей мере страдал приём звуков высокой частоты. Пороговой дозой, не влияющей на состояние слуха, была 30 Гр. При суммарной дозе 50 Гр снижение слуха выявлено у 11% из 78 больных и после 60 Гр у 37% больных. Среди 29 прослеженных длительные сроки пациентов у 65,5% снижение слуховой чувствительности неуклонно
прогрессировало, а у 34,5% изменений не было. Младший возраст на момент начала ЛТ, более высокая доза на улитку и выполнение шунтирующих операций увеличивали риск развития глухоты.
Зубы и слюнные железы
В систематическом обзоре [27] проведен анализ 2164 публикаций о нарушении функции слюнных желез после облучения области ротовой полости и шеи. Установлено, что суммарная доза 35-40 Гр приводила к развитию острой ксеростомии у 32% больных и хронической - у 13-32%. Риск возрастал с увеличением суммарной дозы ЛТ. Облучение зубного ряда у детей с существующими зачатками зубов приводило к нарушению и аномалиям роста зачатков. Риск осложнений со стороны слюнных желез и зубов возрастал с уменьшением возраста ребенка в момент лечения и увеличением суммарной дозы облучения.
Щитовидная железа
У детей щитовидная железа (ЩЖ) относится к числу наиболее восприимчивых к реализации канцерогенного эффекта органов. В обзоре [28] показано, что риск развития дифференцированного рака щитовидной железы после радиационного воздействия в детском возрасте сохраняется в течение минимум четырех десятилетий и, возможно, в течение всей жизни после облучения. Этот тезис подтверждается эпидемиологическими наблюдениями. Так в прошлом у детей достаточно широко использовалась лучевая терапия доброкачественных заболеваний головы и шеи (тонзиллиты, грибковые инфекции, воспалительные процессы), что привело к формированию большой популяции взрослых, страдающих раком щитовидной железы [29].
К счастью, в настоящее время эти методы лечения применяются крайне редко, но сегодня и излучение рентгенодиагностических аппаратов представляет собой крупнейший источник техногенного радиационного облучения. Имеются прямые эпидемиологические доказательства повышения риска развития рака при дозах облучения, используемых при компьютерной томографии. Статистика свидетельствует, что параллельно с увеличением использования медицинского облучения увеличивается заболеваемость папиллярным раком щитовидной железы. К счастью, количество радиационного облучения от медицинских источников можно уменьшить. Однако остается риск облучения детей при техногенных авариях, как это имело место в результате Чернобыльской аварии, и пока мы не можем отказаться от использования источников ИИ для лечения опухолей у детей, при которых ЩЖ подвергается прямому или вторичному облучению.
В работе [30] показано, что имеется выраженная обратная корреляция риска заболевания раком ЩЖ с возрастом в момент радиационного воздействия. Если для детей в возрасте до 15 лет риск развития рака ЩЖ составлял 7,7 на каждый 1 Гр дозы ИИ, то для старшего возраста статистически значимого роста риска по сравнению с необлученной популяцией не выявлено. Отмечена также тенденция к большей выраженности канцерогенного эффекта в отношении ЩЖ для женщин, хотя это не имело достоверной статистической значимости. Пока нет достаточной ясности о величине пороговой дозы ИИ, способной индуцировать развитие рака. На популяции жертв атомной бомбардировки 1945 г. в Японии констатировано значительное повышение риска развития рака ЩЖ при дозах от 5 до 150 мЗв [30].
Точно не известно, есть ли разница в поведении радиационно-индуцированного рака ЩЖ и спорадического рака ЩЖ. Отмечается лишь, что индуцированный рак ЩЖ чаще
бывает мультифокальным, имеет другой спектр соматических мутаций, а некоторые исследования указывают на его более агрессивное течение [31].
Случаи рака ЩЖ у детей, связанные с аварией на Чернобыльской атомной станцции, представляют особый интерес, поскольку они проявлялись в раннем возрасте и характеризовались агрессивным течением [31]. Возможно, что это было связано с дефицитом йода в почве пострадавших районов, но не исключено влияние широкого спектра радиоактивных изотопов, инкорпорированных проживавшими там детьми.
Лёгкие
При лечении лимфомы Ходжкина, опухоли Вилмса, опухолей грудной клетки в зону облучения неизбежно попадают различные объемы легочной ткани, что создает риск её радиационного повреждения. Повреждение легочной ткани является распространенным долгосрочным осложнением воздействия облучения и некоторых противоопухолевых препаратов после лечения рака в детском возрасте и по тяжести может варьировать от субклинических до угрожающих жизни. Снижение легочной функции и связанная с ней потеря оптимальной переносимости физических нагрузок могут оказывать неблагоприятное воздействие на качество жизни. Функция легких снижается в результате нормального старения и последствия повреждения легких в результате лечения рака могут усугублять эти изменения. При изучении легочной функции у 295 детей, которым ранее проводилось облучение легких, авторы работы [32] отметили, что частота и тяжесть осложнений зависели от суммарных доз ЛТ и от объемов облучения. Осложнения выявлялись уже при суммарных дозах от 5 до 20 Гр.
