CC BY
905
© А. З. морчиладзе, В. В. Потин, м. А. Тарасова
НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН
применение непрямых индукторов овуляции при нормогонадотропной ановуляции
УДК: 618.111/.112-008.65
■ В репродуктивной медицине в качестве препаратов первой линии для лечения ановуляторного бесплодия используют непрямые индукторы овуляции. К ним относятся селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, например кло-мифен. Присущие неблагоприятные периферические антиэстрогенные эффекты кломифена объясняют низкую частоту наступления беременности при достаточно высокой частоте овуляции. В течение последних 15 лет с целью стимуляции функции яичников используется новая группа препаратов — ингибиторы аро-матазы. В обзоре освещены механизмы действия и фармакологические свойства как селективных модуляторов эстроге-новых рецепторов, так и ингибиторов ароматазы. Рассмотрена возможность применения этих препаратов для стимуляции овуляции как в монотерапии, так и в сочетании с гонадотропинами.
■ Ключевые слова: нормогонадотропная недостаточность яичников; ановуляция; селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов; кломифен; тамоксифен; ингибиторы ароматазы; летрозол.
Проблема бесплодного брака продолжает оставаться одной из наиболее актуальных в современной акушерско-гинекологической науке и практике. Частота бесплодного брака в России составляет 15-17 % [4]. Гормональная недостаточность яичников является одной из основных причин женского бесплодия. Самой распространенной причиной нарушений менструального цикла и бесплодия является нормогонадотропная недостаточность яичников, характеризующаяся неизмененным базальным уровнем гонадотропинов в крови. Эта форма овариальной недостаточности может быть обусловлена самыми разными факторами как овариальными, так и экс-трагонадными: нарушение регуляции функции яичников центрального генеза (например, функциональная и органическая гиперпролактинемия), ожирение, дефицит массы тела, синдром поликистозных яичников (СПЯ), надпочечниковая ги-перандрогенемия (адреногенитальный синдром), первичный гипотиреоз, гипоталамические нарушения и др.
При нормогонадотропной недостаточности яичников механизм положительной обратной связи между яичником и гипофиза у большинства женщин не нарушен, а имеющаяся овариальная недостаточность связана с первично-яичниковыми факторами. Фолликулярный аппарат обычно сохранен и вполне способен поддерживать продукцию эстрадиола на уровне, превышающем пороговый для запуска механизма отрицательной обратной связи. Вместе с тем продукция эстрадиола доминантным фолликулом оказывается недостаточной для активации интактного механизма положительной обратной связи. Первичноовариальная ановуляция может быть обусловлена хроническим аднекситом, аутоиммунным оофоритом или врожденными дефектами в синтезе эстрогенов [1].
В настоящее время значительно расширился арсенал терапевтических средств, используемых для стимуляции функции яичников. Индукторы овуляции делятся на две группы — прямые и непрямые стимуляторы овуляции. Необходимым условием назначения индукторов овуляции является наличие фолликулярного аппарата в яичниках. Непрямые индукторы овуляции повышают продукцию эндогенного ФСГ гипофизом. К данной группе относятся селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и ингибиторы ароматазы. Прямые индукторы овуляции представлены мочевыми и рекомбинантными гонадотропинами. Механизм действия прямых индукторов овуляции связан с замещением эндогенных гонадотропинов.
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) наиболее широко используются у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников. К ним относятся кломифен и тамоксифен. Механизм действия СМЭР заключается в выборочной стимуляции или подавлении эстрогеновых рецепторов в зависимости от их локализации.
В течение последних десятилетий препаратом первой линии для лечения ановуляторно-го бесплодия является кломифен, сходный по структуре с диэтилстильбэстролом. Он состоит из рацемата двух различных стереоизомеров — энкломифена (Е изомер) и цукломифена (Ъ изомер). Отмечается значительный антиэстрогенный эффект энкломифена, обусловливающего стимуляцию функции яичников кломифеном. После его перорального применения уровень энкломифена в крови быстро возрастает с последующим снижением в течение нескольких дней до уровней таких концентраций, которые находятся ниже порога выявления самыми чувствительными иммунологическими методами. Ъ кломифен обладает слабым эстрогенным действием, метаболизиру-ется гораздо медленнее, в низких концентрациях выявляется в крови через один месяц после его применения [69]. В рацемате содержится 40 % Ъ кломифена и 60 % Е кломифена.
Кломифен впервые был синтезирован исследователем Ра1ороП в конце 50-х годов XX века. Изначально он предназначался для контрацепции. Кроме того, его использовали у больных раком эндометрия в период подготовки к операции. Случайная находка послужила основанием для применения кломифена в качестве индуктора овуляции. В 1961 г. GreenЫatt и соавт. [50] опубликовали первые данные о стимуляции овуляции с использованием кломифена, известного в те годы как МЯЪ/41. Аналогами кломифена являются кломид, клостилбегит, серофен, выпускаемые различными фирмами-производителями.
Положительными свойствами кломифена являются: таблетированная форма, относительно низкая стоимость, простота использования, отсутствие необходимости жесткого мониториро-вания индуцированного цикла, относительная безопасность. Показана высокая эффективность кломифена у больных с СПЯ. Тем не менее известно, что значительная часть женщин с СПЯ резистентна к кломифену, причинами которой могут быть как недостаточное повышение ФСГ, так и низкая чувствительность яичников к его действию. Используется специальная оценочная шкала, учитывающая 5 критериев резистентности к кломифену [6]:
• возраст старше 30 лет;
• ИМТ выше 25;
• уровень ЛГ более 15 МЕ/л;
• объем яичников более 10 см3;
• уровень эстрадиола в крови менее 150 пмоль/л.
Кроме того, следует обратить внимание на
перенесенные оперативные вмешательства на яичниках и наличие наружного генитального эндометриоза.
Механизм действия кломифена не до конца изучен. Учитывая структурное сходство с эстрогенами, кломифен связывается на более длительный период времени с эстрогенными рецепторами, приводя к их блокированию и нарушению быстрого восстановления [50]. Конкурируя с собственными эстрогенами, он занимает эстрогенные рецепторы на всех уровнях репродуктивной системы и вне ее, т. е. на уровнях гипоталамуса, гипофиза, яичников, матки, влагалища, кожи, костей, молочных желез и в других тканях и органах. Биологический эффект проявляется в виде резкого падения уровня эстрогенов в крови, что, в свою очередь, усиливает секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ) гипоталамусом, который стимулирует секрецию гонадотропинов (ГТ) — ЛГ и ФСГ гипофизом. Гонадотропины обеспечивают рост и созревание фолликулов в яичниках и синтез эстрогенов клетками гранулезы растущего фолликула. Высказано предположение [47], что кломифен увеличивает амплитуду, но не частоту секреции ГРГ в импульсном режиме у женщин с ановуляторным бесплодием при СПЯ, у которых изначально имеется аномально высокая частота секреции ГРГ.
