CC BY
8RISK FACTORS FOR COVID-19 DEATHS DUE TO HIV INFECTION
Zhumabekov Е.,
master's student, Kazakh-Russian Medical University, City Center for AIDS prevention and control, Almaty, Kazakhstan
Dmitrovskiy А.,
Doctor of medical science, Professor, Infectious Diseases Department, Kazakh-Russian Medical University, chief researcher of National Science Center for Extremely Dangerous Infections, Almaty, Kazakhstan
Ospanbekova N., Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Head of Infectious Diseases Department, Kazakh-Russian Medical University, Almaty, Kazakhstan
Nurkerimova А.,
City Center for AIDS prevention and control, Almaty, Kazakhstan
Akhmetova A.
City Center for AIDS prevention and control, Almaty, Kazakhstan
ФАКТОРЫ РИСКА ЛЕТАЛЬНЫХ ИСХОДОВ COVID-19 НА ФОНЕ ВИЧ ИНФЕКЦИИ
Жумабеков Е.Х.
магистрант Казахско-Российского медицинского университета, Городской Центр по профилактике и борьбе со СПИД, Алматы, Казахстан
Дмитровский А.М.
доктор медицинских наук, профессор, кафедры инфекционных болезней, Казахско-Российского медицинского университета, главный научный сотрудник Национального научного центра особо опасных инфекций, Алматы, Казахстан
Оспанбекова Н.К.
кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой инфекционных болезней, Казахско-Российского медицинского университета, Алматы, Казахстан
Нуркеримова А.К.
Городской Центр по профилактике и борьбе со СПИД, Алматы, Казахстан
Ахметова А.У.
Городской Центр по профилактике и борьбе со СПИД, Алматы, Казахстан
Abstract
With the development of the COVID-19 pandemic, the number of patients with a combined infection -COVID-19 + HIV infection - increases critically. This article is devoted to the study of the interaction and risk factors of fatal outcomes in this combined infection. A link was found between the fatal outcomes of combined infection - COVID-19 + HIV infection from a high viral load of HIV and a decrease in CD4+ lymphocytes in peripheral blood, which in turn depends on the rejection of antiretroviral therapy. Аннотация
При развитии пандемии COVID-19 критически возрастает количество пациентов с сочетанной инфекцией - COVID-19 + ВИЧ инфекция. Изучению взаимовлияния и факторов риска летальных исходов при этой сочетанной инфекции посвящена данная статья. Обнаружена связь летальных исходов сочетанной инфекцией - COVID-19 + ВИЧ инфекция от высокой вирусной нагрузки ВИЧ и снижения CD4+ лимфоцитов в периферической крови, что в свою очередь зависит от отказа от антиретровирусной терапии.
Keywords: COVID-19, HIV infection, immune status, antiretroviral treatment, severity of course, Ключевые слова: COVID-19, ВИЧ инфекция, иммунный статус, антиретровирусная терапия, тяжесть течения, летальные исходы.
Введение.
Во второй половине 20 века появился ряд новых опасных вирусных инфекций, некоторые из которых имеют тенденцию к широкому распространению, но масштаб распространения лишь одной из них можно оценивать как пандемию - это ВИЧ инфекция. В первые десятилетия 21 века одна за другой появились три новые опасные коронавирусные инфекции, - «атипичная пневмония (SARS CoV); ближневосточный респираторный синдром (MERS
CoV) и COVID-19 (SARS CoV 2), но лишь последняя приобрела способность легкой передачи от человека человеку и Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) объявила пандемию COVID-19 в марте 2020. Именно наложение активной пандемии COVID-19 на вялотекущую пандемию ВИЧ инфекции и обусловливает актуальность темы [1].
Патофизиология COVID-19 до конца еще не изучена. Известно, что инфекция характеризуется локальным и системным воспалительным ответом
иммунной системы макроорганизма - «цитокино-вый шторм», по сути шок, который приводит к эн-дотелиопатии органов-мишеней (легкие, кишечник, головной мозг, сердце, почки и другие), отеку тканей и гиперактивации коагуляционного каскада, что может привести к развитию микро- и макро тромбозов, - т.е. ДВС [2-4].
