Риск развития рака яичников у женщин, прошедших лечение по поводу бесплодия препаратами, стимулирующими функцию яичников: обзор Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

Риск развития рака яичников у женшин, прошедших лечение по поводу бесплодия препаратами, стимулируюшими фуншию яичников: обзор

И. Риццуто1, Р.Ф. Беренс2, Л.А. Смит3

1 Больница им. Принцессы Александры, отделение Национальной службы здравоохранения, Харлоу, Великобритания

2 Хемпширские госпитали отделения Национальной службы здравоохранения, Винчестер, Великобритания

3 Отделение Социальной работы и общественного здоровья, Факультет медицинских и медико-биологических наук, Оксфордский университет Брукса, Оксфорд, Великобритания

Обоснование. Частота назначения вспомогательных репродуктивных технологий растет, однако данные о возможной связи между назначением препаратов, применяемых для лечения бесплодия, и раком яичников остаются противоречивыми.

Цель. Оценить риск развития рака яичников у женщин, получавших препараты для стимуляции овуляции по поводу снижения фертильности.

Методы поиска. Авторы провели поиск опубликованных и неопубликованных обсервационных исследований, проведенных с 1990 по февраль 2013 г., в следующих базах данных: Реестр исследований экспертной группы по обзору гинекологического рака Кокрановского сотрудничества (Cochrane GynaecoLogicaL Cancer Collaborative Review Group's Trial Register), Кокрановский центральный реестр контролируемых исследований (Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)) 2013, Вып. 1; библиографические базы данных MEDLINE (до 4-й нед февраля 2013 г.), EMBASE (до 9-й нед 2013 г.) и база данных тезисов конференций. Авторы также изучили ссылки найденных статей. Поиск не был ограничен языком публикации.

Критерии отбора. Авторы провели поиск рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), нерандомизированных исследований и исследований группы случаев с включением более 30 участников, получавших препараты для стимуляции овуляции по поводу снижения фертильности и имевших гистологически подтвержденный пограничный или инвазивный рак яичников.

Сбор и анализ данных. По крайней мере, авторы 2 обзоров независимо друг от друга рассмотрели все данные и провели оценку критериев включения в исследование и оценку «риска систематической ошибки». Авторы сгруппировали публикации исследований в соответствии с назначенным для лечения бесплодия препаратом по двум исходам: пограничным опухолям яичников и инвазивному раку яичников. Они опубликовали данные в виде скорректированного отношения шансов (OR); отношения рисков (RR); относительных рисков, рассчитанных для кривых выживания (HR) или нескорректированного OR при отсутствии указаний на скорректированные показатели, либо в виде стандартизованного отношения заболевае-

мости (SIR) при их наличии. Авторы не провели метаанализ по причине ожидаемой методологической и клинической гетерогенности.

Основные результаты. Авторы включили в анализ 11 исследований «случай-контроль» и 14 когортных исследований, в которых, в общей сложности, приняли участие 182 972 женщины.

Анализ данных 7 когортных исследований не выявил доказательств повышенного риска ин-вазивного рака яичников у женщин со сниженной фертильностью, получавших какой-либо препарат, по сравнению с женщинами со сниженной фертильностью, которые лечения не получали. Анализ данных 7 исследований «случай-контроль» не выявил доказательств повышенного риска по сравнению с контрольной группой женщин того же возраста. В 2 когортных исследованиях сообщено о повышении частоты инвазивного рака яичников у женщин со сниженной фертильностью, получавших какой-либо препарат для лечения бесплодия, по сравнению с общей популяцией. В одном из них уровень SIR составил 5,0 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,0-15). Эти данные были получены на основании 3 случаев рака. Кроме того, в этом исследовании было показано снижение риска при исключении из анализа случаев рака, диагностированных в течение одного года лечения (SIR 1,67; 95% ДИ 0,02-9,27). В другом когортном исследовании уровень OR составил 2,09 (95% ДИ 1,39-3,12) на основании 26 случаев.

В 2 исследованиях «случай-контроль» было показано, что риск развития пограничных опухолей яичников увеличивался в 2-3 раза у женщин, получавших какой-либо препарат для лечения бесплодия. В одном исследовании «случай-контроль» уровень OR составил 28 (95% ДИ 1,5516) на основании 4 случаев. В одном когортном исследовании наблюдалось повышение частоты пограничных опухолей более чем в 2 раза по сравнению с общей популяцией (SIR 2,6, 95% ДИ 1,4-4,6), в другом риск пограничных опухолей яичников HR составил 4,23 (95% ДИ 1,25-14,33) у женщин со сниженной фертильностью, прошедших процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), по сравнению с группой женщин, не прошедших ЭКО, при длительности наблюдении более 1 года.

Анализ не выявил доказательств повышенного риска развития рака у женщин, получавших монотерапию кломифеном или кломифеном + гонадотро-пином, по сравнению с женщинами, не получавшими лечения. Одно исследование «случай-контроль» показало повышенный риск развития рака у лиц, применявших человеческий менопаузальный гона-дотропин (ЧМГ) ^ 9,4; 95% ДИ 1,7-52). Однако данная оценка основана лишь на 6 случаях с применением ЧМГ в анамнезе.

Выводы авторов. Авторы не нашли убедительных доказательств повышения риска развития инвазивных опухолей яичников при применении препаратов для лечения бесплодия. Возможно увеличение риска развития пограничных опухолей яичников у женщин со сниженной фертильностью, прошедших ЭКО. В исследованиях, показавших рост риска развития рака яичников, наблюдался высокий риск допущения систематических ошибок по причине ретроспективного дизайна исследования, неучтенных факторов, способных повлиять на ход исследований, малого числа случаев, данные которых были проанализированы. Необходимо проведение большего числа исследований с низким риском систематической ошибки.

УПРОЩЕННОЕ КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ

Повышен ли риск развития рака яичников у женщин, получавших лечение препаратами по поводу снижения фертильности? Препараты для стимуляции овуляции широко используются при лечении различных типов снижения фертиль-

ности начиная с начала 1960-х гг. В последние годы частота их применения возросла. Женщины со сниженной фертильностью часто получают эти препараты, которые могут назначаться в высоких дозах в течение длительного периода лечения снижения фертильности. Нет однозначного мнения о безопасности этих препаратов и потенциального риска развития рака, связанного с их применением.

В целом, на основании 25 исследований, включавших данные от 182 972 женщин, авторы не выявили доказательств того, что риск развития рака яичников был выше у женщин, получавших препараты для лечения бесплодия, по сравнению с женщинами со сниженной фертильностью, которые эти препараты не получали, или женщинами из общей популяции.

В 5 из 25 исследований показано повышение риска развития рака яичников, но эти исследования имели низкое методологическое качество и, следовательно, их результаты не являются достаточно надежными, чтобы сделать однозначный вывод о существовании риска развития рака при лечении по поводу снижения фертильности.

Необходимо проведение большего числа научных исследований высокого качества для получения ответа на вопрос, повышен ли риск развития рака яичников у женщин, получавших препараты для лечения бесплодия.

Это копия Кокрановского обзора, подготовленного Кокрановским сотрудничеством и опубликованного в журнале The Cochrane Library. - 2013. -Вып. 8. http://www.thecGchranelibrary.com.

Risk of ovarian cancer in women treated with ovarian stimulating drugs for infertility (Review)

I. Rizzuto1, R.F. Behrens2, L.A. Smith3

1 The Princess Alexwra Hospital NHS Trust, Harlow, UK

2 Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust, Winchester, UK

3 Department of Social Work & Public Health, Faculty of Health & Life Sciences, Oxford Brookes University, Oxford, UK

Background. The use of assisted reproductive techniques is increasing, but the possible link between fertility drugs and ovarian cancer remains controversial.

Objectives. To evaluate the risk of ovarian cancer in women treated with ovulation stimulating drugs for subfertility.

Search methods. We searched for published and unpublished observational studies from 1990 to February 2013. The following databases were used: the Cochrane Gynaecological Cancer Collaborative Review Group's Trial Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) 2013, Issue 1,MEDLINE (to February week 4 2013), EMBASE (to 2013 week 09) and databases of conference abstracts.

We also scanned reference lists of retrieved articles. The search was not restricted by language of publication.

Selection criteria. We searched for randomised controlled trials (RCTs) and non-randomised studies, and case series including more than 30 participants, reporting on women with exposure to ovarian stimulating drugs for treatment of subfertility and histologically confirmed borderline or invasive ovarian cancer.

Data collection and analysis. At least two review authors independently conducted eligibility and 'Risk

of bias' assessment, and extracted data. We grouped studies based on the fertility drug used for two outcomes: borderline ovarian tumours and invasive ovarian cancer. We expressed findings as adjusted odds ratio (OR), risk ratio (RR), hazard ratio (HR) or crude OR if adjusted values were not reported and standardized incidence ratio (SIR) where reported. We conducted no meta-analyses due to expected methodological and clinical heterogeneity.

Main results. We included 11 case-control studies and 14 cohort studies, which included a total of 182,972 women.

Seven cohort studies showed no evidence of an increased risk of invasive ovarian cancer in subfertile women treated with any drug compared with untreated subfertile women. Seven case-control studies showed n o eviden ce of an in creased risk, compared with control women of a similar age. Two cohort studies reported an increased incidence of invasive ovarian cancer in subfertile women treated with any fertility drug compared with the general population. One of these reported a SIR of 5,0 (95% confidence interval (CI) 1,0 to 15), based on three cancer cases, and a decreased risk when cancer cases diagnosed within one year of treatment were excluded from the analysis (SIR 1,67, 95% CI 0,02 to 9,27). The other cohort study reported an OR of 2.09 (95% CI 1,39 to 3,12), based on

26 cases. For borderline ovarian tumours, exposure to any fertility drug was associated with a two to threefold increased risk in two case-control studies. One case-control study reported an OR of 28 (95% CI 1,5 to 516), which was based on only four cases. In one cohort study, there was more than a two-fold increase in the incidence of borderline tumours compared with the general population (SIR 2,6, 95% CI 1,4 to 4,6) and in another the risk of a borderline ovarian tumour was HR 4,23 (95% CI 1,25 to 14,33) for subfertile women treated with in vitro fertilisation (IVF) compared with a non-IVF treated group with more than one year of follow-up. There was no evidence of an increased risk in women exposed to clomiphene alone or clomiphene plus gonadotrophin, compared with unexposed women. One case-control study reported an increased risk in users of human menopausal gonadotrophin (HMG) (OR 9,4, 95% CI 1,7 to 52). However, this estimate is based on only six cases with a history of HMG use.

Authors' conclusions. We found no convincing evidence of an increase in the risk of invasive ovarian tumours with fertility drug treatment. There may be an increased risk of borderline ovarian tumours in subfertile women treated with IVF. Studies showing an increase in the risk of ovarian cancer had a high overall risk of bias, due to retrospective study design, lack of accounting for potential confounding and estimates based on a small number of cases. More studies at low risk of bias are needed.

PLAIN LANGUAGE SUMMARY Is there an increased risk of ovarian cancer in women treated with drugs for subfertility? Drugs to stimulate ovulation have been widely used for various types of subfertility since the early 1960s and their use has increased in recent years. Subfertile women are commonly exposed to these agents, which may be administered at high doses for long periods of time during treatment for subfertility. There is uncertainty about the safety of these drugs and the potential risk of causing cancers associated with their use.

Overall, based on 25 studies, which included a total of 182 972 women, we found no evidence that the risk of ovarian cancer was

increased in women treated with fertility drugs, compared with subfertile women untreated with fertility drugs, or women in the general population.

Five of the 25 studies showed an increase in the risk of ovarian cancer, but these studies were of lowmethodological quality and therefore the results are too unreliable to conclude that there is a definitive risk of cancer while on treatment for subfertility.

More research studies, which are of high quality, are needed to determine whether there is an increased risk of ovarian cancer in women treated with fertility drugs.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 8. Art. No.: CD008215. DOI: 10.1002/14651858.CD008215.pub2.

ВВЕДЕНИЕ

ОПИСАНИЕ СОСТОЯНИЯ

В западных странах женщины со сниженной фертиль-ностью составляют 3-33% (Boivin, 2007; Chanra, 1998; GreenhaLL ,1990; HeaLy, 1994; Karmaus, 1999; Schmidt, 1995). В Великобритании 1 из 7 гетеросексуальных пар страдает от снижения фертильности (NICE, 2013). В менее развитых странах распространенность женщин со сниженной фер-тильностью составляет 6,9-9,3% (Boivin, 2007). Считается, что в индустриально развитых странах различия в уровне снижения фертильности в различных популяциях связаны главным образом с различиями в используемых определениях и методах оценки. Снижение фертильности - это отсутствие беременности в течение одного года регулярной половой жизни без предохранения при отсутствии известных причин для ее снижения (NICE, 2013).

ОПИСАНИЕ МЕДИЦИНСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Препараты, применяемые для лечения бесплодия, используют во время фолликулярной фазы менструального цикла, чтобы повысить концентрацию гонадотропинов в сыворотке с целью стимуляции созревания множества фолликулов и последующих множественных овуляций. К широко используемым препаратам для индукции овуляции относят: 1) антиэстрогены, такие как кломифена цитрат; 2) тамоксифен - селективный модулятор эстрогено-вых рецепторов (СМЭР); 3) человеческий менопаузальный гонадотропин (ЧМГ), содержащий фолликулостимули-рующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон; 4) хо-рионический гонадотропин человека (ХГЧ); 5) агонисты

гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ); 6) антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона (ант-ГнРГ); 7) очищенный ФСГ; 8) гормон роста; 9) инсулиноподобный фактор роста (ИПФР) (Duffy, 2010). Данные гормоны назначают либо как монотерапию, либо в виде комбинированной терапии в зависимости от причины бесплодия и используемого протокола. Кроме того, в большинстве схем вспомогательных репродуктивных технологий (таких, как ЭКО) используют и другие препараты для лечения бесплодия, включая гестагены для поддержки лютеиновой фазы менструального цикла (Genc, 2011).

КАК МОЖЕТ ДЕЙСТВОВАТЬ МЕДИЦИНСКОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО

Кломифена цитрат и тамоксифен (СМЭР) назначают женщинам, укоторыхнет овуляции вследствие гипоталамо-гипофизарной дисфункции II типа (Классификация Всемирной организации здравоохранения) (Rowe, 1993). Оба препарата назначают в раннюю фазу менструального цикла (со 2-го по 6-й день), чтобы снизить отрицательную обратную связь, вызванную эстрогенами, и повысить секрецию ГнРГ в гипоталамусе, что, в свою очередь, приведет к повышению образования ФСГ и лютеинизирующего гормона. Затем эти «естественные» (продуцированные в самом организме) гонадотропные гормоны стимулируют созревание фолликула и овуляцию в яичнике. Гонадо-тропины (ЧМГ, или ХГЧ, или ФСГ) используют для лечения снижения фертильности у женщин с подтвержденным гипопитуитаризмом или пациенток, не отвечающих на лечение кломифеном. Либо для лечения, направленного

на суперовуляцию при проведении вспомогательных репродуктивных технологий, таких как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Их назначают для увеличения и удлинения эндогенной секреции ФСГ, обеспечения роста по крайней мере 2 или 3 фолликулов и максимального повышения вероятности наступления беременности.