В систематическом исследовании РБКТБС [33] представлен обзор 460 публикаций, в которых содержатся данные об остром и хроническом повреждении легких у детей и подростков после лучевой терапии. Выявлена четкая зависимость частоты и тяжести повреждений от объема облучения. Установлено, что даже после частичного облучения легких в дозе менее 20 Гр, острый пневмонит наблюдался в 0,4% случаев, хроническое повреждение - у 2,8% пациентов. В работе [34] подробно проанализированы 60 публикаций, посвященных поздним легочным и кардиальным последствиям облучения средостения у детей. Нарушение функции внешнего дыхания после облучения средостения возникало у трети всех детей уже после облучения в суммарных дозах 15-25 Гр.
Поджелудочная железа
Поджелудочная железа может включаться в зону радиационного воздействия у больных лимфомой Ходжкина, опухолью Вилмса, нейробластомой, при краниоспинальном облучении больных с опухолями ЦНС. Суммарные дозы на всю железу или отдельные ее участки варьируют от 10 до 40 Гр. Чаще всего отдаленные последствия регистрировались при облучении хвоста железы. В работах [35,36] установлено, что облучение этой зоны в дозе более 10 Гр связано с риском развития сахарного диабета. Эта зависимость была особенно выражена у детей, получавших ЛТ в возрасте до 10 лет. У детей, получавших ЛТ в таких дозах в возрасте старше 15 лет, такой зависимости не отмечено. Авторы работы [36] собрали сведения о 2520 больных, получавших лучевую терапию на зоны ниже диафрагмы в 1990-1995 гг. В популяции выявлено 65 случаев сахарного диабета. Установлена тенденция к повышению частоты его развития с увеличением дозы, и максимальная частота наблюдалась при суммарной дозе 20-29 Гр. Расчетный риск развития этого осложнения составил 1,61 на каждый 1 Гр дозы облучения. Для детей, получавших ЛТ в возрасте менее 2-х лет, относительный риск заболевания составил 2,1 на каждый 1 Гр дозы. По сравнению
с пациентами, не получавшими облучение области поджелудочной железы, риск развития сахарного диабета у тех, у кого зона облучения включала хвост железы в дозе 10 Гр и более, был повышен в 11,5 раза. Кумулятивный риск такого заболевания для тех, кто получил более 10 Гр на хвост железы, составил 16 %.
Печень
Печень является одним из органов, включаемых «попутно» в зону действия ИИ при лучевой терапии опухолей расположенных ниже диафрагмы [37].
Облучение печени, проводимое при её первичном опухолевом поражении или при метастазах, а также при лучевой терапии опухолей близлежащих органов сопровождается риском повреждения клеток печени и желчевыводящих путей с развитием фиброза, цирроза и печеночной недостаточности [38]. Поскольку большинство детей, больных раком, получают параллельно с ЛТ химиотерапию, оценить изолированно роль ЛТ в развитии поздних повреждений бывает затруднительно. Клиническая оценка степени повреждения проводится обычно с помощью определения активности печеночных ферментов. В работе [39] исследовано состояние функции печени у 1362 больных, получавших лечение в детском возрасте по поводу различных опухолей не менее 5 лет назад. В большинстве случаев лучевая терапия сочеталась с химиотерапией. У 118 (8,7%) выявлены нарушения функции печени, выражающиеся в повышении активности печеночных ферментов.
В отношении допустимых пределов облучения печени в педиатрической популяции данных пока недостаточно и большинство авторов руководствуются рекомендациями для взрослых. В систематическом обзоре [39] на основе анализа большого числа публикаций предложены схемы определения оптимальных дозировок при тотальном или парциальном облучении печени в зависимости от целей лечения. Так, при паллиативном лечении по поводу метастазов в печень рекомендуется суммарная доза составляет до 30 Гр фракциями по 2 Гр. При лучевой терапии первичного рака печени суммарная доза на весь орган не должна превышать 28 Гр. При парциальном облучении большей части печени доза не должна превышать 32 Гр. При лечении метастазов в печень возможно использование 4-5 укрупненных фракций по 4-6 Гр.
Почки
У детей, получающих противоопухолевое лечение, риск повреждения почек связан с химиотерапией и в случаях, когда почки подвергаются облучению с помощью ЛТ. В обоих случаях повреждение капиллярной сети нарушает фильтрацию мочи и клинически проявляется повышением артериального давления, снижением скорости фильтрации и протеинурией [40].
Патогистологические изменения в случаях радиационного воздействия выражаются в повреждении сосудов, гломерул и тубулоинтерстиция. В основе этого процесса лежит нарушение целостности структуры ДНК, приводящее к апоптозу и некрозу клеток. Процесс имеет протяженных характер и проходит острую и хроническую фазы, в связи с чем возможно обнаружить выраженные клинические симптомы радиационного повреждения в отдаленные сроки. В острой фазе ведущая роль принадлежит оксидативному стрессу и на этом этапе возможна лекарственная коррекция повреждений. В поздней фазе развивается фиброз [41]. Риск повреждения почек повышается с уменьшением возраста в момент облучения [42]. У новорожденных облучение почек в суммарной дозе 12-14 Г фракциями 1,25-1,5 Гр уже вызывает снижение скорости фильтрации. Обзор имеющейся информации, приведенный в публикации [42], свидетельствует, что у детей при тотальном облучении
обеих почек или одной единственной (к примеру, при подготовке к трансплантации костного мозга) суммарная доза не должна превышать 10 Гр. При облучении одной почки и сохранности второй почки суммарная доза не должна превышать 18 Гр.