Одним из патогномоничным признаков, характеризующих тяжелое течение и неблагоприятный клинический прогноз при COVID-19, является лим-фопения, которая часто встречается у пациентов с ВИЧ, и может быть связана с повышенным уровнем летальности, особенно у людей с низким уровнем CD3+, CD4+ и CD8 - Т-лимфоцитов. Фактором риска, способствующим летальному исходу при ВИЧ инфекции является выраженная иммуносу-прессия (снижение количества CD4-лимфоцитов менее 200 в 1 мкл крови) или повышение количества РНК ВИЧ в плазме крови более 100 000 копий в 1 мл, вследствие которого возникает угроза развития ряда оппортунистических заболеваний [5,6].
Американские центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и Международное общество борьбы со СПИДом рассматривают ЛЖВ с низким содержанием CD4- лимфоцитов или без ан-тиретровирусной терапии (АРТ) как потенциально предрасположенных к более тяжелому течению COVID-19.
Нет никаких доказательств того, что какие-либо антиретровирусные препараты (АРВП) активны против SARS-CoV-2, поэтому нет никаких предпосылок фоновой защиты ЛЖВ, получающих АРТ [7].
В настоящее время ВОЗ рекомендует ЛЖВ принимать те же меры предосторожности, что и населению в целом. [8].
Взаимодействие SARS-CoV-2 и ВИЧ, патогенетические особенности, клинические проявления сочетанной инфекции являются актуальной темой исследований. Стремительное распространение SARS-CoV-2 закономерно приводит к увеличению количества пациентов с сочетанной (COVID-19 + ВИЧ) инфекцией.
Если для ВИЧ механизмы взаимодействия вируса с иммунокомпетентными клетками изучены и хорошо описаны в литературе, то для SARS-CoV-2 эти исследования только начаты. Они необходимы для разработки в ближайшей перспективе клинических рекомендаций для оказания медицинской помощи ВИЧ-инфицированным пациентам с COVID-19. ВИЧ-инфекция по-прежнему является одной из основных глобальных проблем общественного здравоохранения: более 80 млн человек были инфицированы ВИЧ с момента начала его регистрации, более 35 млн умерли. Из 40 млн ВИЧ-инфицированных пациентов в мире значительная часть жива благодаря антиретровирусной терапии (АРТ) [9,10].
АРТ - является основным инструментом достижения вирусной супрессии, снижения передачи инфекции, предотвращения прогрессирования болезни и смерти, в связи с чем приверженность АРТ приобретает особое значение.
Одновременное развитие пандемий неизбежно вызывает их негативное взаимодействие, а характерный для ВИЧ-инфекции иммунодефицит предполагает более тяжелые проявления коморбидно-сти, в особенности на фоне снижения качества оказания специализированной медицинской помощи в условиях карантинных ограничений [11,12].
В настоящее время возникает множество вопросов о взаимном влиянии инфицирования SARS-CoV-2 и ВИЧ. В доступной научной литературе имеются единичные сообщения о клиническом течении сочетанной патологии - ВИЧ-инфекции и COVID-19, однако представленные данные носят описательный характер и порой противоречивы
[13].
Цель исследования: изучение особенностей сочетанного течения COVID-19 и ВИЧ-инфекции и факторов риска неблагоприятных исходов.
Материалы и методы. Исследование проводилось с марта 2020 по декабрь 2021 года. Проанализированы данные 49 пациентов госпитализированных в госпитали для COVID-19 г. Алматы, имеющих ВИЧ инфекцию. Диагноз COVID-19 подтверждался ПЦР тестированием мазка из носоглотки, диагноз ВИЧ инфекции подтверждался как в ПЦР, так и в ИФА тестах. Проведен анализ различных параметров, которые могли бы влиять на течение и исход сочетанной инфекции, таких как возраст, пол, стадия ВИЧ-инфекции, состояния иммунитета, применение и приверженности к анти-ретровирусной терапии (АРТ) и тяжесть течения COVID-19.