Гормон роста, инсулиноподобный фактор роста (ИПФР) и ГнРГ повышают чувствительность яичников к стимуляции гонадотропинами и усиливают развитие фолликулов (Poretsky, 1999). Было показано, что они играют определенную роль при лечении по поводу бесплодия, так как могут улучшить исход терапии, направленной на стимуляцию овуляции. Предполагается, что комбинированная терапия гормоном роста вместе с ЧМГ и ХГЧ для индукции овуляции может стимулировать рост фолликулов и повысить вероятность наступления беременности у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом (Homburg, 1995). Это приводит к снижению необходимой дозы гонадотро-пина, длительности лечения ЧМГ и улучшению показателей эффективности назначенного лечения (Duffy, 2010). Система ИПФР представлена двумя лигандами (ИПФР-1 и 2), двумя рецепторами и белками, связывающими инсулиноподобный фактор роста (ИПФР-СБ). Женщинам, получающим ИПФР по поводу снижения фертильности, требуется меньшая доза гонадотропина для стимуляции яичников и меньшее время индукции (Genc, 2011).

Результаты исследований позволили предположить, что отдаленным эффектом применения препаратов для лечения бесплодия может быть развитие рака яичников или пограничных опухолей яичников. Пограничные опухоли яичников обладают многими морфологическими проявлениями, сходными с проявлениями их злокачественных аналогов, но они не оказывают деструктивного действия на строму яичников, и у женщин, у которых они развились, наблюдается гораздо более благоприятный прогноз, чем у женщин с инвазивным раком яичников. Поскольку этиология в значительной степени остается неясной, трудно объяснить возможную связь между инвазивным раком яичников и пограничными опухолями, репродуктивными факторами риска и применением препаратов для лечения бесплодия. При этом факторы риска развития онкологической патологии имеют отношение преимущественно к репродуктивным событиям. Общепризнано наличие защитных эффектов беременности (Rish, 1994) и прием комбинированных оральных контрацептивов (Whittemore, 1992). В нескольких гипотезах постулируется, что овуляция является потенциальным биологическим стимулятором рака яичников. Исследования показали, что эпителиальный рак яичников может быть вызван повторными овуляциями, которые разрушают эпителий яичников и приводят к злокачественной трансформации эпителиальных клеток, это так называемая гипотеза постоянной овуляции. Генетические нарушения могут развиться вследствие множества микротравм и высокой митотической активности, сопровождающих овуляцию, что в конечном итоге вызывает автономный рост злокачественных клеток (FathaLLa, 1971). В соответствии с теорией постоянной овуляции, стимуляция овуляции

препаратами - индукторами овуляции может привести к росту частоты инвазивных опухолей яичников, в то время как любой фактор, подавляющий овуляцию (такой, как беременность, применение комбинированных оральных контрацептивов, лактация и ранняя менопауза), может снизить риск развития рака.

Препараты, применяемые при лечении бесплодия, стимулируют развитие множества ооцитов; таким образом, за 1 цикл одновременно созревают и овулируют несколько фолликулов. Это повышает механическую травматиза-цию и число эпителиальных включений в эпителиальную поверхность яичника (Meirow, 1996). Установлено, что 1 цикл индукции овуляции при подготовке к ЭКО может быть эквивалентен 2 годам нормальных менструальных циклов по числу образованных фолликулов и достигнутым концентрациям эстрогенов (Attia, 2006). Однако некоторые эпидемиологические исследования опровергают эту связь (Booth, 1989; Brinton, 1989; Ron, 1987; Rossing, 1994; Whittemore, 1992). Риск развития рака яичников в этих исследованиях был выше у женщин с нарушениями овуляции (либо отсутствием овуляции, либо снижением числа овуляций в год), в то время как согласно теории «постоянной овуляции», эти женщины должны были бы иметь более низкий риск развития рака яичников. Более того, BaLasch (1993) выполнил критический обзор литературы по стимуляции фолликулов и раку яичников и пришел к выводу, что, если даже связь между индукцией овуляции и раком яичников была обнаружена, это не обязательно указывало на эффект стимуляции яичников. Более вероятное объяснение - это то, что лежащее в основе нарушение овуляции или отсутствие беременности увеличивает риск развития рака яичника (BaLasch, 1993).

Вторая гипотеза предлагает модель, в которой постоянная стимуляция гонадотропинами повышает риск злокачественных изменений прямо или опосредованно (через комбинацию с повышенной концентрацией эстрогенов) (Rish, 1998). Гонадотропиновая теория основана на исследованиях, проведенных Бискиндом в 1944 г. на животных (Biskind, 1944). В данном исследовании было обнаружено, что у крыс возникали опухоли яичников стромального происхождения (не было эпителиальных опухолей), если у них вызывали продукцию высоких концентраций гонадотропинов. Тем не менее эти данные не подтверждают существование причинной связи между ятрогенными повышенными концентрациями гонадотропинов (т.е. назначенных работником здравоохранения, а не синтезированных естественным образом в организме) и развитием гранулезоклеточных опухолей. Возможны и другие объяснения, такие как наличие опухоли до начала лечения бесплодия или то, что дебют опухоли совпал со временем лечения бесплодия (Meirow, 1996). Исследование позволяет предположить, что постоянная стимуляция яичника гонадотропинами может оказывать прямое влияние или может действовать через повышение концентрации эстрогенов или через сочетание с повышенными концентрациями эстрогенов (Henderson, 1998). Гонадотропиновая модель согласуется с известными защитными эффектами каждой дополнительной беремен-

ности и длительностью применения комбинированных оральных контрацептивов, поскольку показано, что и беременность, и применение комбинированных оральных контрацептивов снижают как базальную, так и пиковую стимуляцию гонадотропинов (Henderson, 1998). Другая часто упоминаемая гипотеза заключается в том, что не выявленный достаточно рано рак яичников вызывает некоторое снижение фертильности. Данная гипотеза была основана на эпидемиологических данных, которые показали повышенную частоту снижения фертильности у пациенток с онкопатологией яичников (Harris, 1992; Whittemore, 1992).

ПОЧЕМУ ВАЖНО СДЕЛАТЬ ТАКОЙ ОБЗОР

Несмотря на рост потребности женщин в лечении бесплодия и рост частоты случаев развития рака яичников, в большинстве западных стран, на вопрос о том, повышает ли стимуляция яичников частоту случаев развития рака яичников как независимый фактор, до сих пор нет ответа. Кроме того, до сих пор трудно разграничить возможную роль препаратов, применяемых при лечении бесплодия, и самого снижения фертильности как факторов риска развития рака яичников. Эти вопросы кажутся простыми, при этом рак яичников является относительно редким исходом и наблюдается преимущественно на поздних этапах жизни, через многие годы после достижения детородного возраста или лечения по поводу бесплодия. Тем не менее до сих пор до конца не ясно действие различных препаратов, поскольку информация по различным возможным эффектам, которыми они могут обладать, ограничена. Оценка факторов риска развития рака яичников была опубликована в комбинированном анализе 12 исследований «случай-контроль», проведенных в США по случаям рака яичников, диагностированным с 1956 по 1986 г., и проведенных Совместной группой по раку яичников (США) (Whittemore, 1992). Лишь в 3 исследованиях из 12 была изучена связь между применением препаратов для лечения бесплодия и инвазивным раком яичников; в остальных оценивались различные репродуктивные и менструальные факторы риска. Исследование показало, что риск развития рака яичников в 2,7 раза выше у женщин со сниженной фертильностью, принимавших препараты для лечения бесплодия, по сравнению с теми, кто не принимал эти препараты; и в 27 раз выше у женщин со сниженной фертильностью, никогда не беременевших, по сравнению с женщинами со сниженной фертильностью, которым проводили лечение и которые забеременели. В этом исследовании у женщин со сниженной фертильностью, не получавших препараты для лечения бесплодия, риск развития рака яичников повышен не был по сравнению с женщинами без снижения фертильности в анамнезе (Whittemore, 1992). Данное исследование имело ограничения: например, малое число женщин использовали препараты для лечения бесплодия, что привело к расширению доверительного интервала по оценке риска; кроме того, некоторые использованные препараты для лечения бесплодия устарели (например, конъюгированный эстроген и диэтилстилбестрол) (Mahdavi, 2006). К тому же ин-

формации о причинах снижения фертильности у включенных в исследование женщин не достаточно, поэтому невозможно отделить эффекты лечения от нарушения овуляции, которое само по себе может повысить риск развития рака яичников. Более того, мало информации (или ее нет совсем) по типам использованных препаратов или длительности лечения. Более вероятно, что пациентки с онкопатологией яичников вспоминали об отсутствующем приеме препаратов для лечения бесплодия (ошибка памяти), что могло привести к переоценке риска связи с развитием бесплодия, в отличие от пациенток контрольной группы. Впоследствии крупное когортное исследование продемонстрировало повышенный риск развития инвазивных и пограничных опухолей яичников в группах женщин, принимавших кломифена цитрат в течение 12 мес или более (Rossing, 1994), а также между приемом препаратов для лечения бесплодия и неэпителиальными видами рака (Horn-Ross, 1992). Это подтверждают и другие авторы (Harris, 1992; Ness, 2002; Nugent, 1998; Paraz-zini, 1998; Shushan, 1996)

В противоположность этому, некоторые другие эпидемиологические исследования не подтвердили указанные выше данные и не показали какой-либо связи между женщинами, получавшими лечение препаратами - индукторами овуляции, и бесплодными женщинами, не получавшими лечения (Brinton, 2004; Dor, 2002; Doyle, 2002; Franceschini, 1994; Jensen, 2009; Modan, 1998; Mosgaard, 1997; Mosgaard, 1998; Rossing, 2004; Venn, 1999).

Несколько обзоров посвящены отдаленным эффектам препаратов, стимулирующих овуляцию, на риск развития рака (Brinton, 2005; Brinton, 2012; Gadducci, 2013; He, 2012; Mahdavi, 2006), и, по мнению авторов, существует всего 3 систематических обзора и метаанализа (Kashyap, 2003; Li, 2013; Siristatidis, 2013), оценивших литературные данные о связи применения препаратов для лечения бесплодия и рака яичников. В один обзор вошли 7 исследований «случай-контроль» и 3 когорт-ных исследования (Kashyap, 2004), в другой - только 6 когортных исследований (Li, 2013), в третий (и последний) опубликованный обзор вошли лишь 9 когортных исследований, оценивших риск развития рака яичников у женщин с бесплодием, получавших препараты для его лечения. Авторы 2 этих метаанализов (Kashyap, 2003; Li, 2013) сообщили о статистически значимом повышенном риске развития рака яичников у пациенток со сниженной фертильностью, получавших лечение, по сравнению с данными общей популяции. Однако данные, полученные в когортных исследованиях, сравнивавших данные пациенток со сниженной фертильностью, получавших и не получавших лечение, позволяют предположить, что у пациенток, получавших лечение, частота развития рака яичников ниже (Kashyap, 2004). В последнем опубликованном метаанализе сказано, что лечение бесплодия не сопровождается повышенным риском рака яичников (Siristatidis, 2013). В данный метаанализ вошли лишь некоторые обсервационные исследований, опубликованных по этой теме до 2013 г. Следовательно, важно провести обновлен-

ный систематический обзор, включая все доступные данные, опубликованные до 2013 г.

ЦЕЛЬ

Оценить риск развития рака яичников у женщин, получавших препараты для стимуляции овуляции по поводу снижения фертильности.

МЕТОДЫ

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ В ДАННЫЙ ОБЗОР

Типы исследований. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), нерандомизированные исследования (когортные исследования и исследования «случай-контроль») и исследования серии случаев, в которые вошли более 30 участников, соответствующих критериям включения.

Типы участников. Женщины в возрасте 18 лет и старше, у которых есть по крайней мере один яичник.

Типы медицинских вмешательств. Медицинское вмешательство, представляющее интерес, включает следующие препараты, применяемые при лечении бесплодия: кломифена цитрат; селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (СМЭР); лютеинизирующий гормон; фолли-кулостимулирующий гормон (ФСГ); очищенный ФСГ; хо-рионический гонадотропин человека (ХГЧ); а-ГнРГ; ант-ГнРГ и гормон роста. В группы сравнения входили либо женщины со сниженной фертильностью, не получавшие никакой вышеперечисленный препарат для лечения бесплодия, либо женщины из общей популяции, не получавшие лечения по поводу бесплодия.

ТИПЫ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИСХОДА

Первичные исходы. Первичный исход или случай, представляющий интерес, - впервые выявленная первичная пограничная опухоль яичников или злокачественная опухоль яичников эпителиального, герминоклеточного или стромального происхождения, подтвержденная результатами гистологического исследования.

Вторичные исходы. Нет.

МЕТОДЫ ПОИСКА ИССЛЕДОВАНИЙ

Поиски в электронных базах данных. Авторы провели обширный поиск опубликованных и неопубликованных обсервационных исследований, проведенных с 1990 по февраль 2013 г. Они начали поиск литературы начиная с публикаций 1990 г., поскольку лечение по поводу недостаточности репродуктивной функции и, особенно, по поводу бесплодия стало широко применяться в Великобритании и США после 1988 г. Кроме того, в начале поиска авторы не нашли статей, ссылающихся на какие-либо значимые исследования в данной области, опубликованные до 1990 г. Авторы использовали следующие базы данных: Реестр исследований экспертной группы по обзору гинекологического рака Кокрановского сотрудничества (Cochrane Gynaecological Cancer Collaborative Review Group's

Trial Register), Кокрановский центральный реестр контролируемых исследований (Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)) 2013, Выпуск 1 (Приложение 1), библиографические базы данных MEDLINE (до 4-й недели февраля 2013 г.) (Приложение 2) и EMBASE (до 9-й недели 2013 г.) (Приложение 3).

ПОИСК ДРУГИХ ИСТОЧНИКОВ

Неопубликованная и малоизвестная литература. Авторы провели поиск среди опубликованных исследований или исследований, выполняемых в данный момент, с использованием Метарегистра (http://www. controlled-trials.com) и Базы данных для врачебных запросов (Physicians Data Query) (http://www.nci.nih.gov), http://www.clinicaltrials.govи http://www.cancer.gov/clini-caltrials. Они провели поиск материалов и тезисов конференций в ZETOC (http://zetoc.mimas.ac.uk) и Международном каталоге диссертаций (WorldCat Dissertations). Кроме того, авторы проверили перечни ссылок включенных исследований, ведущие книжные публикации и ранее изданные систематические обзоры вручную, к тому же связались с экспертами в данной области для поиска сообщений об исследованиях. При выявлении других значимых статей авторы изучали их пригодность для включения в список подходящих публикаций. Авторы вручную искали сообщения на конференциях в следующих источниках: Гинекологическая онкология (Ежегодный конгресс Американского общества гинекологов-онкологов), Международный журнал по гинекологическому раку (Ежегодный конгресс Международного общества по гинекологическому раку), Британский журнал рака, Британский научный конгресс по раку (British Cancer Research Meeting), Ежегодный конгресс Европейского общества онкологов (Annual Meeting of the European Society of Medical Oncology (ESMO)) и Ежегодный конгресс Американского общества клинических онкологов (Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO)).