С ростом доминантного фолликула уровень эстрогенов в крови возрастает и достигает величин, соответствующих преовуляторным значениям, что приводит к овуляторному пику ЛГ по механизму положительной обратной связи и овуляции. Чрезмерная секреция ЛГ может способствовать атрезии или лютеинизации фолликулов. Длительная блокада эстрогенных рецепторов на уровне ЦНС может приводить к гиперсекреции гонадотропинов, множественной овуляции, наступлению многоплодной беременности и, в некоторых случаях, развитию синдрома гиперстимуляции яичников.
Схемы применения кломифена
Кломифен применяется в течение пяти последовательных дней с 5-го по 9-й день менструального цикла в дозе 50, 100 или 150 мг/сут. В последние годы практикуют более раннее назначение препарата со 2-го по 6-й или с 3-го по 7-й день для снижения антиэстрогенного влияния препарата на эндометрий.
Кроме традиционной монотерапии в настоящее время широко используются сочетанные схемы стимуляции кломифеном. Эффективной оказалась комбинация кломифена с гонадотропинами, при которой происходит снижение медикаментозной нагрузки и числа осложнений, присущих прямым индукторам овуляции. Существует несколько вариантов так называемых «мягких протоколов» стимуляции: кломифен + малые
дозы гонадотропинов; кломифен + антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона; кломифен + разрешающие дозы хорионического гонадотропина; кломифен + агонисты ГРГ в качестве триггера овуляции; кломифен + малые дозы гонадотропинов + малые дозы антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона и др. С целью нивелирования неблагоприятных периферических антиэстроген-ных эффектов рекомендовано сочетанное применение кломифена с эстрогенными препаратами.
Клиническая эффективность кломифена
Наблюдается значительное расхождение между частотой овуляции и наступившей беременностью у женщин, применяющих кломифен. Если овуляция наблюдается у 60-80 % больных, использующих кломифен, то беременность наступает лишь у 20-30 % из них. Периферические антиэстрогенные эффекты кломифена, проявляющиеся отсутствием адекватной трансформации эндометрия и/или цервикальной слизи, объясняют низкую частоту наступления беременности при достаточно высокой частоте овуляции. Известен неблагоприятный эффект воздействия кломифена на количество и качество цервикальной слизи, на рост и созревание эндометрия. Антиэстрогенный эффект становится более выраженным при длительном, на протяжении нескольких последовательных циклов использовании кломифена [29]. Недостаточная пролиферация и неадекватная предгравидарная трансформация эндометрия увеличивает риск неудачных попыток стимуляции функции яичников [31]. Для удачной имплантации необходимо наличие рецептивного эндометрия с синхронным развитием стромы и желез [45]. Неблагоприятное действие кломифена приводит к снижению плотности желез эндометрия и увеличивает число вакуолизированных клеток [38]. «Бедный» ответ на индукцию овуляции кломифеном также объясняется сниженным маточным кровотоком в перииплантационную фазу цикла [51].
Побочные эффекты и риски использования кломифена
До сих пор открытым остается вопрос о возможном терато- и эмбриотоксическом действии кло-мифена. Препарат относится к категории средств группы «X» (лекарственные средства с доказанной тератогенностью в эксперименте и клинике, противопоказанных при беременности). Это крайне важно, учитывая его относительно длительный период полувыведения (от 5 дней до 3 недель) и способность депонироваться в жировой ткани [69]. Согласно данным некоторых исследований [11, 35], частота врожденных пороков у детей, рожденных после применения кломифена, не отличает-
ся от популяционных данных. Ранее бытовавшее мнение, что индукция овуляции кломифеном увеличивает риск развития патологии нервной трубки у плода в дальнейшем было опровергнуто [62].
Значительный интерес представляют работы по изучению частоты невынашивания беременности в результате применения кломифена. Долгое время считалось, что использование кломифена увеличивает риск самопроизвольных выкидышей. Однако исследование, проведенное Gysler M. и соавт. [8], показало, что частота невынашивания беременности сопоставима с показателями, полученными в спонтанных циклах. Сходные данные были получены также Dickey R. P. и соавт. [48].
Длительным периодом полувыведения, а также существованием в препарате неактивного трансизомера, объясняют онкогенность кломифена. Показано, что риск рака яичника при применении кломифена более 12 циклов увеличивается в несколько раз [61]. В связи с этим не рекомендуется назначать препарат более 6 циклов.
Тамоксифен
Тамоксифен был синтезирован в 1966 г. как контрацептивное средство. В дальнейшем обнаружилась его способность стимулировать фолли-кулогенез и началось использование тамоксифена в качестве индуктора овуляции. Только спустя десятилетия обнаружилось благоприятное действие тамоксифена при раке молочных желез, что и послужило основанием его применения при этой патологии.
Тамоксифен является нестероидным, по химической структуре сходным с кломифеном селективным модулятором эстрогеновых рецепторов. Оба препарата содержат три взаимосвязанные фенильные группы, напоминающие молекулу ди-этилстильбэстрола. В отличие от кломифена та-моксифен не обладает геометрической изомерией и является исключительно трансформой.
Благодаря своей липофильности тамоксифену свойствен относительно высокий период полувы-ведения (около 7 дней), в крови 99 % лекарственного средства связано с белками. Препарат мета-болизируется в основном в печени, выводится с желчью, а полная элиминация из организма занимает около 6 месяцев.
Механизм действия тамоксифена обусловлен блокадой рецепторов эстрогенов в гипоталамусе, а возможно и в гипофизе, в связи с чем по механизму отрицательной обратной связи усиливается секреция ГРГ гипоталамусом и продукция гонадотропинов гипофизом.
Несмотря на структурное сходство с кломифе-ном, тамоксифен в значительно меньшей степени оказывает неблагоприятное влияние на эндоме-
трии и слизь цервикального канала [18]. В ходе другого исследования [65] данные преимущества тамоксифена над кломифеном не подтвердились.
Тамоксифен оказывает благоприятный эффект на липидный обмен, снижая уровень липопро-теидов низкой плотности в крови, но в отличие от эстрогенов не приводит к увеличению липо-протеидов высокой плотности. Кратковременное использование в качестве индуктора овуляции не оказывает клинически значимого действия на снижение минеральной плотности костной ткани.
При лечении ановуляторного бесплодия частота индукции овуляции тамоксифеном составляет 57-95 %, частота наступления беременности 10-20 %, что сопоставимо с результатами при использовании кломифена. В одном исследовании [7] сочетанное применение тамоксифена с кломи-феном оказалось более эффективным по сравнению с изолированным применением кломифена.