Следует также учесть, что в большинстве случаев при лечении опухоли почки лучевая терапия сочетается с химиотерапией нефротоксичными препаратами, что повышает риск повреждения и, следовательно, в этих случаях рекомендуется корректировать указанные выше дозы.
Селезенка
Снижение или полное выключение функции селезенки после спленэктолмии или в отдаленные сроки после её облучения повышает риск инфекционных заболеваний. В когортном исследовании [43] изучена летальность от инфекционных заболеваний среди 20 026 пациентов, которые пережили пятилетний срок после лечения злокачественных опухолей. Среди них у 6,8% в процессе лечения опухоли была выполнена спленэктомия и у 46% - облучение селезенки. Для всей когорты больных инфекционные заболевания в течение 35 лет были причиной смерти в 1,5% случаев в группе спленэктомированных и в 0,6% - среди пациентов, получивших облучение селезенки. Среди последних вероятность смерти от инфекций возрастала с увеличением суммарной дозы ЛТ на селезёнку: при дозе менее 10 Гр вероятность летальной инфекции увеличивалась в 2 раза и при дозе более 10 Гр - в 5,5 раз. Авторы сделали вывод о необходимости отнесения селезенки к органам риска и ограничения дозы её облучения до 10 Гр.
Кишечник
Риск развития радиационных повреждений кишечника в виде образования свищей, язв, развития кишечной непроходимости, реален при лучевой терапии всех опухолей, расположенных ниже диафрагмы. Чаще всего эти проблемы возникают после облучения органов таза. В работе [44] на основании анализа большого числе клинических наблюдений констатировано, что среди 25 530 детей, получавших противоопухолевое лечение в 19701999 гг. в среднем возрасте 6,1 года и прослеженных не менее 5 лет, радиационные повреждения кишечника к 45-летнему возрасту выявлены у 394 (свищи - у 291, стриктуры - у 116). Чаще эти осложнения наблюдались после облучения таза при суммарных дозах, превышающих 30 Гр. При облучении всей брюшной полости повышенный риск развития кишечной непроходимости, требующей хирургического вмешательства, имел место при суммарных дозах более 20 Гр.
Мочевой пузырь
Чаще всего лучевые повреждения мочевого пузыря выражаются геморрагическим циститом с императивными позывами, дизурией, гематурией. В настоящее время нет достаточно надежных указаний на пределы допустимых доз облучения этого органа. В работе [45] частота развития серьезных осложнений после облучения всего объема мочевого пузыря в суммарных дозах 52,5-55 Гр оценивается около 25%. Изменяющийся объем мочевого пузыря в зависимости от наполнения затрудняет определение связи между частотой осложнений, размерами облучаемого объема и величиной дозы, в связи с чем пока нет доступных данных, чтобы рекомендовать конкретные ограничения дозы облучения мочевого пузыря у детей.
Яичники
Выключение функции яичников приводит к бесплодию и тяжелым нарушениям гормонального баланса у женщин. В работе [46] проведен анализ овариальных функций у 55 женщин, которым в детском и подростковом возрасте проводилась лучевая терапия на область малого таза. У 16 из них оба яичника непосредственно располагались в зоне облучения, у всех суммарная доза составляла 15 Гр и более. При медиане срока наблюдения 12 мес. у всех выявлена недостаточность функции яичников. Из 19 женщин, у которых в зону облучения включался один яичник, нарушение овариальной функции выявлено у 9. Риск развития овариальной недостаточности возрастал при сочетании лучевой терапии с химиотерапией алкилирующими препаратами.
Согласно данным работы [47] овариальная недостаточность и нарушение фертильности наблюдалось уже при суммарной дозе лучевой терапии 4-5 Гр. Все опубликованные данные свидетельствуют, что максимальной допустимой дозой на яичники является 5 Гр, а при сочетании ЛТ с алкилирующими препаратами доза должна быть еще меньше.
Яички
Наиболее чувствительны к действию ионизирующего излучения сперматогонии, отвечающие за сперматогенез. Необратимое нарушение сперматогенеза наблюдается уже при дозе менее 2 Гр [48].
Клетки Лейдига, ответственные за выработку тестостерона, менее чувствительны к облучению. Риск дефицита тестостерона возрастает при облучении яичек в суммарной дозе более 12 Гр. У таких детей для профилактики развития необратимых последствий гипогонадизма необходим регулярный контроль гормонального статуса, причем контроль надо начинать до достижения ребенком 12-летнего возраста [48].
Риск повреждения гонад у детей, особенно у мальчиков, повышается при сочетании лучевой терапии с некоторыми химиопрепаратами, в частности, с прокарбазином при лимфоме Ходжкина [49].