Для характеристики течения ВИЧ инфекции определялись показатели иммунного статуса (CD4+-лимфоциты) и вирусной нагрузки ВИЧ. Для характеристики течения COVID-19 выполнялась компьютерная томография органов грудной клетки (КТ ОГК).
Статистическая обработка материала проводилась в программе IBM SPSS Statistics v28.0.0.0 с вычислением среднего показателя в группе и стандартной ошибки среднего, доверительного интервала. Для сравнения данных изучаемых групп при нормальном распределении производилось вычисление критерия Т Стьюдента для несвязанных групп (t-test) с дальнейшим вычислением достигнутого уровня значимости (p). При распределении, отличном от нормального, применялись непараметрические критерии U Манна-Уитни и критерий W Вилкоксона для непарных выборок с определением величины Z и достигнутого уровня значимости (p).
Результаты и их обсуждение.
У всех 49 пациентов ВИЧ-инфекция была первым заболеванием, к которой присоединилась COVID-19.
В 1 группу исследования мы включили 13 умерших пациентов с сочетанной инфекцией (ВИЧ + COVID-19).
Во 2 группу вошли 36 выздоровевших и выписанных из стационара на амбулаторное наблюдение пациентов с сочетанной инфекцией (ВИЧ + COVID-19).
Стаж ЛЖВ в 1 группе исследования составил 6,8±20,91, во 2 группе - 5,62±0,72 года. Различие по этому показателю недостоверно (р=0,31).
Средний возраст в 1 группе исследования составил 40,9±8,71, во 2 группе - 40,0±10,24 года. Различие также недостоверно (р=0,805)
В 1 группе достоверно преобладали мужчины (84,6±10,42; р<0,001). Достоверных различий по
полу между 1 и 2 группами не выявлено (коэффициент Пирсона 3,471, при р=0,062, точный критерий Фишера 0,095).
Данные распределения пациентов обеих групп по степени тяжести СОУ[Э-19 представлены в таблице 1.
Таблица 1
Распределение пациентов с сочетанной инфекцией по степени тяжести COVID-19
при поступлении в госпиталь.
Степень тяжести КВИ 2 группа n=36 1 группа n=13 p
n M±m, % n M±m, %
Легкая* 13 26,5±7,32 4 30,8±13,32 0,71
Средняя 24 49,0±8,44 5 38,5±14,04 0,39
Тяжелая 12 24,5±7,03 4 30,8±13,32 0,57
Всего 36 100 13 100
• Было принято решение о госпитализации всех больных с сочетанной (COVID-19+ВИЧ) инфекцией
Структура и частота клинических проявлений COVID-19 у пациентов с сочетанной инфекцией (COVID-19+ВИЧ) представлены в таблице 2.
Таблица 2
Структура и частота клинических проявлений COVID-19.
Степень тяжести КВИ 2 группа n=36 1 группа n=13 p
n M±m, % n M±m, %
Лихорадка 31 86,1±5,85 9 69,2±13,32 0,25
Утомляемость 28 77,8±7,03 11 84,6±10,42 0,59
Пневмония 24 66,7±7,97 9 69,2±13,32 0,87
Одышка 13 36,1±8,12 8 61,5±14,04 0,12
ОРДС 10 27,8±7,57 6 46,2±14,39 0,26
Диарея 5 13,9±5,85 5 38,5±14,04 0,11
Сердечная недостаточность 4 11,1±5,31 3 23,1±12,16 0,37
Аритмия 3 8,3±4,67 1 7,7±7,69 0,94
Всего 36 100 13 100
Наличие оппортунистических инфекций у пациентов с ВИЧ инфекцией, заболевших СОУ[Э-19, несколько чаще регистрировалось у умерших (группа 1), однако различие не было статистически достоверным (таблица 3)
Таблица 3
Частота оппортунистических инфекций у пациентов с ВИЧ инфекцией, заболевших СОУЮ-19.