Режимы и дозы применения тамоксифена
Тамоксифен назначается с 3-5-го дня естественного или индуцированного прогестероном менструального цикла на протяжении 5 дней. Используются разные дозы препарата от 10 до 60 мг в сутки. Если прогноз эффективности та-моксифена благоприятный, препарат используют в течение 3 циклов стимуляции в дозах от 20 мг до 60 мг. Применять тамоксифен более 3 циклов нецелесообразно ввиду прогрессирующего снижения вероятности наступления беременности. Также нецелесообразно увеличение дозы препарата при констатации овуляции в предыдущем цикле стимуляции.
Безопасность
До сих пор актуальным остается вопрос о безопасности применения тамоксифена в репродуктивной медицине. Схожее с диэтилстильбестро-лом строение тамоксифена может настораживать в отношении тератогенных эффектов, таких как тестикулярный рак, урогенитальные аномалия, ги-поспадия. Выявленные эмбрио- и фетотоксичные эффекты тамоксифена проявлялись у экспериментальных животных даже при крайне низких дозировках [54]. Несмотря на то, что не зарегистрировано повышенной частоты аномалий развития у детей, рожденных после применения тамоксифе-на, необходима определенная осторожность при назначении тамоксифена более чем в 6 циклах.
Сравнение эффективности тамоксифена и кломифена
Представляет интерес, является ли назначение тамоксифена эффективным при резистентности к
кломифену, учитывая, что оба препарата относятся к одной группе антиэстрогенов. Экстраполируя результаты работы Borenstein и соавт. [65], можно предположить, что назначение тамоксифена в качестве индуктора овуляции может быть результативным у женщин, резистентных к кломифену. Впоследствии это предположение не нашло убедительного подтверждения.
Некоторые исследователи [42, 65] считают предпочтительным использование тамоксифена ввиду лучшей переносимости и наличия незначительных побочных эффектов по сравнению с кломифеном.
Обобщая мнения разных специалистов, сравнивавших эффективность тамоксифена с кломи-феном, можно прийти к выводу, что оба препарата являются одинаково эффективными в отношении стимуляции функции яичников [9, 42]. Авторы отметили меньшее число растущих и доминантных фолликулов, отсутствие многоплодных беременностей, большую толщину эндометрия в группе женщин, принимавших тамоксифен. Однако частота наступления беременности оказалась сравнимой в обеих группах.
Представленные в литературе данные, оценивающие исход беременностей, крайне скудны, чтобы сделать достоверные выводы. Представляет интерес исследование Buvat и соавт. [19], которые сравнивали частоту невынашивания беременности в двух группах: I группу составили женщины, принимавшие тамоксифен, II группу — кломифен. В I группе авторы отметили большее число самопроизвольных выкидышей (36 %) по сравнению со II группой (11 %). Аналогичные данные были получены Elstien and Fawcett [40], которые отметили большую вероятность благоприятного исхода беременностей у женщин после применения кло-мифена. Тем не менее в другой работе [68] у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы цикла частота выкидышей была достоверно ниже у женщин, принимавших тамоксифен.
Представляется перспективным использование тамоксифена у женщин с раком молочной железы с целью сохранения их репродуктивного потенциала. В этих случаях проводится криоконсервация эмбрионов и ооцитов перед планируемой лучевой или химиотерапией [41].
Ингибиторы ароматазы
Ингибиторы ароматазы — новая группа непрямых индукторов овуляции, используемых в течение последних 10 лет с целью стимуляции функции яичников. Изначально созданные как средства для лечения рака молочных желез, ингибиторы ароматазы оказались эффективными в преодолении ановуляторного бесплодия. Однако
сведения в отношении эффективности и безопасности препаратов этой группы крайне неоднозначны, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований.
Структура и биологические свойства ингибиторов ароматазы
Ароматаза является ферментным комплексом микросом, членом цитохрома P 450, необходимым для завершения синтеза эстрогенов путем уникальной реакции ароматизации С 19 стероидов, а именно для биосинтеза эстрона из андростендио-на, эстрадиола из тестостерона [32]. Эти реакции могут происходить в яичниках, жировой ткани, плаценте, молочных железах, мышцах, головном мозге, фибробластах, остеобластах, печени, т. е. ароматизация является универсальной реакцией в организме человека.
Синтез медикаментозных средств, ингибирующих ароматазную реакцию, прошел ряд этапов. Ингибиторы ароматазы классифицируются посредством различных характеристик, включая:
• хронологию их появления (I, II и III поколения);
• стероидную и нестероидную структуру;
• обратимое и необратимое (ингибитор-«само-убийца»), т. н. ковалентное связывание с ферментом [26, 2S].
Первая генерация ингибиторов ароматазы — аминоглютетимиды, неспецифические нестероидные ингибиторы ароматазы, вызывающие медикаментозную адреналэктомию [63], что сопровождается побочным эффектом в виде вялости, тошноты, кожной сыпи и лихорадки [53].
Действие ингибиторов второго поколения оказалось более селективным и сопровождалось значительно меньшим числом осложнений. Однако эти препараты вводили внутримышечно, и многие больные имели локальные реакции.
Третья генерация ингибиторов, включающая препараты анастрозол и летрозол, имеет более узкий спектр действия и обладает высокой терапевтической эффективностью [10, 13]. Важным является обратимость действия препаратов.
Фармакологическую классификацию ИА A. Bro-die [27] представил в следующем виде:
Тип I: ингибиторы-«самоубийцы» — необратимо соединяются с ферментом и сами инактивируются. К ним относятся стероидные препараты.
Тип II: конкурентные ингибиторы, связь с ферментом обратима, ингибируют фермент только тогда, когда занимают его активный центр. Это стероидные (экземестон) и нестероидные (ана-строзол, летрозол) препараты.
Оба препарата, и арамидекс (анастрозол, AstraZeneca UK Limited, Великобритания, таблетки по 1 мг), и фемара (летрозол, Novartis
Классы ингибиторов ароматазы
Поколение Нестероидные Стероидные
Первое Аминоглютетимид
Второе Pоглетимид Фадрозол Форместан
Третье Анастрозол Летрозол Варозол Экземестон
Pharmaceuticals Corporation, США, таблетки по 2, 5 мг) являются селективными ингибиторами ароматазы, одобрены Государственным фармакологическим комитетом Минздравсоцразвития Pоссии и Управлением США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами в качестве препаратов для лечения рака молочных желез, доступны для клинического использования в Северной Америке, Европе и других частях мира.
Преимущества ингибиторов ароматазы III поколения состоят в следующем:
• чрезвычайно высокая способность подавления активности фермента P450;
• высокая специфичность в подавлении арома-тазы (без существенного подавления других ферментов, участвующих в стероидогенезе);
• пероральный прием препаратов;
• 100 % биодоступность после перорального приема;
• быстрое выведение из организма (период полу-выведения в среднем составляет около 45 ч);
• не отмечается накопления препаратов и их метаболитов в организме;
• не образуются биоактивные метаболиты;
• незначительная частота побочных эффектов и хорошая переносимость препаратов;
• отсутствие существенных противопоказаний;
• невысокая стоимость препаратов.