Сердце
Клинические последствия облучения сердца в основном изучались у детей больных лимфомой Ходжкина. Основным пусковым механизмом эффекта облучения сердца является повреждение микроциркуляторного русла и артерий миокарда, что приводит к нарушению питания кардиомиоцитов и развитию кардиопатии. Риск повреждений пропорционален величине разовых и суммарных доз облучения. В обзоре [50] показано, что облучение сердца дозой до 25 Гр при использовании стандартных вариантов фракционирования (разовых дозах <2 Гр) показало небольшую кардиотоксичность или ее отсутствие при сроках наблюдения от 1,3 до 14,3 года. Увеличение суммарной дозы более 25 Гр или использование разовых дозы более 2 Гр увеличивало частоту и выраженность сердечных дисфункций. Дополнение лучевой терапии химиотерапией, особенно препаратами антрациклиновой группы, увеличивает риск повреждений. Риск повреждений зависит от объема облучения сердца. Клинически значимых повреждений можно избежать при облучении небольшого объема сердца суммарной дозой менее 30 Гр. Тем не менее, увеличение ожидаемой продолжительности жизни онкологических больных и применение кардиотоксичных противоопухолевых препаратов подчеркивают настоятельную необходимость дальнейшего снижения дозы на сердце, поскольку по данным авторов работы [51], каждый дополнительный 1 Гр дозы увеличивает риск осложнений на 4%.
Кости и мягкие ткани
При лучевой терапии опухолей у детей в зону облучения неизбежно включаются различные отделы скелета. Наиболее чувствительными к действию ионизирующей радиации являются ростковые зоны, повреждение которых приводит к задержке роста костей и деформации скелета. В работе [52] представлены результаты обследования группы лиц старше 18 лет, которым в детском возрасте проводилась лучевая терапия злокачественных опухолей. Средний возраст в момент лечения составлял 8,8 года, медиана интервала между лечением и обследованием была 9,2 года. В исследование было включено 146 пациентов, получавших лечение в период с 1970 по 1997 год. Все пациенты получали дистанционную лучевую терапию по поводу опухолей туловища или конечностей. Определялось наличие патологических изменений в костной системе и мягких тканях (сколиоз, кифоз, костная гипоплазия, дефекты мягких тканей, асимметрия), которые классифицировали как незначительное/умеренное (1-я степень) или существенное (2-я степень). При обследовании у 75 больных (51%) выявлены клинически значимые изменения в костях и/или мягких тканях, в том числе у 44 (59%) - 1 степени и у 31 (41%) -2 степени. Большинство патологических изменений возникло у детей, получавших лечение в возрасте до 6 лет. В группе лечившихся в возрасте старше 6 лет только дозы > 35 Гр вызывали клинически значимые изменения костно-мышечной системы. В то же время не наблюдалось существенных изменений скелета и мягких тканей у больных, получавших лечение в возрасте старше 12 лет. Значительное влияние дозы облучения и возраста на момент облучения наблюдалось в отношении кифосколиоза (с градиентом дозы на тела позвонков <35 Гр), гипоплазии и дефектов мягких тканей, а также асимметричного роста.
В обзоре [53] обобщена литература за период с января 1970 г. по декабрь 2012, описывающая связь между лечением рака и отдаленными последствиями со стороны опорно-двигательного аппарата. Поиск ограничивался исследованиями с участием не менее 15 пациентов и проводился не менее чем через 2 года после завершения терапии рака у детей, подростков или молодых людей. Из 84 исследований 60 были посвящены выявлению отдаленных последствий со стороны опорно-двигательного аппарата после лучевой терапии, шесть — химиотерапии и 18 — хирургического вмешательства. Установлено, что молодой возраст, женский пол и суммарная доза облучения более 20 Гр были факторами, предрасполагающими к развитию в поздние сроки атрофии мышц в облученной зоне. Частота развития кифосколиоза после облучения позвоночника, по данным различных исследователей, колебалась от 2 до 48%. Ассиметричное облучение позвоночника, чаще используемое у детей больных опухолью Вилмса и нейробластомой, приводило к более выраженному развитию сколиоза, в то время как после лечения лимфомы Ходжкина, при которой облучался весь объем позвонков, чаще развивался кифоз. У детей младших возрастов, больных медуллобластомой, после облучения всего объема позвоночника в дозе более 30 Гр наблюдалась задержка роста, что приводило к выраженному несоответствию между длиной рук и длиной позвоночника. Этот эффект был менее выражен при суммарных дозах менее 24 Гр.