Степень тяжести КВИ 2 группа n=36 1 группа n=13 p
n M±m, % n M±m, %
Туберкулез 1 2,8±2,78 2 15,4±10,42 0,25
Пневмоцисты 1 2,8±2,78 1 7,7±7,69 0,55
Всего 2 3
Течение СОУТО-19 проявлялось вариабельностью показателей лабораторных тестов, что в сочетании с полиморфизмом клиники респираторной инфекции затрудняло клиническую диагностику начала заболевания.
Это, по нашему мнению, требует разработку и внедрение стандартных определений случая COVID-19, что до сих пор не сделано в Казахстане.
Наличие симптоматики респираторной инфекции, должно трактоваться как предположительный случай ТОУГО-19.
Отсутствие достоверных различий между группами по СОУ[Э-19 на момент установления диагноза и госпитализации указывает, с одной стороны на сопоставимость групп, с другой - на то что
неблагоприятные течение и исходы сочетанной инфекции зависели не столько от COVID-19, сколько от ВИЧ инфекции.
Анализ распределения исходов COVID-19 в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции выявил достоверное увеличение летальности при заражении вирусом SARS CoV 2 в 4 стадии ВИЧ-инфекции
(66,7±14,21%, Хи-квадрат Пирсона 17,212, при р<0,001).
Изучение распределения ЛЖВ в наблюдаемых группах в зависимости от количества СД4+ лимфоцитов и вирусной нагрузки при установлении диагноза ВИЧ-инфекции достоверных различий не выявило (р>0,05), что говорит о сопоставимости исследуемых групп (таблица 4).
Таблица 4
Показатели иммунного статуса на момент постановки диагноза ВИЧ-инфекции
Параметры 2 группа n=36 1 группа n=13 Манна-Уитни U Вилкоксона W Z p
Ме Ме
CD4+, клеток/мкл 299,0 406,0 196,0 287,0 -0,861 0,389
ВН, копий/мл 8012,0 492567,0 140,0 770,0 -1,352 0,176
При изучении показателей иммунитета на момент исхода COVID-19 было выявлено, достоверно более низкая вирусная нагрузка (ВН) в группе выживших (р=0,006) (таблица 5).
Таблица 5
Показатели иммунитета у больных сочетанной инфекцией на момент исхода COVID-19.
Параметры 2 группа n=36 1 группа n=13 Манна-Уитни U Вилкоксона W Z P
Ме Ме
CD4+, клеток/мкл 325,0 83,0 57,0 78,0 -1,561 0,118
ВН, копий/мл 50,0 105372,0 52,0 613,0 -2,731 0,006
Анализ динамики показателей иммунного ста- умерших (группа 1) на 247,0 клеток/мкл (р=0,028). туса в зависимости от исхода COVID-19, выявил Данные представлены в таблице 6. достоверное снижение СД4+ лимфоцитов в группе
Таблица 6
Показатели иммунного статуса у больных с сочетанной инфекцией (COVTD-19+ВИЧ)
в зависимости от исхода
Параметры 2 группа n=36 1 группа n=13 Манна-Уитни U Вилкоксона W Z p
Ме Ме
CD4+, клеток/мкл 24,0 -247,0 137,0 228,0 -2,197 0,028
ВН, копий/мл -6256,0 -3879,0 230,5 869,5 -0,079 0,937
При изучении приверженности к АРТ выявлено, что 9 из 49 (18,4±5,59%) больных прекратили АРТ, вследствие их социальной дезадаптации. Анализ распределения пациентов по исходам в зависимости от получения АРТ выявил достоверное увеличение выживаемости при СОУТО-19 у лиц, получавших антиретровирусную терапию (65,31±6,87%) по сравнению с теми кто не получал
АРТ (8,16±3,95), коэффициент Пирсона 4,765 при р=0,028, точный критерий Фишера 0,043 (таблица 7).