В репродуктивной медицине используют два препарата, ингибирующих ароматазу — анастро-зол и летрозол.
Ингибиторы ароматазы обладают мощным фармакологическим эффектом и высокой селективностью. В дозах 1-5 мг/сут они подавляют продукцию эстрогенов на 97-99 %. Наблюдается большая эффективность летрозола по сравнению с анастрозолом. Ингибиторы ароматазы полностью всасываются при пероральном применении и попадают в кровоток, имея средний период полувыведения около 45 ч (диапазон: от 30 до 60 ч). Они инактивируются в организме, главным образом, печенью. Побочные эффекты от их применения в основном проявляются желудочно-кишечными нарушениями, не требующими отмены препарата. Другие неблаго-
приятные эффекты ингибиторов ароматазы проявляются астенией, приливами, головной болью и болью в пояснице [13, 37].
механизм действия ингибиторов ароматазы
Блокирование ароматазной реакции нарушает синтез эстрогенов, снижается уровень эстрадиола как в периферической крови, так и на локальном уровне в ЦНС, в результате чего усиливается синтез гонадотропинов. Ингибиторы ароматазы не обладают андрогенным, эстрогенным и гестаген-ным эффектами [55, 60].
R. Casper и M. Mitwally [56] впервые обосновали целесообразность использования ингибиторов ароматазы для направленной активации фолликуло-генеза. Ими была предложена концепция, согласно которой блокирование продукции эстрадиола при помощи ингибиторов ароматазы приводит к повышению продукции ФСГ и развитию фолликулов в яичниках. Ингибиторы ароматазы не влияют на рецепторы эстрогенов, в том числе на уровне ЦНС, тем самым обеспечивая интактность центральной обратной связи. Снижение уровня эстрогенов в крови в начале фолликулярной фазы цикла возможно лежит в основе монофолликулярного роста при индукции овуляции ингибиторами ароматазы.
Предполагается, что фолликулярный рост и созревание ооцита в ходе применения ингибиторов ароматазы являются следствием повышения вну-трифолликулярного уровня андрогенов, усиливающих эффекты ФСГ, и индукции высоких внутри-фолликулярных концентраций инсулиноподобного ростового фактора I, синергичного с ФСГ [16, 44]. К настоящему времени накоплено много данных, свидетельствующих о том, что именно интраова-риальное усиление эффектов тестостерона в начале фолликулярной фазы цикла сенситизирует, т. е. повышает чувствительность специфических ФСГ — рецепторов клеток гранулезы фолликулов к ФСГ [14, 17]. Иммуногистохимические работы Weil и соавт. [15], выполненные на самках обезьян, показали корреляцию между экспрессией мРНК андрогенных рецепторов в гранулезных клетках и индексом пролиферации и апоптоза фолликулярных клеток. Авторы предположили, что увеличение числа андрогенных рецепторов на стадии маленьких преантральных и мелких антральных фолликулов, диаметр которых не превышает 5 мм, приводит к эспрессии маркера пролиферации Ki 67 и подавляет процесс апоптоза гранулезных клеток.
Дозы и режимы применения ингибиторов ароматазы
До сих пор открытым остается вопрос, касающийся использования ингибиторов ароматазы в
эффективных дозах. Летрозол, как правило, назначается в дозе 2, 5 мг в сутки с 5-го по 9-й или с 3-го по 7-й день цикла. Предполагают, что эта доза препарата является недостаточной для достижения положительного эффекта. Предложено использовать препарат в дозе 5-7, 5 мг в сутки или же однократно в дозе 20 мг на 3-й день цикла. Арамидекс назначают в дозах 1-2 мг в сутки [46]. Оптимальные режимы использования ингибиторов ароматазы при различных формах нормогонадотропной ановуляции до настоящего времени не разработаны.
В одном рандомизированном исследовании Biljan и соавт. [25] сравнили эффективность использования летрозола в дозе 2,5 мг и 5 мг для стимуляции овуляции: 34 женщин получали летрозол в дозе 2,5 мг с 3-го по 7-й день цикла и
35 женщин в дозе 5 мг в течение также 5 дней. Авторами не было получено различий в толщине эндометрия в этих группах, но частота суммарных фолликулов и наступивших беременностей были достоверно выше в группе женщин, принимавших летрозол в дозе 5 мг. Ни одного случая многоплодной беременности не было.
Безопасность препарата — основное требование при назначении любого лекарственного средства. Этот принцип особенно важен для ре-продуктологии, где, кроме безопасности для здоровья женщины, учитывается возможное влияние на следующее поколение. В экспериментальных работах доказано отсутствие терато- и кластогенного действия анастрозола, тогда как высказывания специалистов по поводу безопасности применения летрозола неоднозначны [66]. Был проведен сравнительный анализ состояния здоровья 150 детей, рожденных после применения летрозола с
36 000 новорожденными от матерей с низким риском осложнений [24]. В группе женщин, принимавших летрозол, число детей с пороками сердца и опорно-двигательной системы было выше, чем в контрольной группе. Однако эти данные следует интерпретировать с большой осторожностью, так как в программе исследования были заложены определенные методические погрешности. Так, в изучаемой группе было относительно небольшое количество детей, а контрольную группу составили дети от женщин с беременностью низкого риска осложнений. Кроме того, в основной группе средний возраст матерей составил 35,2 года, тогда как для контрольной группы средний возраст женщин не указан. В основной группе была высокая частота гестационного диабета (20/130), при котором возрастает риск пороков развития, особенно аномалий сердца. Тем не менее, опираясь на полученные данные, компания Novartis, производитель препарата летрозол, разослала
сообщение о неправомочном назначении препарата в качестве индуктора овуляции в связи с неблагоприятным влиянием на плод. В ответ на это Т. Tulandi и соавт. [34] опубликовали статью, в которой был проведен анализ состояния здоровья 911 новорожденных от матерей, получавших летрозол и кломифен для стимуляции овуляции. Авторы, анализируя здоровье 252 детей, родившихся у матерей, получавших только летрозол. 262 — летрозол и ФСГ, 293 — кломифен и 104 — кломифен с ФСГ, не нашли большего числа пороков развития и вообще каких-либо дефектов у детей исследуемых групп по сравнению с популяционными данными. Более того, частота пороков сердечно-сосудистой системы в группе женщин, принимавших летрозол (0,4 %) была несколько ниже этого показателя в группе детей, рожденных в естественных циклах (1,2 %). Авторы убеждены, что с учетом относительно короткого периода по-лувыведения препарат элиминируется из организма до зачатия, что указывает на необоснованность опасений в отношении эмбриотоксического и тератогенного эффекта препарата. Значительный интерес представляет также работа [43] по сравнительной безопасности летрозола и кломифена. Проанализировав исход беременности у женщин, принимавших летрозол (94) и кломифен (242), по сравнению с беременностями, наступившими в естественных циклах, авторы не нашли достоверных различий в частоте больших пороков развития между группами. Более того, при оценке антропометрических показателей новорожденных вес детей от матерей, использовавших кломифен, оказался ниже, чем у детей, матери которых получали летрозол. Сопоставление весоростовых показателей в группах женщин, принимавших летрозол и кломифен, позволило предположить возможность внутриутробной задержки развития плода при индукции овуляции кломифеном. Аналогичные данные были получены в работах, проведенных на экспериментальных животных. Тем не менее вопрос о безопасности ингибиторов ароматазы нельзя считать окончательно решенным. Большинство специалистов считает необходимым проведение расширенных сравнительных исследований по безопасности летрозола и ана-строзола, тем более что в отношении последнего таких исследований крайне мало.