Острые и отдаленные последствия тотального облучения тела в процессе подготовки к трансплантации костного мозга
Острая реакция при тотальном облучении тела (ТОТ) в процессе подготовки к трансплантации костного мозга проявляется органоспецифическим поражением стволовых клеток. Кроме того, имеются неуточненные центрально-нервные стрессовые реакции. В
исследовании [54] наблюдались 90 больных с различными формами лейкозов. Непосредственно после ТОТ регистрировались реакции в виде повышения температуры тела, изменения пульса и артериального давления, рвота и диарея с выраженностью, зависящей от дозы облучения. В более поздний период развивались мукозит, паротит, снижение функции слюнных желез. Все симптомы имели разную интенсивность и постепенно нивелировались. Разница между аллогенной и аутологичной трансплантацией была обусловлена медикаментозным дополнительным лечением. Отдаленные эффекты ТОТ все чаще обнаруживаются у детей, выживших в течение длительного времени. Их можно разделить на две категории: влияющие на гормональный статус и влияющие на функцию конкретных органов. В ретроспективное исследование [55] был включен 71 больной, перенесший трансплантацию костного мозга в детстве и получавший фракционированное облучение всего тела в суммарной дозе 12 Гр в среднем 14,8 лет назад. Средний возраст на момент обследования составил 25 лет. Выявлен ряд отдаленных эффектов лечения. Дефицит роста был выявлен у 21 пациента: 12 из 35 мужчин и 9 из 36 женщин, что коррелировало с возрастом на момент проведения ТОТ. Остеонекроз возник у 9 пациентов. Нарушения фертильности были выявлены у 25 женщин и 28 мужчин (только 2 женщины родили ребенка): 8 больных страдали сахарным диабетом; 5 - легочной недостаточностью, в том числе один летальный случай; 5 - хронической почечной недостаточностью, в том числе один летальный случай; 2 - миокардиопатиями, 2 -гипертонической болезнью. Выявлено также 14 случаев заболевания другими типами опухолей: 7 случаев рака щитовидной железы, 3 случая множественного плоскоклеточного рака кожи, по одному случаю рака языка, нижней губы, саркомы кости и рака молочной железы. У 14 человек имела место серьезная неуспеваемость в учебе, у 11 - депрессия во взрослом возрасте, у 2 - слепота. В среднем на каждого больного приходилось по 2,3 тяжелых последствия.
Заключение
Применение ионизирующего излучения в лечении опухолей у детей и взрослых явилось гигантским достижением в медицине для последних нескольких поколений человечества. Внедрение и постоянное совершенствованию методов радиотерапии внесло существенный вклад в достигнутое во 2-ой половине 20 века и первой половине 21 века увеличение продолжительности жизни людей. Однако по мере накопления клинического опыта и опыта ликвидации техногенных происшествий с источниками ионизирующего излучения, всё более отчетливой становится проблема отдалённых последствий воздействия ионизирующего излучения на организм человека. Установлено, что риск развития этих последствий зависит от возраста пациента, локализации подвергающегося облучению органа, величин разовой и суммарной дозы, длительности жизни пациента после лечения. К сожалению, пока не выяснена роль в реализации отдаленных эффектов ИИ генетических факторов, определяющих радиочувствительность и радиопоражаемость, знание которых, возможно, позволило бы модифицировать условия лечения.
В радиотерапии проблема предупреждения отдаленных последствий решается путем совершенствования технических средств, сокращения суммарных доз за счет использования более эффективных противоопухолевых препаратов, в некоторых случаях полного отказа от применения ионизирующего излучения с заменой его другими методами противоопухолевой терапии.
Тем не менее, сегодня лучевая терапия остается одним из ведущих методов лечения в онкологии. Её использование, особенно в детском и подростковом возрасте, после
излечения опухоли, является одним из наиболее вредных для качества будущей жизни методов противоопухолевой терапии. В обществе всё большей становится популяция излеченных от рака, для которых последствия радиотерапии выступают на первое место среди факторов, ухудшающих качество жизни и требующих растущих медицинских затрат. Знание и прогнозирование вероятности таких последствий должно позволить врачу более взвешенно подходить к определению показаний и тактики лучевой терапии, выбору способов минимизации развития нежелательных последствий и коррекции в случаях их развития.
Вклад автора. Автор подтверждает единоличную ответственность за следующее: концепцию и дизайн исследования, сбор данных, анализ и интерпретацию результатов, подготовку рукописи.
Финансирование. Источник финансирования отсутствует.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Данное обзорное исследование было основано на опубликованных работах и поэтому не требовало одобрения этического комитета.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Gebauer J, Baust K, Bardi E, Grabow D, Stein A, van der Pal HJ, et al. Guidelines for Long-Term Follow-Up after Childhood Cancer: Practical Implications for the Daily Work. Oncol Res Treat. 2020;43(3):61-69. doi: 10.1159/000504200.
2. Bentzen SM. Preventing or reducing late side effects of radiation therapy: radiobiology meets molecular pathology. Nat Rev Cancer. 2006 Sep;6(9):702-713. doi: 10.1038/nrc1950.
3. Krasin MJ, Constine LS, Friedman DL, Marks LB. Radiation-related treatment effects across the age spectrum: differences and similarities or what the old and young can learn from each other. Semin Radiat Oncol. 2010 Jan;20(1):21-29. doi: 10.1016/j.semradonc.2009.09.001.
4. Paulino AC, Constine LS, Rubin P, Williams JP. Normal tissue development, homeostasis, senescence, and the sensitivity to radiation injury across the age spectrum. Semin Radiat Oncol. 2010 Jan;20(1):12-20. doi: 10.1016/j.semradonc.2009.08.003.
5. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, Kawashima T, Hudson MM, Meadows AT, et al; Childhood Cancer Survivor Study. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med. 2006 Oct 12;355(15):1572-1582. doi: 10.1056/NEJMsa060185.