СБОР И АНАЛИЗ ДАННЫХ

Отбор исследований. Авторы скачали все названия и тезисы, выявленные при электронном поиске, в базу данных ссылок (Reference Manager), удалили повторы, после чего 2 автора (IR, RB) независимо друг от друга изучили оставшиеся ссылки. Далее были исключены исследования, не соответствовавшие критериям включения, после чего авторы получили полнотекстовые копии потенциально значимых ссылок. По крайней мере 2 автора обзора (IR и RB или LS) оценили независимо друг от друга пригодность выбранных статей. Pазно-гласия разрешали путем обсуждения двумя авторами вызвавшего разногласия обзора и, при необходимости, включением в дискуссию третьего автора обзора. Авторы фиксировали причины исключения исследований из обзора.

Извлечение данных и работа с ними. Проведя анализ включенных исследований, авторы извлекли информацию по дизайну исследования, характеристикам пациентов (таким, как критерии включения, возраст,

количество родов в анамнезе, прием комбинированных оральных контрацептивов, диагноз «снижение фертиль-ности», возраст наступления менархе, семейный анамнез по раку яичников), медицинским вмешательствам (типу лечения, дозировке препарата и числу циклов лечения), риску систематической ошибки, длительности наблюдения и наблюдению, выраженному в показателе человеко-лет, гистологическому типу рака яичников, суммарным оценкам эффективности, скорректированным факторам, нескорректированным и скорректированным сводным данным и месту проведения исследования.

Авторы выделили число участников с онкопатологи-ей яичников в каждой группе лечения, число участников, прошедших оценку в конечной точке, нескорректированные и скорректированные сводные данные. Они отметили временные точки, в которых собирались данные об исходах и о которых были опубликованы сообщения. 2 автора обзора (IR, RB) заносили данные независимо друг от друга в форму извлечения данных, разработанную специально для данного обзора. Третий автор (LS) проверял данные, в дополнение к разрешению каких-либо разногласий между авторами обзора.

Оценка риска систематической ошибки во включенных исследованиях. Поскольку авторы не нашли каких-либо РКИ, оценка риска систематической ошибки была основана исключительно на анализе нерандомизированных исследований. Авторы оценили риск систематической ошибки в нерандомизированных исследованиях в соответствии с разд. 13.5 и 8.5 Кокрановского руководства по проведению систематических обзоров медицинских вмешательств (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) (Higgins, 2011). Кроме того, они оценили вероятность систематической ошибки, допущенной вследствие систематической ошибки отбора и контроля вмешивающихся факторов; систематической ошибки, связанной с ходом исследования; систематической ошибки выявления; систематической ошибки, связанной с выбыванием участников. При получении положительного ответа на нижеперечисленные вопросы авторы считали, что в исследовании имеется низкий риск систематической ошибки.

СИСТЕМАТИЧЕСКАЯ ОШИБКА ОТБОРА И КОНТРОЛЯ ВМЕШИВАЮЩИХСЯ ФАКТОРОВ

■ Выявление женщин, у которых на момент начала исследования не обнаружен рак яичников и у которых был по крайней мере один яичник (когортные исследования).

■ Все подходящие случаи, опубликованные в течение определенного периода времени, либо случайная выборка, либо последовательная серия этих случаев (исследования «случай-контроль»).

■ Контрольные группы представлены женщинами той же популяции, что и женщины из группы случая (исследования «случай-контроль»).

Контроль вмешивающихся факторов. Следующие факторы авторы предварительно определили как факторы, оказывающие потенциальное воздействие, и отмети-

ли, были ли они сбалансированы на момент начала исследования (или на момент оценки исхода заболевания в тех исследованиях, где участники были разделены на группы на основании исхода заболевания) между двумя группами, или были сбалансированы в то время, когда участники были разделены на группы или скорректированы через скорректированный анализ. Авторы выбрали эти факторы, поскольку они являются известными факторами риска развития рака яичников (когортные исследования/исследования «случай-контроль»).

Факторы риска: возраст, число родов в анамнезе, применение комбинированных оральных контрацептивов, семейный анамнез по раку яичников, возраст наступления менархе, возраст наступления менопаузы, курение, индекс массы тела (ИМТ), кормление грудью, применение заместительной гормональной терапии (ЗГТ), социальный класс, статус по гистерэктомии и причины снижения фертильности.

СИСТЕМАТИЧЕСКАЯ ОШИБКА, СВЯЗАННАЯ С ХОДОМ ИССЛЕДОВАНИЯ

■ Назначение препаратов для лечения бесплодия было подтверждено в ходе анализа историй болезни (когортные исследования/исследования «случай-контроль»).

■ Такой же метод подтверждения назначения препаратов для лечения бесплодия использовали у пациенток групп случаев и пациенток контрольных групп (исследования «случай-контроль»).

■ От экспертов, оценивающих воздействие препаратов, применяемых для лечения бесплодия, была скрыта информация о наличии или отсутствии рака яичников (когортные исследования/исследования «случай-контроль»).

СИСТЕМАТИЧЕСКАЯ ОШИБКА ВЫЯВЛЕНИЯ

■ Рак яичников был подтвержден результатами гистологического исследования (когортные исследования).

■ Рак яичников был подтвержден результатами гистологического исследования у женщин группы случаев. У женщин контрольной группы клинических данных о наличии рака выявлено не было (исследования «случай-контроль»).

■ От экспертов, оценивающих статус по раку, была скрыта информация по статусу воздействия (когортные исследования/исследования «случай-контроль»).

СИСТЕМАТИЧЕСКАЯ ОШИБКА, СВЯЗАННАЯ С ВЫБЫВАНИЕМ УЧАСТНИКОВ

■ Женщин, получавших препараты для стимуляции яичников, и женщин контрольной группы, не получавших эти препараты, наблюдали в течение одинакового периода времени (когортные исследования/исследования «случай-контроль»).

■ По крайней мере 80% женщин из всех групп были включены в конечный анализ. Либо описания результатов женщин, не включенных в анализ, не ука-

зывало на систематическую ошибку (когортные исследования/исследования «случай-контроль»).

Показатели лечебного эффекта. Авторы рассмотрели все сводные данные каждого исследования. Они включали нескорректированное и скорректированное отношение шансов (OR), RR и HR с 95% доверительным интервалом (ДИ). Для исследований, в которых не было указаний на лечебные эффекты, авторы рассчитали стандартизованное отношение заболеваемости (SIR) c 95%-ным ДИ. В исследованиях, в которых публиковались как сами лечебные эффекты, так и отношения заболеваемости, авторы обращали внимание преимущественно на относительные показатели эффективности, но при этом публиковали данные и об отношении заболеваемости для полноты информации.

Публикации единиц анализа. Не были ожидаемы.

Рассмотрение пропущенных данных. Авторы не вводили пропущенные данные первичного исхода заболевания и не связывались с авторами исследований, чтобы получить отсутствующие данные исхода заболевания.

Оценка гетерогенности. Поскольку предполагается, что нерандомизированные исследования более гетеро-генны, чем рандомизированные, вследствие методологического различия и большей подверженности систематической ошибке, авторы продемонстрировали различие данных, полученных в ходе исследований, в виде форест-графика (график метаанализа) с супрессией объединенной оценки.

Оценка систематической ошибки сообщения. Авторы формально не оценили систематическую публикационную ошибку, так как не планировали проведение метаанализа и провели только качественную оценку вероятного влияния систематической публикационной ошибки.

Обобщение данных. Протокол данного исследования был разработан таким образом, чтобы метаанализ можно было провести в случае его целесообразности. Однако метаанализ не был проведен из-за методологической и клинической гетерогенности исследований, вследствие чего любые общие сводные данные могли ввести в заблуждение.

Вместо этого авторы сгруппировали исследования по типу использованного препарата и представили результаты в виде описательного резюме в тексте, таблицах и форест-графике без общих сводных данных. Обобщение данных было сфокусировано на описании воспроизводимости эффекта препаратов для стимуляции овуляции, вызывающих рак яичников, с помощью оценки риска систематической ошибки и изучения факторов, которые могут объяснить различия между результатами исследований.

АНАЛИЗ ПОДГРУПП И ИЗУЧЕНИЕ ГЕТЕРОГЕННОСТИ

Авторы не смогли выполнить количественные анализы подгрупп, поскольку вследствие предполагаемой гетерогенности метаанализ проведен не был. Вместо этого авторы провели качественное описание различий результатов между различными типами препаратов, применяемых для лечения бесплодия, исходя из того, включали ли контрольные группы женщин с бесплодием, не получав-

ших лечения препаратами для стимуляции овуляции, или женщин общей популяции с оценкой количества родов в анамнезе, а также между различными гистологическими типами рака яичников.

АНАЛИЗ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Анализ чувствительности не был задан, поскольку авторы не планировали проведение метаанализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ

ОПИСАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты поиска. При поиске информации по всем базам данных было найдено большое число исследований (517б), из них после изучения их названий и тезисов, авторы выделили 21б потенциально подходящих. ^оме того, авторы получили полнотекстовые копии этих статей для их дальнейшего детального изучения. Из них были исключены 11б исследований (рис. 1). Не было статей, соответствовавших критериям включения, которые нужно было бы переводить. Тезисы всех статей были написаны на английском языке. Авторы не выявили ни одного РМ для включения в данный обзор.

ВКЛЮЧЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Когортные исследования. Было включено14 когорт-ных исследований (Brinton, 2004; CaLderon-MargaLit, 2009; Dor, 2002; Dos Santos SiLva, 2009; DoyLe, 2002; KaLLen, 2011; Lerner-Geva, 2003, 2012; Modan, 1998; Potashnik, 1999; Sanner, 2009; Van Leeuwen, 2011; Venn, 1999; YLi-Kuha, 2012). В 7 исследованиях (Brinton, 2004; CaLderon-MargaL-it, 2009; Dos Santos SiLva, 2009; DoyLe, 2002; Modan, 1998; Sanner, 2009; van Leeuwen, 2011) ученые сравнили риск развития рака яичников у женщин со сниженной фер-тильностью, получавших лечение препаратами для стимуляции овуляции, с риском в группе женщин со сниженной фертильностью, не получавших лечения, посещающих одни и те же клиники по лечению бесплодия. В 4 из этих когортных исследований были указаны стандартизованные отношения заболеваемости (SIR) для сравнения с общей популяцией (Brinton, 2004; Sanner, 2009; van Leeuwen, 2011; Venn, 1999). Только в нескольких исследованиях (Dor, 2002; Lerner-Geva, 2003; Lerner-Geva, 2012; Modan, 1998; Venn, 1999; YLi-Kuha, 2012) авторы сравнили риск развития рака яичников у женщин, получавших препараты для стимуляции яичников, с риском в общей популяции. В одном исследовании провели сравнение риска развития онкопатологии в группе женщин, родивших после ЭМ, с женщинами, родивших в тот же период наблюдения (KaLLen, 2011). Одно когортное исследование было проведено в США (Brinton, 2004), б - в Израиле (CaLderon-MargaLit, 2009; Dor, 2002; Lerner-Geva, 2003; Lerner-Geva, 2012; Modan, 1998; Potashnik, 1999), 2 - в Великобритании (DoyLe, 2002; Dos Santos SiLva, 2009), 1 - в Австралии (Venn, 1999); 2 - в Швеции (KaLLen, 2011; Sanner, 2009), 1 - в Нидерландах (van Leeuwen, 2011) и 1 - в Финляндии (YLi-Kuha, 2012). 12 исследований были многоцентровыми, в то время как другие 2 были проведены в одном

Рис. 1. Выявление и отбор исследований

центре. Все когортные исследования были ретроспективными и почти во все (12 из 13) вошли данные женщин из клиник по лечению бесплодия. В одно исследование вошли данные женщин, включенных в Иерусалимское перинатальное исследование (Jerusalem Perinatal Study) (Calderon-Margalit, 2009). Все когортные исследования были проведены с 1960 по 2009 г.

Все женщины в когортных исследованиях находились в пременопаузе или преждевременной менопаузе, имели по крайней мере один яичник, и у них не было рака яичников на момент начала исследования. Почти во всех исследованиях использовали ХГЧ, кломифена цитрат, ЧМГ и faPT как монотерапию или в виде комбинированной терапии с другими препаратами для стимуляции яичников. В 10 исследованиях не было данных о числе проведенных циклов лечения и использованных дозах (Calderon-Mar-galit, 2009; Dor, 2002; Dos Santos Silva, 2009; Doyle, 2002; Kallen, 2011; Lerner-Geva, 2003; Lerner-Geva, 2012; Modan, 1998; Potashnik, 1999; Venn, 1999; Yli-Kuha, 2012). В 8 исследованиях длительность наблюдения составила более 10 лет (Brinton, 2004; Calderon-Margalit, 2009; Dos Santos Silva, 2009; Lerner-Geva, 2012; Modan, 1998; Potashnik, 1999; Venn, 1999; van Leeuwen, 2011). В 2 когортных исследованиях (Dor, 2002; Lerner-Geva, 2003) длительность наблюдения не была четко указана. В 3 когортных исследованиях (Doyle, 2002; Kallen, 2011; Yli-Kuha, 2012) женщин со снижением фертильности, получавших лечение, наблюдали менее 10 лет. В одном исследовании женщин наблюдали в течение 30 лет (Lerner-Geva, 2012).

Исследования «случай-контроль». В анализ было включено 11 исследований «случай-контроль» (Franceschini, 1994; Jensen, 2009; Kurta, 2012; Mosgaard, 1997; Mosgaard, 1998; Parazzini, 1997, 1998; Parazzini, 2001; Rossing, 1994, 2004; Shushan, 1996), 2 из них были исследованиями «случай-контроль» с вложенной выборкой

(Jensen, 2009; Rossing, 1994). Все исследования были проведены с 1994 по 2008 г. Одно было проведено в Израиле (Shushan, 1996), 3 - в США (Kurta, 2012; Rossing, 2004; Rossing, 1994), 3 - в Дании (Jensen, 2009; Mosgaard, 1997; Mosgaard, 1998) и 4 - в Италии (Franceschini, 1994; Parazzini, 1997, 1998, 2001). Характеристики выборки пациентов исследований можно посмотреть в характеристиках включенных исследований.

В 2 из 8 исследований «случай-контроль» (Parazzini 1998; Rossing 1994) были включены женщины из одного госпиталя, в то время как другие исследования были многоцентровыми. В одном исследовании в группу случаев и контрольную группу вошли женщины из исследования «гормоны и прогнозирование рака яичников» (Hormones and Ovarian Cancer Prediction (HOPE) study), государственного популяционного исследования «случай-контроль» (Kurta, 2012). В 6 исследованиях «случай-контроль» (Jensen, 2009; Mosgaard, 1997, 1998; Rossing, 1994, 2004; Shushan, 1996) были выбраны случаи из Государственного реестра по раку, а контрольная группа - из того же госпиталя или из той же географической области, что и отобранные случаи. В 4 других исследованиях «случай-контроль» (Franceschini, 1994; Parazzini, 1997, 1998, 2001) были отобраны случаи пациенток, находящихся на лечении в госпиталях. Женщины из группы случаев находились в возрасте 22-79 лет, и им был поставлен диагноз «инвазивный рак яичников» или «пограничные опухоли яичников». Женщины контрольной группы были того же возраста (16-79 лет).