Большинство публикаций [20, 21, 23] посвящено сравнению терапевтической эффективности ингибиторов ароматазы и кломифена. Ингибиторы ароматазы в отличие от кломифена не блокируют рецепторы эстрадиола и не оказывают периферического антиэстрогенного действия, в первую очередь на эндометрий. Кроме того, кломифен длительно (до 12 нед.) не выводится из организ-
ма, что настораживает в отношении возможных канцерогенных осложнений. Так, использование ингибиторов ароматазы в сравнении с гонадотропинами обеспечивает менее агрессивное стимулирующее действие на яичники, что сопровождается более частым монофолликулярным ответом и несопоставимо более низким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников.
Значительный интерес представляют данные четырех проспективых рандомизированных исследований: Atay и соавт. [33], Вауаг и соавт. [52], Sohrabvand и соавт. [64], и Badawy и соавт. [21]. Летрозол использовали в дозе 2, 5 мг [33; 52; 64] или в дозе 5 мг [21] в течение 5 последовательных дней. ХГ вводили при достижении фолликулом 18 мм. В работе Atay и соавт. [33] обследовано 106 женщин с СПЯ: I группа (55) получала кломифен, II группа (51) — летрозол. В группе женщин, принимавших летрозол, частота восстановленного овуляторного цикла (82,4 %) и наступивших беременностей (21,6 %) превышала эти показатели у женщин, принимавших кломифен (63,6 и 21,6 % соответственно). Число фолликулов более 18 мм на момент введения триггера овуляции в циклах с применением летрозол составило 1,2 по сравнению с 2,4 на фоне индукции овуляции кломифеном, а также была отмечена большая толщина эндометрия у женщин, получавших ле-трозола (8,4 мм против 5,2 мм). В исследовании Вауаг и соавт. [52] при сравнении эффективности кломифена (25 женщин — 67 циклов) с летрозо-лом (21 женщина — 52 цикла) не было получено достоверных различий в частоте овуляторных циклов и наступивших беременностей. Однако число циклов с монофолликулярным ростом было несколько выше в группе женщин, получавших летрозол. В работе, проведенной Sohrabvand и соавт. [64], где принимали участие 59 женщин с СПЯ, резистентных к кломифену, были две группы: I группа получала комбинированную схему летрозол+метформин (29 женщин), II группа — кломифен+метформин (30 женщин). В I группе толщина эндометрия была больше (8,2 мм против 5,5 мм), а уровень эстрадиола в периферической крови на момент введения хГ и средний уровень эстрадиола из расчета на каждый зрелый фолликул были достоверно выше у женщин, получавших кломифен. В исследовании Badawy и соавт. [21] 438 больных (1063 циклов) с СПЯ получали кломифен в дозе 150 мг (220 женщин) или летрозол в дозе 5 мг в сутки (218 женщин). Авторами не было подтверждено преимущество применения летро-зола над кломифеном в качестве препарата первой линии при ановуляторном бесплодии. Более того, в отличие от данных других исследователей, толщина эндометрия на момент введения хГ была
выше в группе женщин, принимавших кломифен (9,2 и S,1 мм соответственно).
Некоторые исследователи [3, 12, 22, 36, 56] сравнивали эффективность ингибиторов арома-тазы и кломифена у женщин с синдромом поликистозных яичников, резистентных к кломифену, или в тех случаях, когда назначение кломифена сопровождалось выраженным периферическим антиэстрогенным эффектом. Pежим назначения ингибиторов ароматазы заключался в использовании летрозола в дозе 2,5 мг и анастрозола в дозе 1-2 мг в сутки с 3-го по 7-й или с 5-го по 9-й день цикла. Кломифен назначали в дозе 100 мг в сутки в те же дни цикла. Частота овуляции при использовании ингибиторов ароматазы составила 70-S0 %, частота наступления беременности 25-2S % на цикл лечения. Авторы отметили большую толщину эндометрия, монофолликулярный рост, отсутствие синдрома гиперстимуляции яичников и многоплодия при использовании ингибиторов ароматазы по сравнению с кломифеном. Ограниченный объем выборок в этих исследованиях не позволяет дать окончательное заключение относительно преимуществ одной группы индукторов овуляции над другой.
Ингибиторы ароматазы в контролируемой индукции суперовуляции
В литературе представлены исследования, посвященные использованию ингибиторов арома-тазы как в монотерапии при индукции овуляции, так и в адъювантной терапии в комбинации с гонадотропинами. В настоящее время более востребованными считаются так называемые «мягкие протоколы» стимуляции, заключающиеся в снижении медикаментозной нагрузки и осложнений, присущих прямым стимуляторам функции яичников [5S]. Этот подход лег в основу использования ингибиторов ароматазы и кломифена в комбинации с гонадотропинами. Преимуществом таких протоколов является меньшая стоимость лечения, снижение риска развития синдрома гиперстимуляции яичников и многоплодия.
S. Healey и соавт. [39] провели стимуляцию овуляции женщинам в двух режимах: I группа — с применением гонадотропинов, II группа — ле-трозол с гонадотропинами. Летрозол назначали с 3 по 7-й день цикла в дозе 5 мг в сутки, гонадотропины также начинали с 3-го дня менструального цикла. Женщинам, получавшим комбинированную схему, потребовались меньшие дозы гонадотропинов, но частота наступления беременности не различалась в данных группах (I группа — 20,9 %; II группа — 21,6 %). В другом пилотированном исследовании [67] женщинам с
неясным бесплодием, которые в последующем подвергались внутриматочной инсеминации, проводили стимуляцию овуляции в режимах: кло-мифен + рекомбинантный ФСГ (рФСГ), летрозол + рекомбинантный ФСГ. С 3-го по 7-й день назначали летрозол в дозе 2,5 мг в сутки или кло-мифен в дозе 100 мг в сутки. РФСГ применялся в дозе 100 Ед, начиная с 7-го дня до введения ову-ляторной дозы хГ при достижении фолликулом 18 мм. Поддержка лютеиновой фазы проводилась натуральным микронизированным прогестероном. Авторы не нашли различий в общей дозе используемых гонадотропинов, числе зрелых фолликулов и толщине эндометрия. Достоверно не различалась частота наступления беременности в сравнивающихся группах.