6. Robison LL, Hudson MM. Survivors of childhood and adolescent cancer: life-long risks and responsibilities. Nat Rev Cancer. 2014 Jan;14(1):61-70. doi: 10.1038/nrc3634.
7. Bhakta N, Liu Q, Ness KK, Baassiri M, Eissa H, Yeo F, et al. The cumulative burden of surviving childhood cancer: an initial report from the St Jude Lifetime Cohort Study (SJLIFE). Lancet. 2017 Dec 9;390(10112):2569-2582. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31610-0.
8. Gibson TM, Mostoufi-Moab S, Stratton KL, Leisenring WM, Barnea D, Chow EJ, et al. Temporal patterns in the risk of chronic health conditions in survivors of childhood cancer diagnosed 1970-99: a report from the Childhood Cancer Survivor Study cohort. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1590-1601. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30537-0.
9. Marks LB, Yorke ED, Jackson A, Ten Haken RK, Constine LS, Eisbruch A, et al. Use of normal tissue complication probability models in the clinic. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 1;76(3 Suppl):S10-9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.07.1754.
10. Constine LS, Ronckers CM, Hua CH, Olch A, Kremer LCM, Jackson A, Bentzen SM. Pediatric Normal Tissue Effects in the Clinic (PENTEC): An International Collaboration to Analyse Normal Tissue Radiation Dose-Volume Response Relationships for Paediatric Cancer Patients. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2019 Mar;31(3):199-207. doi: 10.1016/j.clon.2019.01.002.
11. Turner CD, Rey-Casserly C, Liptak CC, Chordas C. Late effects of therapy for pediatric brain tumor survivors. J Child Neurol. 2009 Nov;24(11):1455-1463. doi: 10.1177/0883073809341709.
12. Armstrong GT, Jain N, Liu W, Merchant TE, Stovall M, Srivastava DK, et al. Region-specific radiotherapy and neuropsychological outcomes in adult survivors of childhood CNS malignancies. Neuro Oncol. 2010 Nov;12(11):1173-1186. doi: 10.1093/neuonc/noq104.
13. Ellenberg L, Liu Q, Gioia G, Yasui Y, Packer RJ, Mertens A, et al. Neurocognitive status in long-term survivors of childhood CNS malignancies: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Neuropsychology. 2009 Nov;23(6):705-717. doi: 10.1037/a0016674.
14. Oi S, Kokunai T, Ijichi A, Matsumoto S, Raimondi AJ. Radiation-induced brain damage in children--histological analysis of sequential tissue changes in 34 autopsy cases. Neurol Med Chir (Tokyo). 1990 Jan;30(1):36-42. doi: 10.2176/nmc.30.36.
15. Cavatorta C, Meroni S, Montin E, Oprandi MC, Pecori E, Lecchi M, et al. Retrospective study of late radiation-induced damages after focal radiotherapy for childhood brain tumors. PLoS One. 2021 Feb 26;16(2):e0247748. doi: 10.1371/journal.pone.0247748.
16. Reddick WE, Glass JO, Palmer SL, Wu S, Gajjar A, Langston JW, et al. Atypical white matter volume development in children following craniospinal irradiation. Neuro Oncol. 2005 Jan;7(1):12-9. doi: 10.1215/S1152851704000079.
17. Wu YH, Chang FC, Liang ML, Chen HH, Wong TT, Yen SH, Chen YW. Incidence and long-term outcome of postradiotherapy moyamoya syndrome in pediatric patients with primary brain tumors: a single institute experience in Taiwan. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):2155-2160. doi: 10.1002/cam4.785.
18. Campen CJ, Kranick SM, Kasner SE, Kessler SK, Zimmerman RA, Lustig R, et al. Cranial irradiation increases risk of stroke in pediatric brain tumor survivors. Stroke. 2012 Nov;43(11):3035-3040. doi: 10.1161/STROKEAHA.112.661561.
19. Armstrong GT, Liu Q, Yasui Y, Huang S, Ness KK, Leisenring W, et al. Long-term outcomes among adult survivors of childhood central nervous system malignancies in the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst. 2009 Jul 1;101(13):946-958. doi: 10.1093/jnci/djp148.
20. Martínez-Lage JF, de la Fuente I, Ros de San Pedro J, Fuster JL, Pérez-Espejo MA, Herrero MT. Cavernomas in children with brain tumors: a late complication of radiotherapy. Neurocirugia (Astur). 2008 Feb;19(1):50-54. doi: 10.1016/s1130-1473(08)70249-5.
21. Lövgren I, Abravan A, Bryce-Atkinson A, van Herk M. The late effects of cranial irradiation in childhood on the hypothalamic-pituitary axis: a radiotherapist's perspective. Endocr Connect. 2022 Nov 17;11(12):e220298. doi: 10.1530/EC-22-0298.
22. Chemaitilly W, Li Z, Huang S, Ness KK, Clark KL, Green DM, et al. Anterior hypopituitarism in adult survivors of childhood cancers treated with cranial radiotherapy: a report from the St
Jude Lifetime Cohort study. J Clin Oncol. 2015 Feb 10;33(5):492-500. doi: 10.1200/JCO.2014.56.7933.