Лишь в 5 исследованиях «случай-контроль» был четко указан тип препарата, стимулирующего функцию яичников (Jensen, 2009; Kurta, 2012; Mosgaard, 1997, 1998; Rossing, 1994). Среди использованных препаратов были кломифена цитрат, ХГЧ, ЧМГ и гонадотропины как монотерапия или в виде комбинированной терапии. В 6 исследо-

ваниях не было указаний на конкретно использованный препарат (Franceschini, 1994;Parazzini, 1997, 1998, 2001; Rossing, 2004; Shushan, 199б). Только в 2 исследованиях были указаны число проведенных циклов терапии и использованные дозы препаратов (Jensen, 2009; Rossing 2004). Длительность воздействия и наблюдения была одинаковой среди пациенток групп случаев и контрольных групп в 4 исследованиях «случай-контроль» (Mos-gaard, 1998; Parazzini, 1998, 1997, 2001). Она была неясна в 2 исследованиях (Kurta, 2012; Shushan, 199б) и была разной в 3 исследованиях (Franceschini, 1994; Mosgaard, 1997; Rossing, 2004).

Исключенные исследования. После прочтения полного текста статей авторы исключили 11б исследований преимущественно потому, что в них сообщалось

0 множественных факторах риска развития инвазивного рака яичников у женщин со сниженной фертильностью и/или о снижении фертильности и других известных факторов риска развития эпителиального рака яичников. 4 исследования (Artini, 1997; BaLasch, 1993; Franco, 2000; Lopes, 1993) были исключены потому, что они представляли собой обзоры описаний клинических случаев. 3 исследования были исключены (Dos Santos, 2002; GoLdberg, 1992; WiLLemsen, 1993) потому, что представляли серию случаев с выборкой из 30 или менее случаев; одно исследование было исключено потому, что диагноз рака яичников не был подтвержден результатами гистологических исследований (рак был диагностирован по ультразвуковым данным) (PozLep, 2001). 8 статей (Franceschini, 1994; Harris, 1992; Horn-Ross, 1992; Negri, 1991; Ness, 2000, 2002; Whittemore, 1992, 1994) были исключены потому, что они не были первичными исследованиями, а были объединенными (вторичными) анализами исследований «случай-контроль» и когортными исследованиями, в которых сообщались данные о риске развития рака яичников у женщин со сниженной фертильностью, использовавших препараты для стимуляции яичников.

1 исследование было исключено потому, что данные были опубликованы только в виде тезисов и не были полностью информативными в отношении анализа риска развития рака яичников, проанализированного авторами (Croughan-Minihane, 2001).

РИСК СИСТЕМАТИЧЕСКОЙ ОШИБКИ ВО ВКЛЮЧЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

Качество исследований в целом сильно различалось между исследованиями, и поскольку все исследования были нерандомизированными, авторы пришли к выводу, что ни одно исследование нельзя признать исследованием с низким риском систематической ошибки (рис. 2).

ОТНЕСЕНИЕ УЧАСТНИКОВ В ТУ ИЛИ ИНУЮ ГРУППУ ИССЛЕДОВАНИЯ

Во всех 13 когортных исследованиях систематическая ошибка отбора была сведена к минимуму. Выборка состояла из всех женщин, посещающих клиники по лечению бесплодия или гинекологические клиники (либо обе) в период проведения исследования. Они были последовательно включены в исследования. На момент включения в исследование у женщин не было рака яичников в анамнезе и все они имели по крайней мере один яичник. В 6 исследованиях «случай-контроль» (Jensen, 2009; Mosgaard, 1997; Mosgaard, 1998; Rossing, 1994; Rossing, 2004; Shushan, 1996) женщины группы случаев были выбраны из Государственного реестра по раку, контрольная группа - из того же госпиталя или из той же географической области, что и группа случаев. С другой стороны, в 4 других исследованиях «случай-контроль» (Franceschini, 1994; Parazzini, 1997, 1998, 2001) женщины группы случаев были выбраны из госпиталей. Контрольная группа соответствующего возраста была выбрана из общей популяции той же географической области, в которой проживали женщины из группы случаев из 3 исследований (Mosgaard, 1997, 1998; Rossing, 2004). В 4 исследованиях контрольные группы были выбраны из пациентов госпиталей негинекологического профиля, расположенных в тех же областях, что и пациенты группы случаев (Franceschini, 1994; Parazzini, 1997, 1998, 2001). В 4 исследованиях женщины контрольной группы посещали клиники по поводу гинекологического заболевания (неонкологического) (Franceschini, 1994; Parazzini, 1997, 1998, 2001), еще в одном исследовании женщины были включены из контрольной группы другого исследования, проводимого в то же самое время, - исследования применения контрацепции и репродуктивного опыта у женщин по раку

Систематическая ошибка отбора Смещение (вмешивающиеся факторы) Систематическая ошибка, связанная с ходом исследования Систематическая ошибка выявления Систематическая ошибка, связанная с выбыванием участников Систематическая ошибка сообщения

0%

25%

Низкий риск

систематической

ошибки

50%

75% 100%

Неясный риск

систематической

ошибки

Высокий риск

систематической

ошибки

Рис. 2. Диаграмма «рисков систематической ошибки»: оценки, данные авторами обзора, относительно каждого риска систематической ошибки в процентном выражении во всех включенных исследованиях

молочных желез (Women's Contraceptive and Reproductive Experiences (CARE) study of breast cancer) (Rössing, 2004). В 2 исследованиях «случай-контроль» внутри когортного исследования контрольную группу выбирали случайным образом из всей когорты женщин (Jensen, 2009; Rossing, 1994). В одно исследование «случай-контроль» вошли женщины группы случаев и контрольной группы из государственного исследования «случай-контроль», включавшего в анализ данные, полученные от несколько госпиталей (Kurta, 2012).

Лишь 2 исследования были сопоставимы или скорректированы по всем (или по большинству) предварительно определенным факторам риска, которые авторы приняли за потенциальные вмешивающиеся факторы: возраст, число родов в анамнезе, применение комбинированных оральных контрацептивов, семейный анамнез по раку яичников, возраст наступления менархе, возраст наступления менопаузы, курение, высокий ИМТ, кормление грудью и применение ЗГТ (Jensen, 2009; Mosgaard, 1997).

Из 13 когортных исследований только в 5 (Dor, 2002; Lerner-Geva, 2003; Modan, 1998; Potashnik, 1999; Venn, 1999) сообщался уровень SIR, скорректированный по возрасту. 2 исследования были скорректированы по календарному времени (Brinton, 2004); 1 - по области проживания (Brinton, 2004); 2 - по типу бесплодия (Brinton, 2004; Sanner, 2009); 3 - по числу родов в анамнезе (Brinton, 2004; Rossing, 1994; Sanner, 2009); 6 - по возрасту (Brinton, 2004; CaLderon-MargaLit, 2009; KaLLen, 2011; Rossing, 2004; Sanner, 2009; van Leeuwen, 2011); 2 - по применению комбинированных оральных контрацептивов (Brinton, 2004; Sanner, 2009); и только 1 - по курению и году родов после ЭКО (KaLLen, 2011); 1 - по наличию эн-дометриоза или трубного фактора как причины снижения фертильности (van Leeuwen, 2011) и 1 - по семейному положению и социально-экономическому статусу (YLi-Kuha, 2012).

Из 11 исследований «случай-контроль» только в одном авторы не проводили контроль вмешивающихся факторов в анализах и указали только нескорректированный показатель (Parazzini 2001). Все другие исследования были скорректированы по возрасту (Franceschini, 1994; Jensen, 2009; Kurta, 2012; Mosgaard, 1997; Mosgaard, 1998; Parazzini, 1997, 1998; Rossing, 1994, 2004; Shushan 1996). Два исследования были скорректированы по этнической принадлежности (Kurta, 2012; Rossing, 2004) и одно - по месту рождения (Shushan, 1996). Четыре исследования были скорректированы по семейному анамнезу рака яичников (Jensen, 2009; Kurta, 2012; Mosgaard, 1997; Shushan, 1996); 1 - по курению (Mosgaard, 1998); 7 - по числу родов в анамнезе (Franceschini, 1994; Jensen, 2009; Parazzini, 1997, 1998; Rossing, 1994, 2004; Shushan, 1996); 1 - по наличию рака в анамнезе (Mosgaard, 1997); 4 - по месту проживания (Franceschini, 1994; Mosgaard, 1997, 1998; Rossing, 2004); 6 - по образованию (Franceschini, 1994; Jensen, 2009; Kurta, 2012; Parazzini, 1997, 1998; Shushan, 1996); 2 - по заместительной гормональной терапии (Mosgaard, 1997, 1998); 1 - по внутри-маточным контрацептивам (Mosgaard, 1997); 2 - по при-

менению комбинированных оральных контрацептивов (Jensen, 2009; Kurta, 2012); 2 - по индексу массы тела (Mosgaard, 1997; Shushan, 199б); 1 - по менопаузальному статусу (Mosgaard, 1997; Jensen, 2009); 1 - по возрасту наступления менопаузы, снижению фертильности в анамнезе, самопроизвольным выкидышам и прерываниям беременностей (Jensen, 2009); 2 - по числу родов (Kurta, 2012; Rossing, 2004) и 1 - по расовой принадлежности, перевязке маточных труб, возрасту наступления менархе, длительности кормления грудью, использованию присыпки в области промежности и семейному анамнезу по раку яичников или раку молочных желез (либо обоих) (Kurta, 2012).

Слепой метод (маскирование). Во всех исследованиях определенную роль может играть систематическая ошибка памяти, поскольку данные о применении препарата для лечения бесплодия были получены от самих женщин или по ретроспективному обзору историй болезни и, следовательно, могут быть неполными, неточно собранными или записанными.

В 11 когортных исследованиях факт применения препаратов для лечения бесплодия выясняли путем просмотра историй болезни (Brinton, 2004; Dor, 2002; Dos Santos SiLva, 2009; DoyLe, 2002; KaLLen, 2011; Lerner-Geva, 2003; Modan, 1998; Potashnik, 1999; Sanner, 2009; Venn, 1999; YLi-Kuha, 2012), в одном когортном исследовании - с помощью оценки самостоятельно заполненного опросника, который давали всем женщинам, участвующим в исследовании (CaLderon-MargaLit, 2009). В одном когортном исследовании информация была получена из самостоятельно заполненного опросника, а также при просмотре историй болезни (Van Leeuwen, 2011). Данных о том, была ли скрыта от исследователей информация о наличии или отсутствии рака яичников в 13 когортных исследованиях, представлено не было.

В 2 исследованиях «случай-контроль» факт применения препаратов для лечения бесплодия был подтвержден при просмотре историй болезни (Jensen, 2009; Rossing, 1994). В 8 исследованиях «случай-контроль» факт применения препаратов для лечения бесплодия был выяснен по стандартному опроснику, который давали всем женщинам в группе случаев и контрольных групп; некоторая информация была также получена из историй болезни (Franceschini, 1994; Kurta, 2012; Mosgaard, 1997; Mosgaard, 1998; Parazzini, 1997, 2001; Rossing, 2004; Shushan, 199б); в одном исследовании использованный метод был неясен (Parazzini, 1998). В 5 исследованиях «случай-контроль» было неясно, была ли скрыта от исследователей информация о статусе случай/контроль (Kurta, 2012; Mosgaard, 1997; Parazzini, 1998, 2001; Rossing, 2004), еще в 4 исследованиях информация по наличию или отсутствию рака яичников не была скрыта от лиц, оценивающих данные (Franceschini, 1994; Jensen, 2009; Mosgaard, 1998; Parazzini, 1997; Rossing, 1994; Shushan, 199б). Подобный метод был использован во всех исследованиях для выяснения факта назначения препаратов для лечения бесплодия в группах случая или контроля. Систематическая ошибка выявления во всех исследованиях была редкой. Диагноз

рака яичников во всех исследованиях был подтвержден результатами гистологического исследования. У женщин из контрольных групп не было выявлено гистологических доказательств ранее диагностированного рака яичников. Однако данных о скрытии от ученых информации о статусе по применению препаратов также представлено не было.

Неполные данные по исходу. В 6 исследованиях был риск систематической ошибки, связанной с выбыванием участников, вследствие того что под наблюдением находились менее 80% выборки (Dor, 2002; Franceschini, 1994; Parazzini, 1998; Rossing, 2004; Shushan, 1996; Van Leeuwen, 2011); в одном исследовании данных по этому вопросу представлено не было (Rossing, 1994).

Выборочное сообщение. В 3 когортных исследованиях авторы четко указали изучаемые препараты, применяемые для лечения бесплодия, и оценили риск систематической ошибки сообщения как низкий (Mosgaard, 1997; Mosgaard, 1998; Van Leeuwen, 2011). В 6 когортных исследований риск систематической ошибки сообщения был высокий (неясно, были ли изучены все препараты, применяемые для лечения бесплодия, так как могло быть несоответствие между изученными препаратами и теми, о которых сообщалось в конечном анализе) (Calderon-Margalit, 2009; Dos Santos Silva, 2009; Kallen, 2011; Lerner-Geva, 2003; LernerGeva, 2012; Modan, 1998; Yli-Kuha, 2012).

Другие возможные источники систематической ошибки. Другие возможные источники систематической ошибки определены не были.

ЭФФЕКТЫ МЕДИЦИНСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

ИНВАЗИВНЫЙ РАК ЯИЧНИКОВ

Любой препарат, применяемый для лечения бесплодия. Авторы 6 когортных исследований (Dos Santos Silva, 2009; Doyle, 2002; Kallen, 2011; Lerner-Geva, 2012; Potashnik, 1999; Yli-Kuha, 2012) и 7 исследований случай-контроль (Franceschini, 1994; Kurta, 2012; Mosgaard, 1997; Parazzini, 1997, 2001; Rossing, 2004; Shushan, 1996) оценили частоту развития инвазивного рака яичников при применении какого-либо препарата для лечения бесплодия (рис. 3). Исследование, проведенное Rossing 1994, включило пограничные опухоли и не представило результаты по типу опухоли.

В одном когортном исследовании (отношение риска (HR) составило 0,61; 95% ДИ 0,08-4,42) и другом исследовании (отношение шансов (OR) составило 2,75; 95% ДИ 0,69-9,63) не было представлено доказательств увеличения риска развития рака яичников у женщин, получавших какой-либо препарат для лечения бесплодия, по сравнению с теми, кто не использовал этот препарат в общей популяции (Calderon-Margalit, 2009; Yli-Kuha, 2012).