Ингибиторы ароматазы и вспомогательные репродуктивные технологии(ВРТ)
Несколько работ [30, 59] посвящено использованию ингибиторов ароматазы в программах ВРТ у женщин с «бедным» ответом яичников на стимуляцию гонадотропинами. У данной группы больных обнаружено снижение экспрессии рецепторов к ФСГ на гранулезных клетках. В другом исследовании [57] были рандомизированы 38 женщин с «бедным» ответом в анамнезе: 13 женщин получали 2,5 мг/сут летрозола с 3-го по 7-й день цикла и рФСГ в дозе 75 МЕ с 3-го по 8-й день. 25 больным провели стимуляцию в длинном протоколе агонистами ГРГ и ФСГ. Авторами не было получено различий в частоте наступления беременности, тогда как общая доза ФСГ в протоколе с летрозолом оказалась значительно ниже.
В Центре планирования семьи и репродукции г. Москвы получен первый опыт использования ингибитора ароматазы анастрозола в программе ЭКО при лечении бесплодия, ассоциированного с тяжелым перитонеальным эндометриозом [2]. Показано преимущество дополнительного включения ингибитора ароматазы в стандартный «длинный» протокол стимуляции суперовуляции при использовании ЭКО у больных с перитонеальным эндометриозом Ш-ГУ степени на этапе применения агонистов ГРГ. При сочетанном использовании аганистов ГРГ и анастрозола у данного контингента больных эффективность ЭКО оказалась достоверно более высокой, чем у больных с аналогичным проявлением заболевания, стимуляция суперовуляции у которых осуществлялась применением только агонистов гонадотропин-рилизинг гормона. хорошо зарекомендовал себя протокол, предусматривающий использование ингибиторов ароматазы в комбинации с антагонистами ГРГ у женщин с «бедным» ответом на индукцию овуля-
ции. Примечательно, что в представленном протоколе антагонисты ГРГ, назначенные в раннюю фолликулярную фазу перед началом использования гонадотропинов, приводят к подавлению ФСГ-зависимой стимуляции ароматазы и усилению сенситизирующего действия накапливающихся внутри фолликулов андрогенов на специфические ФСГ-рецепторы клеток гранулезы фолликулов, рекрутируемых для дальнейшего созревания [5]. Известно также, что комбинация ингибиторов ароматазы c хГ в период прайминга андрогенами позволяет получить большее количество эмбрионов хорошего качества [50].
Перспективным представляется использование ингибиторов ароматазы у больных раком молочной железы для криоконсервации ооцитов и эмбрионов перед проведением лучевой или химиотерапии [27].
Таким образом, приведенные данные указывают на достаточно высокую эффективность непрямых индукторов овуляции в лечении ано-вуляторного бесплодия. Кломифен много лет считался препаратом первой линии для стимуляции функции яичников у данного контингента больных. Однако свойственный кломифену периферический антиэстрогенный эффект, приводящий к снижению частоты наступившей беременности при достаточно высокой частоте овуляции, послужил предпосылкой поиска других индукторов овуляции. Альтернативным способом стимуляции овуляции у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников является применение ингибиторов ароматазы. К настоящему времени накоплен опыт использования ингибиторов ароматазы в клинической практике. Однако показания к применению ингибиторов ароматазы при ризничных формах овариальной недостаточности и оптимальные режимы использования препаратов не определены, что требует проведения дополнительных исследований.
Литература
1. Гинекология от пубертата до постменопаузы: практическое руководство для врачей / Айламазян Э. К. [и др.]. — 2-е изд., М.: МЕДпресс-информ, 2006. — 491 с.
2. Краснопольская К. В., Калугина А. С. Первый опыт использования ингибитора ароматазы анастрозола в программе ЭКО при лечении бесплодия // Проблемы репродукции. —
2001. — Т. 7, № 6. — C. 42-46.
3. Назаренко Т. А., Дмитриев Д. В. Ингибиторы ароматазы в репродуктивной медицине // Проблемы репродукции. —
2007. — № 1. — C. 14-20.
4. Назаренко Т. А., Дуринян Э. Р., Перминова С. Г. Современные подходы к диагностике и лечению бесплодия у женщин // Гинекология. — 2004. — Т. 6, № 6. — С. 323-325.
5. Применение ингибиторов ароматазы в программах ВРТ / Краснопольская К. В.[ и др.] // Проблемы репродукции. — 2009. — № 4. — С. 40-44.
6. Стимуляция функции яичников / Назаренко Т. А. [и др.]. — М.: МЕДпресс-информ, 2008. — 272 с.
7. A clomiphene citrate and tamoxifen citrate combination therapy: a novel therapy for ovulation induction / Suginami H. [et al.] // Fertil. Steril. —199З. — Vol. 59. — P. 976-979.
8. A decade's experience with an individualized clomiphene treatment regimen including its effect on the postcoital test / Gysler M. [et al.] // Fertil. Steril. — 1982. — Vol. З7, N. 2. — P. 161-167.
9. A prospective randomized trial comparing clomiphene citrate with tamoxifen citrate for ovulation induction / Boostanfar R. [et al] // Fertil. Steril. — 2001. —• Vol. 75,
N 5. — P. 1024-1026.
10. Absolute bioavailability of letrozole in healthy post-menopausal women / Sioufi A. [et al.] // Biopharm. Drug Dispos. — 1997. — Vol. 18, N 9. — P. 779-789.
11. Ahlger M., Kallen B., Rannevik G. Outcome of pregnancy after clomiphene therapy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1976. — Vol. 55, N 4. — P. З71-З75.
12. Al-Omari W. R., Sulaiman W. R., Al-Hadithi N. Comparison of two AIs in women with clomiphene-resistant polycystic ovary syndrome // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2004. — Vol. 85, N З. — P. 289-291.
13. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: Status Report / Winer E. P. [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20, N 15. — P. ЗЗ17-ЗЗ27.
14. Androgen and follicle-stimulating hormone interacrions in primate ovarian follicle development / Weil S. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 84, N 8. — P. 2951-2956.
15. Androgen receptore gene expression in the primate ovary: cellular localization, regulation, and functional correlations / Weil S.[et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 8З, N 7. — P. 2479-2485.
16. Androgens promote oocyte insuline-like growth factor I expression and initiation of follicle development in the primate ovary / Vendola K. [et al.] // Biol. Reprod. —1999. — Vol. 61. — P. З5З-З57.