23. van Iersel L, van Santen HM, Potter B, Li Z, Conklin HM, Zhang H, et al. Clinical impact of hypothalamic-pituitary disorders after conformal radiation therapy for pediatric low-grade glioma or ependymoma. Pediatr Blood Cancer. 2020 Dec;67(12):e28723. doi: 10.1002/pbc.28723.
24. Heo J, Lee HS, Hwang JS, Noh OK, Kim L, Park JE. Prevalence of Endocrine Disorders in Childhood Brain Tumor Survivors in South Korea. In Vivo. 2019 Nov-Dec;33(6):2287-2291. doi: 10.21873/invivo.11735.
25. Chodick G, Sigurdson AJ, Kleinerman RA, Sklar CA, Leisenring W, Mertens AC, et al. The Risk of Cataract among Survivors of Childhood and Adolescent Cancer: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study. Radiat Res. 2016 Apr;185(4):366-374. doi: 10.1667/RR14276.1.
26. Hua C, Bass JK, Khan R, Kun LE, Merchant TE. Hearing loss after radiotherapy for pediatric brain tumors: effect of cochlear dose. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Nov 1;72(3):892-899. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.01.050.
27. Milgrom SA, van Luijk P, Pino R, Ronckers CM, Kremer LC, Gidley PW, et al. Salivary and Dental Complications in Childhood Cancer Survivors Treated With Radiation Therapy to the Head and Neck: A Pediatric Normal Tissue Effects in the Clinic (PENTEC) Comprehensive Review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021 May 29:S0360-3016(21)00443-0. doi: 10.1016/j.ijrobp.2021.04.023.
28. Sinnott B, Ron E, Schneider AB. Exposing the thyroid to radiation: a review of its current extent, risks, and implications. Endocr Rev. 2010 Oct;31(5):756-773. doi: 10.1210/er.2010-0003.
29. Sadetzki S, Chetrit A, Lubina A, Stovall M, Novikov I. Risk of thyroid cancer after childhood exposure to ionizing radiation for tinea capitis. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Dec;91(12):4798-4804. doi: 10.1210/jc.2006-0743.
30. Seaberg RM, Eski S, Freeman JL. Influence of previous radiation exposure on pathologic features and clinical outcome in patients with thyroid cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2009 Apr;135(4):355-359. doi: 10.1001/archoto.2009.13.
31. Pacini F, Vorontsova T, Demidchik EP, Molinaro E, Agate L, Romei C, et al. Post-Chernobyl thyroid carcinoma in Belarus children and adolescents: comparison with naturally occurring thyroid carcinoma in Italy and France. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Nov;82(11):3563-3569. doi: 10.1210/jcem.82.11.4367.
32. Stoppel G, Eich HT, Matuschek C, Kortmann RD, Meyer F, Martinsson U, et al. Lung toxicity after radiation in childhood: Results of the International Project on Prospective Analysis of Radiotoxicity in Childhood and Adolescence. Radiother Oncol. 2017 Nov;125(2):286-292. doi: 10.1016/j.radonc.2017.09.026.
33. Briere TM, Agrusa JE, Martel MK, Jackson A, Olch AJ, Ronckers CM, et al. Acute and Late Pulmonary Effects After Radiation Therapy in Childhood Cancer Survivors: A PENTEC Comprehensive Review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2022 May 4:S0360-3016(22)00132-8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2022.01.052.
34. Huang TT, Hudson MM, Stokes DC, Krasin MJ, Spunt SL, Ness KK. Pulmonary outcomes in survivors of childhood cancer: a systematic review. Chest. 2011 Oct;140(4):881-901. doi: 10.1378/chest.10-2133.
35. Friedman DN, Moskowitz CS, Hilden P, Howell RM, Weathers RE, Smith SA, et al. Radiation Dose and Volume to the Pancreas and Subsequent Risk of Diabetes Mellitus: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst. 2020 May 1;112(5):525-532. doi: 10.1093/jnci/djz152.
36. de Vathaire F, El-Fayech C, Ben Ayed FF, Haddy N, Guibout C, Winter D, et al. Radiation dose to the pancreas and risk of diabetes mellitus in childhood cancer survivors: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2012 0ct;13(10):1002-1010. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70323-6.
37. Hessels AC, Langendijk JA, Gawryszuk A, Heersters MAAM, van der Salm NLM, Tissing WJE, et al. Review - Late toxicity of abdominal and pelvic radiotherapy for childhood cancer. Radiother Oncol. 2022 May;170:27-36. doi: 10.1016/j.radonc.2022.02.029.
38. Mulder RL, Kremer LC, Koot BG, Benninga MA, Knijnenburg SL, van der Pal HJ, et al. Surveillance of hepatic late adverse effects in a large cohort of long-term survivors of childhood cancer: prevalence and risk factors. Eur J Cancer. 2013 Jan;49(1):185-193. doi: 10.1016/j.ejca.2012.07.009.
39. Pan CC, Kavanagh BD, Dawson LA, Li XA, Das SK, Miften M, Ten Haken RK. Radiation-associated liver injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 1;76(3 Suppl):S94-100. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.06.092.