В 5 исследованиях было указано только стандартизованное отношение заболеваемости (SIR) при назначении любого препарата, применяемого для лечения бесплодия, и инвазивного рака яичников (Dor 2002; Lerner-Geva, 2003; Lerner-Geva, 2012; Sanner, 2009; Venn, 1999; Van Leeuwen,

2011). В 3 исследованиях был проанализирован риск развития инвазивного рака яичников, согласно проведенному числу циклов ЭКО (Dor 2002; Van Leeuwen, 2011; Venn, 1999). Ни одно исследование не представило доказательств разницы по SIR с числом циклов. В одном исследовании (LernerGeva, 2003) сообщается об увеличении риска развития рака яичников у женщин со сниженной фертильностью, получавших препараты для стимуляции функции яичников, по сравнению с общей популяцией (SIR 5,0; 95% ДИ 1,02-14,6). Он снизился при исключении из анализа случаев рака, диагностированных в течение одного года лечения (SIR 1,67; 95% ДИ 0,02-9,27) (Lerner-Geva, 2003). В одном исследовании не было роста SIR (Sanner, 2009) (см. табл. 1).

В 7 исследованиях случай-контроль авторы не представили доказательств увеличения риска развития онко-патологии у женщин, использовавших какой-либо препарат для лечения бесплодия, по сравнению с группой контроля, которая включала данные женщин такого же возраста, различно сгруппированных по репродуктивным факторам риска (см. рис. 3).

Только в 2 когортных исследованиях четко сообщается о различных гистологических типах рака среди включенных случаев (Kallen, 2011; Van Leeuwen, 2011).

КЛОМИФЕН

В 4 когортных исследованиях (Brinton 2004; LernerGeva 2012; Rossing 1994; Sanner 2009) и 5 исследованиях «случай-контроль» (Jensen, 2009; Kurta 2012; Mosgaard, 1997; Rossing, 2004; Shushan, 1996) была оценена частота развития инвазивного рака яичников при применении кломифена. Три когортных исследования не показали убедительных доказательств увеличения риска развития инвазивного рака при применении кломифена по сравнению с его не назначением женщинам со снижением фертильности (см. табл. 1). Пять исследований «случай-контроль» не представили доказательства увеличения риска развития онкопатологии у женщин, принимавших кломифен, по сравнению с данными женщин того же возраста и различно сгруппированных по репродуктивным факторам риска (см. табл. 2 и рис. 3).

В одном когортном исследовании отношение риска составило 0,98 (95% ДИ 0,14-7,11), что доказывает повышенный риск развития онкопатологии при применении кломифена по сравнению с группой контроля (общая популяция) (Calderon-Margalit, 2009).

Лишь в 2 исследованиях опубликован уровень SIR по воздействию кломифена и инвазивному раку яичников (Modan, 1998; Venn, 1999). При этом доказательства его роста у женщин, принимавших кломифен, по сравнению с женщинами со сниженной фертильностью, не получавшими лечения (1 исследование) (Modan, 1998), а также при сравнении с данными женщин из общей популяции (2 исследования, одно - с 30-летним наблюдением) - получены не были (Lerner-Geva, 2012; Venn, 1999) (Lerner-Geva, 2012).

КЛОМИФЕН ПЛЮС ГОНАДОТРОПИН

В 3 когортных исследованиях (Brinton 2004; LernerGeva 2012; Modan 1998; Sanner 2009) и 4 исследованиях

Исследование или подгруппа (отношение шансов) SE Отношение шансов фиксированное, 95% ДИ Год

1.2.1 Любой препарат для лечения бесплодия

Franceschini 1994 -0,3567 0,8961 0,70[0,12,4,05] 1994

Shushan1996 0 2? 0,3735 1,31 [0,63,2,72] 1996

Mosgaard 1997(1) -0,5798 0,4323 0,56 [0,24,1,31] 1997

Parazzini 1997 0,0953 0,5161 1,10 [0,40, 3,02] 1997

Mosgaard 1997 (2) -0,1863 0,4586 0,83 [0,34, 2,04] 1997

Potashnik1999 -0,6931 1,6423 0,50(0,02,12,50] 1999

Parazzini 2001 0,2624 0,3158 1,30 [0,70, 2,41] 2001

Doyle 2002 -0,5276 0,8126 0,59(0,12,2,90] 2002

Rossing 2004 (3) -0,1054 0,2069 0,90(0,60,1,35] 2004

Rossing 2004 (4) 0 4? 0,2398 1,60(1,00,2,56] 2004

Dos Santos Silva 2009 0,3507 0,5028 1,42 [0,53, 3,80] 2009

Kallen 2011 0,7372 0,2422 2,09(1,30,3,36] 2011

Yli-Kuha 2012 0,8109 0,683 2,25 [0,59, 8,58] 2012

Kurta 2012 -0,1393 0,2433 0,87(0,54,1,40] 2012

1.2.2. Кломифен

Rossing 1994 2,3979 1,0166 11,00 [1,50, 80,67] 1994

Shushan1996 -0,1278 0,5004 0,88 [0,33, 2,35] 1996

Mosgaard 1997 (5) 0,1044 0,5207 1,11 [0,40,3,08] 1997

Mosgaard 1997 (6) -0,4005 0,5455 0,67(0,23,1,95] 1997

Brinton 2004 -0,1985 0,3663 0,82 [0,40,1,68] 2004

Rossing 2004 (7) 0,1823 0,5605 1,20(0,40,3,60] 2004

Rossing 2004 (8) -0,2231 0,3537 0,80(0,40,1,60] 2004

Jensen 2009 0,131 0,1871 1,14(0,79,1,64] 2009

Sanner 2009 0,4187 0,8112 1,52 [0,31, 7,45] 2009

Kurta 2012 -0,1393 0,2929 0,87(0,49,1,54] 2012

1.2.3. Кломифен + гонадотропин

Shushan1996 0,3507 0,3987 1,42 [0,65, 3,10] 1996

Mosgaard 1997 (9) 0,1133 0,6392 1,12(0,32,3,92] 1997

Mosgaard 1997 (10) -0,579 0,786 0,56(0,12,2,62] 1997

Rossing 2004 (11) -0,2231 0,3537 0,80(0,40,1,60] 2004

Rossing 2004 (12) 0 0,4675 1,00 [0,40, 2,50] 2004

Brinton 2004 0,0198 0,6244 1,02(0,30,3,47] 2004

Sanner 2009 -0,3285 1,061 0,72 [0,09, 5,76] 2009

Kurta 2012 -0,0619 0,4757 0,94 [0,37, 2,39] 2012

1.2.4. Гонадотропин

Shushan1996 1 16 0,6688 3,19[0,86,11,83] 1996

Mosgaard 1997 (13) -0,1985 0,7737 0,82(0,18,3,74] 1997

Mosgaard 1997 (14) -0,6931 0,8212 0,50(0,10,2,50] 1997

Brinton 2004 0,0862 0,5115 1,09(0,40,2,97] 2004

Sanner 2009 1,6506 0,5805 5,21 [1,67,16,25] 2009

Jensen 2009 -0,1863 0,2586 0,83(0,50,1,38] 2009

Kurta 2012 -0,6733 0,4776 0,51 [0,20,1,30] 2012

1.2.5. ГнРГ

Jensen 2009 -0,2231 0,3288 0,80(0,42,1,52] 2009

Отношение шансов фиксированное, 95% ДИ

(1) Подгруппа многорожавших женщин

(2) Подгруппа многорожавших женщин

(3) Подгруппа многорожавших женщин

(4) Подгруппа многорожавших женщин

(5) Подгруппа многорожавших женщин

(6) Подгруппа многорожавших женщин

(7) Подгруппа нерожавших женщин

(8) Подгруппа многорожавших женщин

(9) Подгруппа нерожавших женщин

(10) Подгруппа многорожавших женщин

(11) Подгруппа многорожавших женщин

(12) Подгруппа нерожавших женщин

(13) Подгруппа нерожавших женщин

(14) Подгруппа многорожавших женщин

+

+

+

+

0,05 0,2 Преимущество препарата для лечения бесплодия

1 5 20 Преимущество контроля

Рис. 3. Форест-график сравнения: 1 Сравнение исходов при назначении препаратов для лечения бесплодия с их отсутствием в схеме лечения 1. 2 Инвазивный рак яичников

«случай-контроль» (Kurta, 2012; Mosgaard, 1997; Rössing, 2004; Shushan, 1996) была оценена частота развития ин-вазивного рака яичников при применении кломифена + гонадотропина. Два когортных исследования не показали убедительных доказательств увеличения риска развития инвазивного рака при применении кломифена + гонадотропина по сравнению с отсутствием его применения у женщин со снижением фертильности.

Только в 2 исследованиях сообщался уровень SIR по воздействию кломифена, человеческого менопаузаль-ного гонадотропина (ЧМГ) и инвазивного рака яичников (Modan, 1998; Venn, 1999). Однако доказательств роста показателей у женщин, применявших кломифен + ЧМГ, при сравнении с женщинами с бесплодием, не получавшими лечения (Modan, 1998), или при сравнении с данными женщин из общей популяции - опубликовано не было (Lerner-Geva, 2012; Venn, 1999) (см. табл. 1).

Четыре исследования «случай-контроль» также не предоставили доказательств повышенного риска в группе женщин, использовавших кломифен + гонадо-тропин, по сравнению с женщинами того же возраста и различно сгруппированных по репродуктивным факторам риска.

ГОНАДОТРОПИН

В 4 когортных исследованиях (Brinton, 2004; LernerGeva, 2012; Sanner, 2009; Van Leeuwen, 2011) и 5 исследованиях «случай-контроль» (Jensen, 2009; Kurta, 2012; Mosgaard, 1997; Rossing, 1994; Shushan 1996) была оценена частота развития инвазивного рака яичников при назначении гонадотропина. Когортные исследования не показали убедительных доказательств увеличения риска развития инвазивного рака при применении гонадотропина по сравнению с отсутствием его применения в группе женщин со снижением фертильности. Исследование, проведенное Sanner (2009), показало повышенный риск развития онкопатологии (OR 5,21; 95% ДИ 1,67-16), скорректированный по возрасту и показанию для проведения терапии. Доверительный интервал отражает высокую степень неясности этой оценки, которая основана только на 6 случаях рака яичников у женщин, которым назначался гонадотропин.

Одно исследование показало уровень SIR для инвазивного рака яичников при применении ЧМГ и не показало данных о его повышении в группе женщин, принимавших ЧМГ, при сравнении с данными общей популяции (Lerner-Geva, 2012) (см. табл. 1).

Три исследования «случай-контроль» не представили доказательств повышенного риска развития онкопатологии в группе женщин, принимавших гонадотропин, по сравнению с женщинами того же возраста и различно сгруппированных по репродуктивным факторам риска (см. табл. 1).

В 2 исследованиях «случай-контроль» результаты опубликованы отдельно по числу родов в анамнезе (Mosgaard, 1997; Rossing, 2004). В то время как оценки риска для инвазивного рака яичников были немного ниже в группе рожавших женщин по сравнению с нерожав-

шими, не было доказательств существования реальной разницы между этими двумя группами по какому-либо изучаемому препарату.

ПОГРАНИЧНЫЙ РАК

Любой препарат, назначаемый для лечения бесплодия

В одном когортном исследовании сообщался только уровень SIR по воздействию какого-либо препарата для лечения бесплодия и пограничным опухолям яичников (Sanner, 2009). Было представлено доказательство разницы в SIR 2,62 (95% ДИ 1,5-4,58) между группами женщин со сниженной фертильностью, получавших лечение, и общей популяцией (на основании 12 случаев) (Sanner, 2009). В одном исследовании было доказано статистически значимое увеличение риска развития пограничных опухолей яичников у женщин, прошедших ЭКО, по сравнению с женщинами со сниженной фертильностью, которые не получали лечения, с длительностью наблюдения более 1 года (HR 4,23; 95% ДИ 1,25-14,33) (Van Leeuwen, 2011). Одно когортное исследование не показало какого-либо значимого увеличения риска развития пограничного рака яичников. OR составил 2,25 (95% ДИ 0,59-8,68) в группе, подвергнутой воздействию, по сравнению данными общей популяции, исключая данные, полученные в первый год после ЭКО (YLi-Kuha, 2012) (см. табл. 1).

В 3 исследованиях «случай-контроль» (Mosgaard, 1998; Parazzini, 1998; Shushan, 1996) сообщалась частота развития пограничного рака яичников и был доказан повышенный риск развития онкопатологии у женщин, получавших какой-либо препарат для лечения бесплодия, по сравнению с женщинами того же возраста, различно сгруппированных по репродуктивным факторам риска (см. табл. 2). Величина этих оценок была схожей в 2 исследованиях (Mosgaard, 1998; Shushan, 1996). Оценку исследования, проведенного Parazzini (1998), следует интерпретировать с осторожностью, поскольку было выявлено только 4 случая применения препаратов для лечения бесплодия по сравнению с числом случаев из группы контроля (препараты не назначались), что привело к расширению доверительного интервала (рис. 4).

КЛОМИФЕН

Одно когортное исследование не показало убедительных доказательств увеличения риска развития пограничных опухолей при применении кломифена по сравнению с данными женщин, не принимавших гормональную терапию по поводу бесплодия. Данные были скорректированы по факторам, представленным в исследовании Sanner 2009.

Два исследования «случай-контроль» (Mosgaard, 1998; Shushan, 1996) не представили доказательств увеличения риска развития пограничных опухолей при применении кломифена по сравнению с данными женщин того же возраста, различно сгруппированных по репродуктивным факторам риска (рис. 4).

Исследование или подгруппа

Log (отношение шансов)

SE

Фиксированное, 95% ДИ

Год

Фиксированное, 95% ДИ

1.2.1 Любой препарат для лечения бесплодия

1,2585 0,5365

0,7009 0,2902

3,3143 1,4957

0,8109 0,7639

Shushan1996 Mosgaard 1990(1) Parazzini 1998 Yli-Kuha 2012 1.2.2. Кломифен Shushan1996 Mosgaard 1998 (2) Mosgaard 1998 (3) Sanner 2009

-0,2469 0,6575 -0,2231 1,1184

1.2.3. Кломифен + гонадотропин

Shushan1996 1,1249

Mosgaard 1998 (4) 0,4318

Mosgaard 1998 (5) 1,1019

Sanner 2009 0,9933

1.2.4. Гонадотропин Shushan1996 2,2386 Mosgaard 1998 (6) 0,3577 Mosgaard 1998 (7) -0,9943 Sanner 2009 0,1044

0,8333 0,6313 0,7335 0,76

0,3987 0,6392 0,786 1,061

0,8836 0,832 0,955 1,13

3,52 [1,23,10,07] 1996

2,19 [0,24,0,07] 1990

27,50 [1,47, 515,85] 1998

2,25 [0,50, 10,06] 2012

1,28 [0,25, 6,55] 1,93 [0,56,6,65] 0,80(0,19,3,37] 3,06 [0,69, 13,57]

3,08 [0,98, 9,68] 1,54 [0,32,3,92] 3,01 [0,73, 12,41] 2,70 [0,58, 12,57]

9,38 [1,66, 53,01] 0,82 [0,18,3,74] 0,50 [0,10,2,50] 5,21 [1,67,16,25]

(1) Подгруппа нерожавших и многорожавших женщин

(2) Подгруппа многорожавших женщин

(3) Подгруппа нерожавших женщин

(4) Подгруппа многорожавших женщин

(5) Подгруппа нерожавших женщин

(6) Подгруппа многорожавших женщин

(7) Подгруппа нерожавших женщин

1996 1998 1998 2009

1996 1998 1998 2009

1996

1997 1997 2009

-+-

-+-

0,02 0,1

Преимущество препарата для лечения бесплодия

50

Преимущество контроля

1

0

Рис. 4. Форест-график сравнения: 1 Сравнение исходов при назначении препаратов для лечения бесплодия с их отсутствием в схеме лечения 1. 2 Пограничный рак яичников

КЛОМИФЕН ПЛЮС ГОНАДОТРОПИН

Одно когортное исследование не показало убедительных доказательств увеличения риска развития пограничных опухолей при применении кломифена + гонадотропи-на по сравнению с данными женщин из группы контроля (не принимавших гормональную терапию по поводу бесплодия) (Sanner, 2009) (см. табл. 1; рис. 4).