17. Androgens stimulate early stages of follicular growth in the primate ovary / Vendola K. [et al.] // J. Clin. Invest. — 1998. — Vol. 101, N 12. — P. 2622-2629.
18. Annapurna V., Dhaliwal L. K., Gopalan S. Effect of two antiestrogens, clomiphene citrate and tamoxifen, on cervical mucus and sperm-cervical mucus interaction // Int. J. Fertil. Womens Med. —1997. — Vol. 4, N З. — P. 215-218.
19. Antiestrogens as treatment of female and male infertilities / Buvat J. [et al.] // Horm. Res. — 1987. — Vol. 28, N 2. — P. 219-229.
20. Badawy A., Abdel Aal I., Abulatta M. Clomiphene citrate or anastrozole for ovulation induction with polycystic ovarian syndrome. A prospective controlled trial // Fertil. Steril. — 2009. — Vol. 92, N З. — P. 860-86З.
21. Badawy A., Abdel Aal I., Abulatta M. Clomiphene citrate or letrozole for ovulation induction with polycystic ovarian syndrome. A prospective randomized trial // Fertil. Steril. — 2009. — Vol. 92, N 3. — P. 849-852.
22. Badawy A., Mosbah A., Shady M. Anastrozole or letrozole for ovulation induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial // Fertil. Steril. — 2008. — Vol. 89, N 5. — P. 1209-1212.
23. Badawy A., Elnashar A. Clomiphene citrate or aromatase inhibitors for superovulation in women with unexplained infertility undergoing intrauterine insemination: a prospective randomized trial // Fertil. Steril. — 2009. — Vol. 92, N 4. — P. 1355-1359.
24. Biljan M. M, Hemmings R., Brassard N. The outcome of 150 babies following the treatment with letrozole or letrozole and gonadotropins // Fertil. Steril. — 2005. — Vol. 84, suppl. 1. — P. S95.
25. BiljanM. M., Tan S. L., Tulandi T. Prospective randomized trial comparing the effects of 2.5 and 5.0 mg of letrozole (LE) on follicular development, endometrial thickness and pregnancy rate in patients undergoing super-ovulation // Fertil. Steril. —
2002. — Vol. 78, suppl. 1. — P. S55.
26. Bossche H. V., Moereels H., Koymans L. M. H. Aromatase inhibitors: mechanism for non-steroidal inhibitors // Breast Cancer Res. Treat. — 1994. — Vol. 30, N 1. — P. 43-55.
27. Brodie A. M. Aromatase, its inhibitors and use in breast cancer treatment // Pharmacol. Ther. — 1993. — Vol. 60, N 3. — P.501-515.
28. Brueggemeier R. ^.Aromatase inhibitors: mechanism of steroidal inhibitors // Breast Cancer Res. Treat. — 1994. — Vol. 30, N 1. — P. 31-42.
29. Check J. H., Dietterich C., Lurie D. The effect of consecutive cycles of clomiphene citrate therapy on endometrial thickness and echo pattern // Obstet. Gynecol. — 1995. — Vol. 86, N 3. — P. 341-345.
30. ChilickC. F., Velez C. M., KopelmanS. Case report: pregnancy in a 38 year old patient with diagnosis of low response, stimulated with letrozole and gonadotropins // 13th World Congress on IVF, Assisted Reproduction and Genetics: abstract book. — Istanbul, 2005. — P. 90.
31. Clomiphene citrate directly impairs endometrial receptivity in the mouse / Nelson L. M. [et al. ] // Fertil. Steril. — 1990. — Vol. 53, N 4. — P. 727-731.
32. Cole P. A., Robinson C. H. Mechanism and inhibition of cytochrome P-450 aromatase // J. Med. Chem. — 1990. — Vol. 33, N 11. — P. 2933-2944.
33. Comparison of letrozole and clomiphene citrate in women with polycystic ovaries undergoing ovarian stimulation / Atay V. [et al.] // J. Int. Med. Res. — 2006. — Vol. 34, N 1. — P. 73-76.
34. Congeniotal malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate / Tulandi T. [et al.] // Fertil. Steril. — 2006. — Vol. 85, N 6. — P. 1761-1765.
35. Correy J. F., Marsden D. E., Schokman F. C. The outcome of pregnancy after clomiphene induced ovulation // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynecol. — 1982. —Vol. 22, N 1. — P. 18-21.
36. Davar R., Aflatoonian A. The effect of Letrozole in induction of ovulation in clomiphene resistant patients // Iranian J. of Repr. Med. — 2004. —Vol. 2, N 2. — P. 78-81.
37. Dowsett M. Biological background to aromatase inhibition // Breast. — 1996. — Vol. 5, N З. — P. 196-201.
38. Effects of clomiphene citrate on the endometrium of regularly cycling women / Sereepapong W. [et al.] // Fertil. Steril. — 2000. — Vol. 7З, N 2. — P. 287-291.
39. Effects of letrozole on superovulation with gonadotropins in women undergoing intrauterine insemination / Healey S. [et al.] // Fertil. Steril. — 200З. — Vol. 80, N 6. — P. 1З25-1З29.
40. Elstein M., Fawcett G. M. Effects of the anti-oestrogens, clomiphene and tamoxifen, on the cervical factor in female infertility // Ciba Found Symp. — 1984. — Vol. 10, N 9. — P. 17З-179.
41. Fertility preservation in breast cancer patients: IVF and embryo cryopreservation after ovarian stimulation with tamoxifen / Oktay K. [et al. ] // Human Reproduction. — 200З. — Vol. 18, N 1. — P. 90-95.
42. Gerhard I., Runnebaum B. Comparison between tamoxifen and clomiphene therapy in women with anovulation // Arch. Gynecol. — 1979. — Vol. 227, N 4. — P. 279-288.
43. Gill S. K., Moretti M., Koren G. Is the use of letrozole to induce ovulation teratogenic? // Canadian Family Physician. —
2008. — Vol. 54. — P. З5З-З54.
44. Giudice L. C. Insuline-like growth factors and ovarian follicular development // Endocr. Rev. — 1992. — Vol. 1З. — P. 641-669.
45. Hammond M., Halme J., Talbert L. Factors affecting the pregnancy rate in clomiphene citrate induction of ovulation // Obstet. Gynecol. — 198З. — Vol. 62, N 2. — P. 196-202.
46. Harvey H. A. Aromatase inhibitors in clinical practice; current status and a look to the future // Semin. Oncol. — 1996. — Vol. 2З, N 4, suppl. 9. — P. ЗЗ-З8.
47. Hypothalamic-pituitary-ovarian response to clomiphene citrate in women with polycystic ovarian syndrome / Kettel L. M. [et al.] // Fertil. Steril. — 199З. — Vol. 59, N З. — P. 5З2-5З8.