40. Kooijmans EC, Bökenkamp A, Tjahjadi NS, Tettero JM, van Dulmen-den Broeder E, van der Pal HJ, Veening MA. Early and late adverse renal effects after potentially nephrotoxic treatment for childhood cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Mar 11;3(3):CD008944. doi: 10.1002/14651858.CD008944.pub3.
41. Klaus R, Niyazi M, Lange-Sperandio B. Radiation-induced kidney toxicity: molecular and cellular pathogenesis. Radiat Oncol. 2021 Feb 25;16(1):43. doi: 10.1186/s13014-021-01764-y.
42. Dawson LA, Kavanagh BD, Paulino AC, Das SK, Miften M, Li XA, et al. Radiation-associated kidney injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 1;76(3 Suppl):S108-115. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.02.089.
43. Weil BR, Madenci AL, Liu Q, Howell RM, Gibson TM, Yasui Y, et al. Late Infection-Related Mortality in Asplenic Survivors of Childhood Cancer: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol. 2018 Jun 1;36(16):1571-1578. doi: 10.1200/JCO.2017.76.1643.
44. Madenci AL, Dieffenbach BV, Liu Q, Yoneoka D, Knell J, Gibson TM, et al. Late-onset anorectal disease and psychosocial impact in survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer. 2019 Nov 1;125(21):3873-3881. doi: 10.1002/cncr.32395.
45. Viswanathan AN, Yorke ED, Marks LB, Eifel PJ, Shipley WU. Radiation dose-volume effects of the urinary bladder. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 1;76(3 Suppl):S116-122. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.02.090.
46. Schuck A, Hamelmann V, Brämswig JH, Könemann S, Rübe C, Hesselmann S, et al. Ovarian function following pelvic irradiation in prepubertal and pubertal girls and young adult women. Strahlenther Onkol. 2005 Aug;181(8):534-539. doi: 10.1007/s00066-005-9500-4.
47. van den Berg MH, van Dijk M, Byrne J, Berger C, Dirksen U, Winther JF, et al; PanCareLIFE Consortium. Treatment-related fertility impairment in long-term female childhood, adolescent and young adult cancer survivors: investigating dose-effect relationships in a European case-control study (PanCareLIFE). Hum Reprod. 2021 May 17;36(6):1561-1573. doi: 10.1093/humrep/deab03 5.
48. Skinner R, Mulder RL, Kremer LC, Hudson MM, Constine LS, Bardi E, et al. Recommendations for gonadotoxicity surveillance in male childhood, adolescent, and young adult cancer survivors: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group in collaboration with the PanCareSurFup Consortium. Lancet Oncol. 2017 Feb;18(2):e75-e90. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30026-8.
49. Dörffel W, Riepenhausen M, Lüders H, Brämswig J. Late Effects Following Treatment of Hodgkin Lymphoma During Childhood and Adolescence. Results of the Hodgkin Lymphoma Late Effects Research Project. Klin Padiatr. 2016 Nov;228(6-07):286-293. English. doi: 10.1055/s-0042-110406.
50. Bölling T, Könemann S, Ernst I, Willich N. Late effects of thoracic irradiation in children. Strahlenther Onkol. 2008 Jun;184(6):289-295. doi: 10.1007/s00066-008-1842-2.
51. Mège A, Ziouèche A, Pourel N, Chauvet B. Toxicité cardiaque de la radiothérapie [Radiation-related heart toxicity]. Cancer Radiother. 2011 Oct;15(6-7):495-503. French. doi: 10.1016/j.canrad.2011.06.003.
52. Dörr W, Kallfels S, Herrmann T. Late bone and soft tissue sequelae of childhood radiotherapy. Relevance of treatment age and radiation dose in 146 children treated between 1970 and 1997. Strahlenther Onkol. 2013 Jul;189(7):529-534. doi: 10.1007/s00066-013-0361-y.
53. Gawade PL, Hudson MM, Kaste SC, Neglia JP, Wasilewski-Masker K, Constine LS, et al. A systematic review of selected musculoskeletal late effects in survivors of childhood cancer. Curr Pediatr Rev. 2014;10(4):249-262. doi: 10.2174/1573400510666141114223827.
54. Gawade PL, Hudson MM, Kaste SC, Neglia JP, Wasilewski-Masker K, Constine LS, et al. A systematic review of selected musculoskeletal late effects in survivors of childhood cancer. Curr Pediatr Rev. 2014;10(4):249-262. doi: 10.2174/1573400510666141114223827.
55. Gawade PL, Hudson MM, Kaste SC, Neglia JP, Wasilewski-Masker K, Constine LS, Robison LL, Ness KK. A systematic review of selected musculoskeletal late effects in survivors of childhood cancer. Curr Pediatr Rev. 2014;10(4):249-262. doi: 10.2174/1573400510666141114223827.
Информация об авторе
Олег Ильич Щербенко - д.м.н., профессор, главный научный сотрудник ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0786-5448; SPIN-код: 9818-9276
Information about the author
Oleg I. Shcherbenko - Doctor of Medical Sciences, Professor, Chief Researcher, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0786-5448; SPIN- code: 9818-9276