Два исследования «случай-контроль» (Mosgaard, 1998; Shushan, 1996) не показали убедительных доказательств увеличения риска развития пограничных опухолей при применении кломифена + гонадотропина по сравнению с данными женщин того же возраста и различно сгруппированных по репродуктивным факторам риска (см. табл. 2; рис. 4).

ГОНАДОТРОПИН

Одно когортное исследование не показало убедительных доказательств увеличения риска развития пограничных опухолей при применении гонадотропина по сравнению с данными женщин из группы контроля

(не принимавших гормональную терапию по поводу бесплодия) (Sanner, 2009) (см. табл. 1; рис. 4).

В одном исследовании «случай-контроль» (Shushan, 1996) сообщалось о повышенном риске развития онкопа-тологии в группе женщин, получавших ЧМГ (OR 9,38; 95% ДИ 1,66-52,08); однако эти данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку было выявлено только 6 случаев применения ЧМГ, что расширяет доверительный интервал и снижает уровень доверия к любым выводам. Одно исследование «случай-контроль» (Mosgaard, 1998) не дало убедительных доказательств увеличения риска развития пограничных опухолей при назначении гонадотропина по сравнению с данными женщин того же возраста, не принимавших данный препарат и различно сгруппированных по репродуктивным факторам риска.

В одном исследовании «случай-контроль» отдельно были получены результаты по числу родов в анамнезе (Mosgaard, 1998). Оценки риска для пограничных опухолей яичников были немного ниже для рожавших женщин по сравнению с нерожавшими, при этом не было получе-

но доказательств существования статистически значимых различий между этими двумя группами по какому-либо изучаемому препарату (см. табл. 2).

ОБСУЖДЕНИЕ

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ОСНОВНЫХ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

В целом авторы не нашли убедительных доказательств роста риска развития инвазивных опухолей яичников при применении препаратов для лечения бесплодия. Возможно увеличение риска развития пограничных опухолей яичников у женщин со сниженной фертильностью, прошедших ЭКО.

Исследования, продемонстрировавшие рост риска развития рака яичников, имели высокий общий риск систематической ошибки из-за ретроспективного дизайна исследования, недостатка учета потенциальных вмешивающихся факторов и недостатка детальных данных о препаратах, применяемых для лечения бесплодия. Кроме того, все оценки были основаны на малом числе случаев, что привело к расширению доверительных интервалов. Исследования с более надежными оценками на основании большего числа случаев не выявили различий между женщинами, получавшими и не получавшими препараты для лечения бесплодия.

В одном исследовании (Rossing, 1994) сообщается более высокий риск развития онкопатологии у женщин, длительно получавших кломифена цитрата (12 циклов или более). Такой результат был получен в группе женщин со сниженной фертильностью, забеременевших после проведения терапии, а также у женщин со сниженной фертильностью, которые были рефрактерны к терапии. Такой результат не был получен в случае назначения ХГЧ в схожей когорте пациенток. Данное исследование было ограничено малым числом опухолей, почти 50% которых были пограничными (5 из 11 неоплазм), что говорит о явном присутствии систематической ошибки отбора. Кроме того, автор включил в анализ данные двух пациенток с гранулезоклеточной опухолью. Данный гистологический тип инвазивного рака яичников часто проявляется нарушениями фертильности и овуляции, которые скорее могут стать причиной развития опухоли, чем применение препаратов, стимулирующих овуляцию.

В целом в 3 исследованиях «случай-контроль» (Mosgaard, 1998; Parazzini, 1998; Shushan, 1996) было сообщено об увеличении риска развития пограничного рака яичников. В одном исследовании (Shushan, 1996) в группе женщин со сниженной фертильностью, получавших препараты для стимуляции функции яичников, сообщалось об увеличения риска развития пограничных опухолей яичников, а также инвазивного рака яичников по сравнению с женщинами со сниженной фертильностью, не получавших лечения. Исследователи не предоставили какой-либо информации о причинах снижения фертильности. К тому же 36% женщин из группы клинических случаев умерли до того, как с ними установили контакт, что могло вызвать систематическую ошибку от-

бора. Другое исследование «случай-контроль» (Paraz-zini, 1998) было основано на очень малом числе случаев (только 4) женщин, принимавших препараты для лечения бесплодия. Во всех 3 исследованиях преобладало развитие пограничных опухолей. Таким образом, можно предположить, что увеличение риска развития онкопатологии связано с повышенным медицинским вниманием и более молодым возрастом женщин со сниженной фертильностью. В когортном исследовании (Van Leeuwen, 2011), сообщившем о росте частоты пограничных опухолей яичников у женщин со сниженной фертильностью, указано, что риск был особенно высоким в первый год после проведения ЭКО. Это подтверждает теорию о том, что стимуляция яичников может вызывать рост существующих вы-сокодифференцированных опухолей (Brinton, 2005).

ОБЩАЯ ПОЛНОТА И ПРИГОДНОСТЬ ДОКАЗАТЕЛЬНЫХ ДАННЫХ

Результаты когортных исследований полностью переносят на женщин, получающих лечение по поводу бесплодия, поскольку выборки состояли из женщин, посещающих клиники по лечению бесплодия в крупных госпиталях в течение определенного периода времени. Кроме того, поскольку в большинстве включенных нерандомизированных исследований с применением реестров по раку в качестве источника случаев рака яичников было выявлено максимальное количество клинических случаев, это не могло не оптимизировать процессы идентификации и отбора случаев в течение определенного периода времени и области проживания. Во всех исследованиях был изучен эффект препаратов, которые до сих пор применяются при лечении бесплодия.

КАЧЕСТВО ДОКАЗАТЕЛЬСТВА

Преимущество данного обзора заключается в том, что почти все исследования включали исход заболевания, полученный из достоверных источников (реестра по раку).

В обсервационных исследованиях, включенных в данный обзор, авторы выделили некоторые факторы, которые могут оказать влияние на полученные конечные выводы. Во-первых, группы, подвергнутые и не подвергнутые воздействию препаратов, применяемых для лечения бесплодия, не всегда были сбалансированы, и лишь немногие исследователи корректировали свои данные по важным вмешивающимся факторам.

Как известно, в популяции со сниженной фертильностью частота наступления беременностей ниже, чем в общей популяции, а низкое число родов в анамнезе само по себе является важным фактором риска развития рака яичников. Показатели риска развития рака яичников, сообщаемые в когортных исследованиях, основаны исключительно на сравнении данных общей популяции и, вероятно, содержат систематическую ошибку (смещение в сторону завышения оценки). Кроме того, из-за отсутствия родов, снижения фертильности и не применения комбинированных оральных контрацептивов, у женщин со сниженной фертильностью наблюдается более высо-

кий риск развития рака яичников по сравнению с женщинами, у которых фертильность не снижена. Во-вторых, во всех исследованиях назначение препаратов было определено ретроспективно, и, следовательно, в них содержится ограниченная информация по специфическим типам, дозировкам и числу циклов применения препаратов для лечения бесплодия. В-третьих, в некоторых исследованиях длительность наблюдения может быть недостаточной, поскольку рак яичников развивается чаще у женщин в постменопаузе, и за время наблюдения рак мог просто не развиться, что уменьшает общее число женщин с сообщенным раком яичников.

Кроме того, авторы не смогли связаться с исследователями для получения отсутствующих данных и, следовательно, опирались на данные, сообщенные в опубликованной статье. В некоторых случаях не было четких сообщений о факторах, имеющих отношение к качеству исследования (оценка вмешивающихся переменных, были ли они сбалансированы исходно и/или скорректированы во время анализа, число препаратов, применяемых для лечения бесплодия, циклы, дозировка и тип использованных препаратов, длительность снижения фертильности).

В нескольких когортных исследованиях, для сравнения риска развития рака у женщин со сниженной фер-тильностью с риском развития рака в общей популяции, авторы использовали стандартизированные отношения заболеваемости (SIR). Это трудно интерпретируемый статистический параметр, поскольку он не сравнивает данные женщин, принявших участие в исследовании, и не учитывает влияние факторов, связанных со снижением фертильности, которые могут повлиять на развитие рака яичников.

Потенциальным источником систематической ошибки является также недостаточное сокрытие информации от исследователей по статусу клинического случая и статусу воздействия препарата, наряду с потенциальной систематической ошибкой, связанной с выбыванием участников из некоторых исследований. Трудно измерить влияние селективной систематической ошибки сообщения, поскольку исследования были проведены ретроспективно и участники могли быть исключены из выборки, если исследователи не могли получить данные о назначении препаратов. Ни в одном исследовании не было получено предварительного подробного списка всех изучаемых препаратов.

Ни в одном включенном исследовании не было определено гистологических подтипов рака яичников в найденных случаях. Будущие исследования должны быть направлены на оценку связи фертильности с гистологическими подтипами рака, поскольку растет понимание важности этиологической гетерогенности рака яичников (Gates, 2010; Rish, 1996).

ВОЗМОЖНЫЕ СИСТЕМАТИЧЕСКИЕ ОШИБКИ В ПРОЦЕССЕ ОБЗОРА

Авторы допускают, что систематическая публикационная ошибка может ограничивать полученные выводы, и трудно предсказать, как эта ошибка проявится. С одной

стороны, вероятно, исследования с незначимыми связями для определенных препаратов, применяемых для лечения бесплодия, остаются неопубликованными вследствие их низкого уровня значимости. С другой стороны, существует шанс, что все еще не опубликованы исследования с положительными связями, хотя более вероятно, что статистическая публикационная ошибка способствует публикации положительных исследований.

Авторы не установили каких-либо ограничений в поиске (таких, как языковые ограничения) и искали как опубликованные, так и неопубликованные данные.

Авторы осознают, что отсутствующая информация не позволяет объяснить точную связь между приемом препаратов для лечения бесплодия и раком яичников. Данный обзор можно было бы значительно улучшить, если бы была возможность связаться со всеми исследователями для получения исходных данных. Получение данных о каждом участнике каждого исследования позволило бы провести стандартную коррекцию по вмешивающимся факторам во всех исследованиях, если соответствующие переменные были определены. Но хотя полученная информация потенциально могла бы снизить вероятность допущения систематической ошибки во включенных исследованиях, это не решило бы основных проблем, присущих обсервационным исследованиям.

СХОЖЕСТЬ С ДРУГИМИ ИССЛЕДОВАНИЯМИ ИЛИ ОБЗОРАМИ И ОТЛИЧИЯ ОТ НИХ

Полученные авторами данные согласуются с данными большинства существующих систематических обзоров и метаанализов на ту же тему (Kashyap, 2004; Li, 2013). Эти обзоры включали некоторые исследования, которые были включены и в данный обзор. Все эти исследования были опубликованы до 2001 г. Однако, при этом авторы включили не все когортные исследования.

ВЫВОДЫ АВТОРОВ

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

Трудно дать ясный совет по безопасности терапии бесплодия на основании полученных авторами данных, но доступные доказательства не позволяют предположить существование клинически значимого побочного эффекта. Существующие руководства рекомендуют применять кломифена цитрат максимум в течение 6 мес (NICE, 2013; Nugent, 1998). Авторы данного обзора не нашли данных о том, что лечение бесплодия кломифена цитратом повышает или не повышает риск развития рака яичников. Более того, не было получено неопровержимого доказательства того, что применение других препаратов для лечения бесплодия при ЭКО приводит к увеличению риска развития рака яичников по сравнению с монотерапией кломифена цитратом.

ЗНАЧЕНИЯ ДЛЯ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

Понятно, что необходимо проведение крупного эпидемиологического исследования, однако его организация проблематична. Известные факторы риска развития

рака яичников, наряду с редкостью и поздним дебютом заболевания, делают необходимым проведение крупных длительных проспективных исследований с тщательно отобранными когортами. В то время как ретроспективные исследования, такие как исследования случай-контроль, привлекательны (вследствие низкой частоты развития рака яичников, меньшего требуемого числа участников), у них есть свои методологические проблемы: выбор адекватной контрольной группы; ретроспективный сбор данных по воздействию препарата; повышенная вероятность допущения систематической ошибки памяти, систематической ошибки, связанной с выбыванием участников, а также систематической ошибки из-за отсутствия данных по воздействию и другим важным факторам риска.

Следует поощрять сотрудничество между медицинскими службами по бесплодию для обеспечения обмена данными. Данные по типу препарата, дозировке и длительности лечения могут быть собраны проспективно и связаны с реестрами по раку, включающими данные по частоте развития рака яичников. Это обеспечит анализ оценки риска развития рака яичников при различных схемах лечения (монотерапия и терапия несколькими препаратами либо сравнение назначения высоких доз препаратов с низкими). Кроме того следует собирать информацию по вмешивающимся факторам (таким, как число родов в анамнезе, применение комбинированных оральных контрацептивов и семейный анамнез) наряду с информацией о диагнозе бесплодия, типах, дозировках, длительности приема препаратов и исходе лечения. Следует проводить отдельный анализ случаев развития рака яичников различных ги-

стологических типов и пограничных опухолей яичников для получения более достоверной разницы по частоте развития между раком и пограничными опухолями.

В настоящее время нет рекомендуемых «безопасных» ограничений по дозировке или длительности приема каких-либо препаратов для стимуляции функции яичников. Определен один важный вопрос для женщин и практических врачей: снижен ли риск развития рака при монотерапии кломифена цитратом по сравнению с терапией несколькими препаратами. Также следует разъяснить риски, связанные с числом циклов стимуляции при ЭКО.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы благодарят Криса Уильямса (Chris Williams) и Джо Моррисона (Jo Morrison) за клинические и редакторские рекомендации, Джейн Хэйс (Jane Hayes) за разработку дизайна стратегии поиска, Гали Квинн (Gail Quinn) и Клэр Джесс (Clare Jess) за их участие в процессе редактирования.

Также авторы благодарят сотрудников библиотеки Ип-свичского госпиталя, предоставивших статьи и оказавших содействие в организации стратегии поиска в некоторых базах данных.