48. Incidence of spontaneous abortion in clomiphene pregnancies / Dickey R. P. [et al.] // Hum. Reprod. —1996. — Vol. 11, N 12. — P. 262З-2628.
49. Increased testosterone level in follicular fluid from mature follicles when aromatase inhibitor is used for androgen priming before COH / Lossl K. [et al.] // Hum. Reprod. — 2006. — Vol. 21, suppl. 1. — P. 102-10З.
50. Induction of ovulation with MRL/41 / Greenblatt R. B. [et al. ] // JAMA. — 1961. — Vol. 14, N 178. — P. 101-105.
51. Interference with uterine blood flow by clomiphene citrate in women with unexplained infertility / Hsu C. C. [et. al. ] // Obstet. Gynecol. — 1995. — Vol. 86, N 6. — P. 917-921.
52. Letrozole vs. clomiphene citrate in patients with ovulatory infertility / Bayar U. [et al. ] // Fertil. Steril. — 2006. — Vol. 85, N 4. — P. 1045-1048.
53. Lipton A., Santen R. J. Medical adrenalectomy using aminoglutethimide and dexamethasone in advanced breast cancer // Cancer. — 1974. — Vol. ЗЗ, N 2. — P. 50З-512.
54. Maternal exposure to tamoxifen during pregnancy increases carcinogen-induced mammary tumorigenesis among female rat offsprings / Halakivi-Clarke L. [et al. ] // Clin. Cancer Res. — 2000. — Vol. 6, N 1. — P. З05-З08.
55. Mechanisms in tissue-specific regulation of estrogen biosynthesis in humans / Kamat A. [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 1З, N З. — P. 122-128.
56. Mitwally F. M., Casper R. F. Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate // Fertil. Steril. — 2001. — Vol. 75, N 2. — P. З05-З09.
57. Mitwally M. F., Casper R. F. Aromatase inhibition reduces the dose of gonadotropin required for controlled ovarian hyperstimulation // J. Soc. Gynecol. Invest. Drugs. — 200З. — Vol. 11, N 6. — P. 406-415.
58. Mitwally M. F., Casper R. F. Aromatase inhibition reduces gonadotrophin dose required for controlled ovarian stimulation in women with unexplained infertility // Hum. Reprod. —
200З. — Vol. 18, N 8. — P. 1588-1597.
59. MitwallyM. F., CasperR. F. Use of an aromatase inhibitor improves ovarian response to follicle-stimulating hormone in poor responders // Fertil. Steril. — 2002. — Vol. 77, N 4. — P. 776-780.
60. Natfolin F. Brain aromatization of androgens // J. Reprod. Med. — 1994. — Vol. З9. — P. 257-261.
61. Ovarian Tumors in a cohort of infertile women / Rossing M. A. [et al.] // N Engl. J. Med. — 1994. —Vol. ЗЗ1, N 12. — P. 771-776.
62. Reproductive factors, subfertility and risk of neural tube defects: A case control study based on the Oxford Record Linkage Stydy Register / Whiteman D. [et al.] // Am. J. Epidemiol. — 2000. — Vol. 152, N 9. — P. 82З-828.
63. SantenR. J., LiptonA., KendallJ. Successful medical adrenalectomy with aminoglutethimide: role of altered drug metabolism // JAMA. — 1974. — Vol. 2З0, N 12. — P. 1661-1665.
64. Sohrabvand F., Ansary Sh., Bagheri M. Efficacy of combined metformin- letrozole in comparison with metformin-clomiphene citrate in clomiphene-resistant infertile women with polycystic ovarian disease // Hum. Reprodn. — 2006. — Vol. 21, N 6. — P. 14З2-14З5.
65. Tamoxifen treatment in women with failure of clomiphene citrate therapy / Borenstein R. [et al. ] // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. — 1989. — Vol. 29, N 2. — P. 17З-175.
66. Tiboni G. M. AIs and teratogenesis // Fertil. Steril. — 2004. — Vol. 81, N 4. — P. 1158-1159.
■ Адреса авторов для переписки
Морчиладзе Ани Зурабовна — аспирант.
НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО PAMН, отделение гинекологической эндокринологии.
199034, Pоссия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3.
E-mail: ani.otta@mail.ru
Потин Владимир Всеволодович — з. д. н. PФ, профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии.
НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО PAMН.
199034, Pоссия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3.
E-mail: iagmail@ott.ru
Тарасова Марина Анатольевна — д. м. н., профессор.
НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО PAMН.
199034, Pоссия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3.
E-mail: tarasova@ott.ru
67. Use of letrozole versus clomiphene citrate combined with gonadotropins in intrauterine insemination cycles: a pilot stydy / Jew B. C. [et al.] // Fertil. Steril. — 2006. — Vol. 85, N 6. — P. 1774-1777.
68. Wu C. H. Less miscarriage in pregnancy following tamoxifen treatment of infertile patients with luteal phase dysfunction as compared to clomiphene treatment // Early Pregnancy. — 1997. — Vol. З, N 4. — P. З01-З05.
69. Young S. L, Opsahl M. S, Fritz M. A. Serum concentrations of enclomiphene and zuclomiphene across consecutive cycles of clomiphene citrate therapy in anovulatory infertile women // Fertil. Steril. — 1999. — Vol. 71, N 4. — P. 6З9-644.
Статья представлена Э. К. Айламазяном, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН,
Санкт-Петербург
THE USE OF INDIRECT OVULATION INDUCTORS FOR NORMOGONADOTROPIC OVARIAN DEFICIENCY
Morchiladze A. Z., Potin V. V., Tarasova M. A.
■ Summary: In reproductive medicine the first line treatment for anovulation in infertile women have been used indirect ovulation inductors. They are represented by Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM), for instance Clomiphene. Because of its peripheral antiestrogenic effects, clomiphene may be associated with lower pregnancy rate despite of successful ovulation. For the last 15 years has been proposed the concept of Aromatase Inhibitors (AI) as a new method of ovulation induction. The objective of this review is to describe the different physiological mechanism of action for SERM and AI, and compare studies of efficacy for both agents for ovulation induction either alone or together with gonadotropins for infertility treatment.
■ Key words: normogonadotropic ovarian deficiency; anovulation; selective estrogen receptor modulators; clomiphene; tamoxifen; aromatase inhibitors; letrozole.
Degtyareva Yulia Andreevna — PhD student.
D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS, Department of Gynecological Endocrinology.
199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.
E-mail: ani.otta@mail.ru
Potin Vladimir Vsevolodovich — PhD, Honoured figure, professor, Head of Gynecological Endocrinology Department.
D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.
E-mail: iagmail@ott.ru
Tarasova Marina Anatol'evna — MD, PhD, specialist, professor.
D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3.
E-mail: tarasova@ott.ru