Национальный институт по изучению здоровья [National Institute for Health Research (NIHR)\ - самый крупный спонсор Кокрановской группы по гинекологическому раку. Взгляды и мнения, представленные в данной публикации, принадлежат авторам публикации и не обязательно отражают мнение NIHR, NHS (Национальной службы здравоохранения) или Отделения здравоохранения.

ЛИТЕРАТУРА_

Ссылки на исследования, включенные в данный обзор

Brinton L.A., Lamb E., Moghissi K.S. et at. Ovarian cancer risk after the use of ovulation stimulating drugs // Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 103. - P. 1194-1203.

Catderon-Margatit R., Friedtander Y., Yanetz R. et at. Cancer risk after exposure to treatments for ovulation induction // Am. J. Epidemiol. - 2008. - Vol. 169, N 3. - P. 365-375.

Dor J., Lerner-Geva L., Rabinovici J. et at. Cancer incidence in a cohort of infertile women who underwent in vitro fertilization // Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 77, N 2. -P. 324-327.

Dos Santos Sitva I., Wark P.A., McCormack V.A. et at. Ovulation-stimulation drugs and cancer risks: a long-term follow-up of a British cohort // Br. J. Cancer. - 2009. -Vol. 100. - P. 1824-1831.

Doyte P., Maconochie N., Berat V. et at. Cancer incidence following treatment for infertility at a clinic in the UK // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17, N 8. - P. 2209-2213.

Franceschini S., La Vecchia C., Negri E. et at. Fertility drugs and risk of epithelial ovarian cancer in Italy // Hum. Reprod. - 1994. - Vol. 9, N 9. - P. 1673-1675.

Jensen A., Sharif H., Frederiksen K., Kjaer S.K. Use of fertility drugs and risk of ovarian cancer: Danish population based cohort study // BMJ. - 2009. - Vol. 338. - P. 1-8.

Kotten B., Finnstrom O., Lindam A. et al. Malignancies among women who gave birth after in vitro fertilization // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, N 1. - P. 253-258.

Kurta M.L., Moysich K.B., Weissfetd J.L. et at. Use of fertility drugs and risk of ovarian cancer: results from a US-based case-control study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2012. - Vol. 21, N 8. - P. 1282-1292.

Lerner-Geva L., Geva E., Lessing J.B. et at. The possible association between in vitro fertilization treatments and cancer development // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2003. -Vol. 13.- P. 23-27.

Lerner-Geva L., Jaron R., Liraz O. et at. Are infertility treatments a potential risk factor for cancer development? Perspective of 30 years of follow-up // Gynecol. Endocrinol. -2012. - Vol. 28, N 10. - P. 809-814.

Modan B., Ron E., Lerner-Geva L. et at. Cancer incidence in a cohort of infertile women // Am. J. Epidemiol. - 1998. -Vol. 147. - P. 1038-1042.

Mosgaard B.J., Lidegaard B.J., Kjaer S.K. et at. Infertility, fertility drugs, and invasive ovarian cancer: a case-control study // Fertil. Steril. - 1997. - Vol. 67, N 6. - P. 1005-1012.

Mosgaard B.J., Lidegaard O., Kjaer S.K. et at. Ovarian stimulation and borderline ovarian tumours: a case-control study // Fertil. Steril. - 1998. - Vol. 70, N 6. - P. 10491055.

Parazzini F., Negri E., La Vecchia C. et al. Treatment for infertility and risk of invasive epithelial ovarian cancer // Hum. Reprod. - 1997. - Vol. 12, N 10. - P. 2159-2161.

Parazzini F., Negri E., La Vecchia C. et al. Treatment for fertility and risk of ovarian tumours of borderline malignancy // Hum. Reprod. - 1998. - Vol. 68. - P. 226228.

Parazzini F., Pelucchi C., Negri E. et al. Use of fertility drugs and risk of ovarian cancer // Hum. Reprod. - 2001. -Vol. 16, N 7. - P. 1372-1375.

Potashnik G., Lerner-Geva L., Genkin L. et al. Fertility drugs and the risk of breast and ovarian cancers: results of a long-term follow-up study // Fertil. Steril. - 1999. - Vol. 71, N 5. - P. 853-859.

Rössing M.A., Daling J.R., Weiss N.S. et al. Ovarian tumours in a cohort of infertile women // N. Engl. J. Med. - 1994. -Vol. 331, N 12. - P. 771-776.

Rössing M.A., Tang Mei-Tzu C., Flagg E.W. et al. A case-control study of ovarian cancer in relation to infertility and the use of ovulation-inducing drugs // Am. J. Epidemiol. -2004. - Vol. 160, N 11. - P. 1070-1078.

Sanner K., Conner P., Bergfeldt K. et al. Ovarian epithelial neoplasia after hormonal infertility treatment: long-term follow-up of a historical cohort in Sweden // Fertil. Steril. -2009. - Vol. 91. - P. 1152-1158.

Shushan A., Paltiel O., Isovich J. et al. Human menopausal gonadotropin and the risk of epithelial ovarian cancer // Fertil. Steril. - 1996. - Vol. 65, N 1. - P. 13-18.

Van Leeuwen F.E., Klip H., Mooij T.M. et al. Risk of borderline and invasive ovarian tumours after ovarian stimulation for in vitro fertilization in a large Dutch cohort // Hum. Reprod. -2011. - Vol. 26, N 12. - P. 3456-3465.

Venn A., Watson L., Bruinsma F. et al. Risk of cancer after use of infertility drugs with in-vitro fertilisation // Lancet. -1999. - Vol. 354. - P. 1586-1590.

Yli-Kuha A.-N., Gissler M., Klemetti R. et al. Cancer morbidity in a cohort of 9175 Finnish women treated for infertility // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27, N 4. - P. 11491155.

Ссылки на исследования, исключенные из данного обзора

Adami H.-O., Hsieh C.-C., Lambe M. et al. Parity, age at first childbirth, and risk of ovarian cancer // Lancet. - 1994. -Vol. 344. - P. 1250-1254.

AdelsonM.D.,ReeceM.T. Effects of gonadotropin-realising hormone analogues on ovarian epithelial tumours // Clin. Obstet. Gynaecol. - 1993. - Vol. 36, N 3. - P. 690-700.

Albrektsen G., Heuch I., Kvale G. Reproductive factors and incidence of epithelial ovarian cancer: a Norwegian prospective study // Cancer Causes Control. - 1996. - Vol. 7, N 4. - P. 421-427.

Al-Shawaf T., Zosmer A., Dirnfeld M., Grudzinskas G. Safety of drugs used in assisted reproduction techniques // Drug Safety. - 2005. - Vol. 28, N 6. - P. 513-528.

Althuis M.D., Moghissi K.S., Westhoff C.L. et al. Uterine cancer after use of clomiphene citrate to induce ovulation // Am. J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 161, N 7. - P. 607-615.

Anderson S.M., Dimitrievich E. Ovulation induction for infertility is it safe or not? // South Dakota J. Med. - 1996. -Vol. 49, N 11. - P. 419-421.

Artini P.G., Fasciani A., Cela V. et al. Fertility drugs and ovarian cancer // Gynecol. Endocrinol. - 1997. - Vol. 11, N 1. - P. 59-68.

AttiaA. EBM in action: Does ovulation induction increase the risk of ovarian cancer? // Middle East Fertil. Soc. J. -2006. - Vol. 11, N 2. - P. 135-139.

Ayhan A., Salman M.C., Celik H. et al. Association between fertility drugs and gynaecologic cancers, breast cancer, and childhood cancers // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2004. -Vol. 83. - P. 1104-1111.

Badawy A., Abdel Aal I., Abulatta M. Clomiphene or anastrozole for ovulation for ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome? A prospective controlled trial // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 92. - P. 860-863.

Balasch J., Penarrubia J., Marquez M. et al. Ovulation side and ovarian cancer // Gynecol. Endocrinol. J. - 1994. -Vol. 8, N 1. - P. 51-54.

Bandera C. Advances in the understanding of risk factors for ovarian cancer // J. Reprod. Med. - 2005. - Vol. 50. -P. 399-406.

Bayar U., Demirtas E., Usubutun A. et al. Ovarian adenomyoma following gonadotrophin treatment for infertility // Reprod. Biomed. Online. - 2006. - Vol. 13, N 5. - P. 676-679.

Bose C.K. Clomiphene may not cause neoplasia in the ovary: an animal study on ovarian morphology, biochemistry and histochemistry // J. Turkish-German Gynecol. Assoc. -2008. - Vol. 9, N 3. - P. 158-163.

Brekelmans C.T.M. Risk factors and risk reduction of breast and ovarian cancer // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. -2003. - Vol. 15. - P. 63-68.

Brinton L.A. Hormones and risk of cancers of the breast and ovary // Cancer Causes Control. - 1996. - Vol. 7, N 6. -P. 569-571.

Brinton L.A., Gridley G., Persson I. et al. Cancer risk after a hospital discharge diagnosis of endometriosis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1997. - Vol. 176. - P. 572-579.

Brinton L. Long-term effects of ovulation-stimulating drugs on cancer risk // Reprod. Biomed. Online. - 2007. -Vol. 15, N 1. - P. 38-44.

Brinton L.A., Sahasrabuddhe V.V., Scoccia B. Fertility drugs and the risk of breast and gynaecologic cancers // Semin. Reprod. Med. - 2012. - Vol. 30. - P. 131-145.

Bristow R.E., Karlan B.Y. The risk of ovarian cancer after treatment for infertility // Curr. Opin. Obstet. Gynaecol. -1996. - Vol. 8. - P. 32-37.

Bristow R.E., Karlan B. Ovulation induction, infertility, and ovarian cancer risk // Fertil. Steril. - 1996. - Vol. 66, N 4. - P. 499-507.

BurgerC.W., Klip H., Van Leeuwen F.E. In vitro fertilization, ovulation induction and the risk of cancer // CME J. Gynaecol. Oncol. - 2004. - Vol. 9. - P. 256-263.

Cetin I., Cozzi V., Antonazzo P. Infertility as a cancer risk factor - a review // Placenta. - 2008. - Vol. 29. - P. 169177.

Chene G., Penault-Llorca F., Le Bouedec G. et al. Ovarian epithelial dysplasia after ovulation induction: time and dose effects // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24, N 1. -P. 132-138.

Clinton G.M., Hua W. Estrogen action in human ovarian cancer // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 1997. - Vol. 25, N 1. - P. 1-9.

Cohen J. Fertility drugs and ovarian cancer // Fertil. Steril. - 1993. - Vol. 60, N 3. - P. 406-408.

Cramer D.W., Harlow B.L., Titus-Ernstoff L. et al. Over-the-counter analgesics and risk of ovarian cancer // Lancet. -1998. - Vol. 351. - P. 104-107.

Crosbie E., Menon U. Epithelial ovarian cancer and induction of ovulation // Rev. Gynaecol. Pract. - 2005. -Vol. 5. - P. 131-138.

Croughan-Minihane M., Camarano L., Feigenbaum S. et al. The risk of ovarian cancer associated with infertility and infertility treatments // Fertil. Steril. - 2001. - Vol. 76. -P. S68.

Cusido M., Fabregas R., Pere Barris S. et al. Ovulation induction treatment and risk of borderline ovarian tumours // Gynaecol. Endocrinol. - 2007. - Vol. 23, N 7. -P. 373-376.

Demirol N.A., Guven S., Gurgan T. Ovulation induction agents and cancer // J. Turkish German Gynecol. Assoc. -2006. - Vol. 7, N 2. - P. 139-145.

Devesa M., Barri P.N., Coroleu B. Assisted reproductive technology and ovarian cancer // Minerva Endocrinol. -2010. - Vol. 35, N 4. - P. 247-257.

Dos Santos Silva J., Maclean A.B., Mayer D. et al. Does ovarian stimulation increase the risk of ovarian cancer? // Reprod. Med. Rev. - 2002. - Vol. 11, N 1. - P. 57-66.

Duckitt K., Templeton A. Cancer in women with infertility // Curr. Opin. Obstet. Gynaecol. - 1998. - Vol. 10, N 3. - P. 199-103.

DuskaL., Wallach E.E. Infertility, ovulation induction, and epithelial ovarian cancer // Postgrad. Obstet. Gynaecol. -1996. - Vol. 16. - P. 1-6.

Franceschini S., La Vecchia C., Booth M. et al. Pooled analysis of 3 European case-control studies of ovarian cancer: II. Age at menarche and at menopause // Int. J. Cancer. - 1991. - Vol. 49. - P. 57-60.

Franco C., Coppola S., Prosperi Porta R., Patella A. Ovulation induction and risk of ovarian cancer [Induzione dell'ovulazione e rischio di neoplasie ovariche] // Minerva Ginecol. - 2000. - Vol. 52. - P. 103-109.

Gaducci A., Gargini A., Palla E., Genazzani A.R. Reproductive variables, fertility drugs and epithelial ovarian tumour risk // CME J. Gynaecol. Oncol. - 2004. - Vol. 9. -P. 245-252.

Gadducci A., Guerrieri M.E., Genazzani A.R. Fertility drug use and risk of ovarian tumors: a debated clinical challenge // Gynaecol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 29, N 1. -P. 30-35.

Genc G., Yilmaz N., Vygur D. et al. The effect of intrafollicular IGF 1 and IGFBP3 on IVF outcome in patients using different gonadotropins: a prospective study // J. Assist. Reprod. Genet. - 2011. - Vol. 28. - P. 405-410.

Glud E., Kjaer S.K., Troisi R., Brinton L.A. Fertility drugs and ovarian cancer // Epidemiol. Rev. - 1998. - Vol. 20, N 2. - P. 237-257.

Goldberg G., Runowicz C.D. Ovarian carcinoma of low malignant potential, infertility, and induction of vulation -is there a link? // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1992. -Vol. 166. - P. 853-854.

Goodman M.T., McDuffie K., Kolonel L.N. et al. Case-control study of ovarian cancer and polymorphisms in genes involved in catecholestrogen formation and metabolism // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2001. - Vol. 10. -P. 209-216.

Goshen R., Wessman A., Shoham Z. Epithelial ovarian cancer, infertility and induction of ovulation: possible pathogenesis and updated concepts // Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. - 1998. - Vol. 12, N 4. - P. 581-591.

Gwinn M.L., Lee N.C., Rhodes P.H. et al. Pregnancy, breast feeding, and oral contraceptives and the risk of epithelial ovarian cancer // J. Clin. Epidemiol. - 1990. - Vol. 43, N 6. - P. 559-568.

Hankinson S., Colditz G., Hunter D.J. et al. A prospective study of reproductive factors and risk of epithelial ovarian cancer // Cancer. - 1995. - Vol. 76. - P. 284-290.

Harris R., Whittemore A.S., Itnyre J. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US casecontrol studies. III. Epithelial tumours of low malignant potential in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group // Am. J. Epidemiol. - 1992. - Vol. 136, N 10. - P. 1204-1211.

He F., Gan X.-L., Hu L.-N. Ovulation induction and risk of ovarian cancer: a systematic review // Chin. J. Evidence Based Med. - 2012. - Vol. 12, N 9. - P. 1129-1134.

Helzlsouer K.J., Alberg A.J., Gordon G.B. et al. Serum gonadotropins and steroid hormones and the development of ovarian cancer // JAMA. - 1995. - Vol. 274. - P. 1926-1930.

Horn-Ross P., Whittemore A.S., Harris R., Itnyre J. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. VI. Nonepithelial cancers among adults. Collaborative Ovarian Cancer Group // Epidemiology. - 1992. - Vol. 3. - P. 490-495.

Jensen A., Sharif H., Svare E. et al. Risk of breast cancer after exposure to fertility drugs: results from a large Danish cohort study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -

2007. - Vol. 16, N 7. - P. 1400-1407.

Jensen A., Sharif H., Olsen J.H., Kjaer S.K. Risk of breast cancer and gynecologic cancers in a large population of nearly 50,000 infertile Danish women // Am. J. Epidemiol. -

2008. - Vol. 168, N 1. - P. 49-57.

Kashyap S., Davis O.K. Ovarian cancer and fertility medications: a critical appraisal // Semin. Reprod. Med. -2003. - Vol. 21, N 1. - P. 65-71.

Kaufman S., Spirtas R., Alexander N.J. Do fertility drugs cause ovarian tumours? // J. Womens Health. - 1995. -Vol. 4, N 3. - P. 247-259.

Kelly A.M., Buckett W.M., William M., Tan Seang L. Effect of repeated assisted reproductive technology on ovarian response // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 15. -P. 219-224.

King T.M. Ovarian cancer and fertility drugs // Cancer Bull. - 1994. - Vol. 46, N 2. - P. 181-184.

Klip H., Burger C.W., Kenemans P., Van Leeuwen F.E. Cancer risk associated with subfertility and ovulation induction: a review // Cancer Causes Control. - 2000. - Vol. 11, N 4. -P. 319-344.

Klip H., Burger C.W., de Kraker J., Van Leeuwen F. E., OMEGA-project grouP. Risk of cancer in the offspring of women who underwent ovarian stimulation for IVF // Hum. Reprod. -2001. - Vol. 16, N 11. - P. 2451-2458.

Konishi I., Kuroda H., Mandai M. Review: gonadotropins and development of ovarian cancer // Oncology. - 1999. -Vol. 57, N 2. - P. 45-48.

Kristiansson P., Bjor O., Wramsby H. Tumour incidence in Swedish women who gave birth following IVF treatment // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22, N 2. - P. 421-426.

Kurian A.W., Balise R.R., McGuire V., Whittemore A.S. Histologic types of epithelial ovarian cancer: have they different risk factors? // Gynaecol. Oncol. - 2005. -Vol. 96. - P. 520-530.

Land J.A. Ovulation, ovulation induction and ovarian carcinoma // Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. - 1993. -Vol. 7, N 2. - P. 455-471.

La Vecchia C. Infertility, ovulation, induced ovulation and female cancers // Eur. J. Cancer Prev. - 2011. - Vol. 20, N 3. - P. 147-149.

Lerner-Geva L. The possible association between infertility, ovulation induction treatments and the incidence of cancer // CME J. Gynecol. Oncol. - 2004. - Vol. 9. -P. 236-244.

Lerner-Geva L., Keinan-Boker L., Blumstein T. et al. Infertility, ovulation induction treatments and the incidence of breast cancer a historical prospective cohort of Israeli women // Breast Cancer Res. Treat. - 2006. - Vol. 100. -P. 201-212.

Lerner-Geva L., Rabinovici J., Lunenfeld B. Ovarian stimulation: is there a long-term risk for ovarian, breast and endometrial cancer? // Womens Health (Lond. Engl.). -2010. - Vol. 6, N 6. - P. 831-9.

Li L.L., Zhou J., Qian X.J., Chen Y.D. Meta-analysis on the possible association between in vitro fertilization and cancer risk // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2013. - Vol. 23. -P. 16-24.

Lopes P., Mensier A. Ovarian cancer and assisted reproductive technology // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 1993. - Vol. 51. - P. 171-173.

Mandai M., Konishi I., Kuroda H., Fujii S. LH/hCG action and development of ovarian cancer - a short review on biological and clinical/epidemiological aspects // Mol. Cell. Endocrinol. - 2007. - Vol. 269. - P. 61-64.

McGuire V., Felberg A., Mills M. et al. Relation of contraceptive and reproductive history to ovarian cancer risk in carriers and non carriers of BRCA 1 gene mutations // Am. J. Epidemiol. - 2004. - Vol. 160, N 7. - P. 613-618.

McSorley M.A., Alberg A.J., Allen D.S. et al. Prediagnostic circulating follicle stimulating hormone concentrations and ovarian cancer risk // Int. J. Cancer. - 2009. - Vol. 125, N 3. - P. 674-679.

Menon U., Gentry-Maraj A., Hallett R. et al. Sensitivity and specificity of multimodal and ultrasound screening for ovarian cancer, and stage distribution of detected cancers results of the prevalence screen of the UK collaborative trial of ovarian cancer screening (UKCTOCS) // Lancet Oncol. -2009. - Vol. 10, N 4. - P. 327-334.

Miao Q., Kong B.H. A case-control study on etiology of epithelial ovarian cancer in Shandong Province // Al Zheng. - 2006. - Vol. 25, N 7. - P. 871-875.

Modugno F., Ness R.B., Wheeler J.E. Reproductive risk factors for epithelial ovarian cancer according to histologic type and invasiveness // Am. J. Epidemiol. - 2001. -Vol. 11. - P. 568-574.

Negri E., Franceschini S., Tzonou A. et al. Pooled analysis of 3 European case-controlstudies: I. Reproductive factors and risk of epithelial ovarian cancer // Int. J.Cancer. 1991. Vol. 49, N 1. -P. 50-56.

Shoham Z. Epidemiology, etiology, and fertility drugs in ovarian epithelial carcinoma: where are we today? // Fertil. Steril. - 1994. - Vol. 62, N 3. - P. 433-448.

Siristatidis C., Sergentanis T.N., Kanavidis P. et al. Controlled ovarian hyperstimulation for IVF: impact on ovarian, endometrial and cervical cancer. A systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. - 2013. -Vol. 19, N 2. - P. 105-123.

Smith J.A. The controversial association of the treatment of infertility with fertility agents and development of ovarian cancer: what should patients be told? // Oncol. Spectrums. - 2001. - Vol. 2, N 6. - P. 428-431.

So W.-K., Cheng J.-C., Poon S.-L., Leung P.C.K. Gonadotropinreleasing hormone and ovarian cancer: a functional and mechanistic overview // FEBS J. - 2008. -Vol. 275. - P. 5496-5511.

Soegaard M., Jensen A., Hogdall E. et al. Different risk factor profiles for mucinous and non mucinous ovarian cancer: results from the Danish MALOVA study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2007. - Vol. 16, N 6. - P. 1160-1166.

Spirtas R., Kaufman S.C., Alexander N.J. Fertility drugs and ovarian cancer: red alert or red herring? // Fertil. Steril. - 1983. - Vol. 59, N 2. - P. 291-293.

Stein D.E., Santoro N. Infertility, gonadotropins, and ovarian cancer // Controversies Infertility Management. -1997. - Vol. 8, N 2. - P. 289-303.

Tarlatzis B.C., Grimbizis G., Bontis J., Mantalenakis S. Ovarian stimulation and ovarian tumours: a critical reappraisal // Hum. Reprod. Update. - 1995. - Vol. 1, N 3. -P. 284-301.

Trifonov I., Todorova M., Uzunova Z.H. Stimulation of ovulation and ovarian cancer. Literature // Akush. Ginekol. (Sofiia). - 2000. - Vol. 40, N 4. - P. 39-41.

Unkila-Kallio L., Leminen A., Tiitnen A. et al. Malignant tumours of the ovary or the breast in association with infertility: a report of thirteen cases // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1997. - Vol. 76. - P. 177-181.

Unkila-Kallio L., Tiitinen A., Wahlstrom T. et al. Reproductive features in women developing ovarian granulosa cell tumour at a fertile age // Hum. Reprod. -2000. - Vol. 15, N 3. - P. 589-593.

Venn A., Watson L., Lumley J. et al. Breast and ovarian cancer incidence after infertility and in vitro fertilisation // Lancet. - 1995. - Vol. 346. - P. 995-1000.

VennA.J., Healy D.L. Fertility drugs and cancer // Reprod. Med. Rev. - 1997. - Vol. 6, N 3. - P. 185-198.

Venn A., Hemminki E., Watson L. et al. Mortality in a cohort of IVF patients // Hum. Reprod. - 2001. - Vol. 16, N 12. - P. 2691-2696.

Venn A., Healy D., McLachlan R. Cancer risks associated with the diagnosis of infertility // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2003. - Vol. 17, N 2. - P. 343-367.

Vlahos N., Economopoulos K.P., Creatsas G. Fertility drugs and ovarian cancer risk: a critical review of the literature // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1205. - P. 214-219.

Wakeley K.E., Grendys E.C. Reproductive technologies and risk of ovarian cancer // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. -2000. - Vol. 12. - P. 43-47.

Whittemore A.S. The risk of ovarian cancer after treatment for infertility // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 331, N 12. -P. 805-806.

Willemsen W., Kruitwagen R., Bastiaans B. et al. Ovarian stimulation and granulosa-cell tumour // Lancet. - 1993. -Vol. 341. - P. 986-988.

Zreik T.G., Ayoub C.M., Hannoun A. et al. Fertility drugs and risk of ovarian cancer: dispelling the myth // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 20. - P. 313-319.

Дополнительные источники

Balasch J., Barri P.N. Follicular stimulation and ovarian cancer? // Hum. Reprod. - 1993. - Vol. 8. - P. 990-996.

Biskind M.S., Biskind G.S. Development of tumours in the rat ovary after transplantation into the spleen // Proc. Soc. ExP. Biol. Med. - 1944. - Vol. 55. - P. 176-179.

Boivin J., Bunting L., Collins J., Nygren K.G. International estimates of infertility prevalence and treatment-seeking: potential need and demand for infertility medical care // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22, N 6. - P. 1506-1512.

Booth M., Beral V., Smith P. Risk factors for ovarian cancer: a case control study // Br. J. Cancer. - 1989. -Vol. 60. - P. 592-598.

Brinton L., Moghiss K., Scoccia B. et al. Ovulation induction and cancer risk // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 83, N 2. - P. 261-274.

Brinton L.A., Melton L.J., Malkasian G.D. Jr et al. Cancer risk after evaluation for infertility // Am. J. Epidemiol. -1989. - Vol. 129. - P. 712-722.

Chandra A., Stephen E.H. Impaired fecundity in the United States: 1982-1995 // Fam. Plann. Perspect. -1998. - Vol. 30. - P. 34-42.

Duffy J.M.N., Ahmad G., Mohiyiddeen L. et al. Growth hormone for in vitro fertilization // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010. - Is. 1. [DOI: 10.1002/14651858.CD000099. pub3]

Fathalla M.F. Incessant ovulation: a factor in ovarian neoplasia? // Lancet. - 1971. - Vol. 2. - P. 163.

Gates M.A., Rosner B.A., Hecht J.L., Tworoger S.S. Risk factors for epithelial ovarian cancer by histological subtype // Am. J. Epidemiol. - 2010. - Vol. 171. - P. 45-53.

Greenhall E., Vessey M. The prevalence of subfertility: a review of the current confusion and a report of two new studies // Fertil. Steril. - 1990. - Vol. 54. - P. 978-983.

Healy D.L., Trounson A.O., Andersen A.N. Female infertility: causes and treatment // Lancet. - 1994. - Vol. 343. -P. 1539-1544.

Henderson B.E., Ross R., Bernstein L. Estrogens as a cause of human cancer. The Richards and Hinda Rosenthal Foundation award lecture // Cancer Res. - 1988. - Vol. 48. -P. 246-253.

Higgins J.P.T., Green S. (eds). Cochrane Handbook for Systemic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.cochrane-handbook.org.

Homburg R., Ostergard H. Clinical applications of growth hormone for ovarian stimulation // Hum. Reprod. Update. -1995. - Vol. 1. - P. 264-275.

Karmaus W., Juul S. Infertility and subfecundity in population-based samples from Denmark, Germany, Italy, Poland and Spain // Eur. J. Public Health. - 1999. - Vol. 9. -P. 229-235.

Kashyap S., Moher D., Fung M.F., Rosenwaks Z. Assisted reproductive technology and the incidence of ovarian cancer: a meta-analysis // Obstet. Gynecol. - 2004. -Vol. 103. - P. 785-794.

Mahdavi A., Pejovic T., Nezhat F. Induction of ovulation and ovarian cancer: a critical review of the literature // Fertil. Steril. - 2006. - Vol. 85, N 4. - P. 819-826.

Meirow D., Schenker J.G. The link between female infertility and cancer: epidemiology and possible aetiologies // Hum. Reprod. - 1996. - Vol. 2, N 1. - P. 63-75.

Ness R.B., Cramer D.W., Goodman M.T. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies // Am. J. Epidemiol. - 2002. - Vol. 155. - P. 217224.

National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems (CG156). NICE (guidence.nice.org.uk/ cg156) accessed February 2013 2013.

Nugent D., Salha O., Balen A.H., Rutherford A.J. Ovarian neoplasia and subfertility treatments // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1998. - Vol. 105. - P. 584-591.

Poretsky L., Cataldo N.A., Resenwaks Z., Giudice I.C. The insulin-related ovarian regulatory system in health and disease // Endocr. Rev. - 1999. - Vol. 20. - P. 535-582.

Pozlep B., Meden-Vrtovec H. Ovulation induction agents and ovarian cancer // Zdravstveni Vestnik. - 2001. -Vol. 70. - P. 525-529.

Rish H.A., Marrett L.D., Hove G.R. Parity, contraception, infertility and the risk of epithelial ovarian cancer // Am. J. Epidemiol. - 1994. - Vol. 140. - P. 585-597.

Rish H.A. Hormonal etiology of epithelial ovarian cancer, with a hypothesis concerning the role of androgens and progesterone // J. Natl Cancer Inst. - 1998. - Vol. 90. -P. 1774-1786.

Ron E., LunenfeldB., Menczer J. et al. Cancer incidence in a cohort of infertile women // Am. J. Epidemiol. - 1987. -Vol. 125. - P. 780-790.

Rowe P.J., Hargreave T.B., Mellows H.J., Comhaire F.H. WHO Manual for the Standardized Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple. - Cambridge University Press, 1993.

Schmidt L., Munster K. Infertility, involuntary infecundity, and the seeking of medical advice in industrialized countries 1970-1992 a review of concepts, measurements and results // Hum. Reprod. - 1995. -Vol. 10. - P. 1407-1418.

Whittemore A.S. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies // Am. J. Epidemiol. - 1992. - Vol. 136, N 10. -P. 1175-1183.

Whittemore A.S., Harris R., Itnyre J. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case control studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women // Am. J. Epidemiol. - 1992. -Vol. 136. - P. 1184-1203.