Чувствительность составила 88,9%, специфичность 38,5%, прогностическая ценность положительного результата - 80,0%, прогностическая ценность отрицательного результата - 55,6%. Снижение абсолютного риска составило 35,6%.
Таблица 7
Исходы СОУ1Р-19 у больных сочетанной с ВИЧ инфекцией, в зависимости от приверженности к АРТ
Исследуемый метод - эффективность антиретрови-русной терапии Критерий «Золотой стандарт» (истина)
Выжил Умер
Получал Эффективность терапии подтверждена выживанием (истинно-положительный результат) а= 32 При полученной АРТ, произошел смертельный исход (ложно-положительный результат) Ь= 8
Не получал Не получивший терапии пациент выжил (ложно-отрицательный результат) с=4 Смертельный исход у не получавших АРТ (истинно-отрицательный результат) а=5
Анализ динамики изменения количества СД4+ достоверное снижение в группе не получавших лимфоцитов в периферической крови у пациентов с АРТ (р=0,003) (таблица 8). сочетанной инфекцией (СОУГО-19+ВИЧ) выявил
Таблица 8
Показатели иммунного статуса у пациентов с сочетанной инфекцией (СОУГО-19+ВИЧ) в зависимости от _приверженности к АРТ_
Параметры Не получал n=9 Получал n=40 Манна-Уитни U Вилкоксона W Z P
Me Me
CD4+, клеток/мкл -250,0 24,0 70,0 115,0 -2840 0,003
ВН, копий/мл 8486,0 -7456,0 116,5 936,5 -1,640 0,102
Заключение.
По мере развития пандемии COVID-19 будет закономерно нарастать количество пациентов с со-четанной с ВИЧ инфекцией, что требует изучения особенностей течения, тяжести и исходов сочетан-ной инфекции, с целью выработки оптимальных подходов к диагностике, лечению и ведению таких пациентов.
Критически важной является ранняя диагностика COVID-19 у пациентов с ВИЧ инфекцией.
Оптимальным является госпитализация пациентов с сочетанной (COVID-19 + ВИЧ) инфекцией.
Неблагоприятные исходы COVID-19 у лиц, живущих с ВИЧ-инфекцией, зависят от высокой вирусной нагрузки ВИЧ, снижения CD4+ лимфоцитов в периферической крови, что в свою очередь зависит от отказа от антиретровирусной терапии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Sohrabi, C.; Alsafi, Z.; O'Neill, N.; Khan, M.; Kerwan, A.; Al-Jabir, A.; Iosifidis, C.; Agha, R. World Health Organization declares global emergency: A review of the 2019 novel coronavirus (COVID-19). Int. J. Surg. 2020, 76, 71-76.
2. Chen, N.; Zhou, M.; Dong, X.; Qu, J.; Gong, F.; Han, Y.; Qiu, Y.; Wang, J.; Liu, Y.; Wei, Y. Epide-miological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: A descriptive study. Lancet 2020, 395, 507-513.
3. Lippi, G.; Plebani, M. Laboratory abnormalities in patients with COVID-2019 infection. Clin. Chem Lab. Med. 2020, 58, 1131-1134.
4. Liu, K.; Chen, Y.; Lin, R.; Han, K. Clinical features of COVID-19 in elderly patients: A comparison with young and middle-aged patients. J. Infect. 2020, 80, e14-e18.
5. Yang, J.; Zheng, Y.; Gou, X.; Pu, K.; Chen, Z.; Guo, Q.; Ji, R.; Wang, H.; Wang, Y.; Zhou, Y. Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus
(COVID-19) infection: A systematic review and metaanalysis. Int. J. Infect. Dis. 2020, 94, 91-95.
6. Wang, D.; Hu, B.; Hu, C.; Zhu, F.; Liu, X.; Zhang, J.; Wang, B.; Xiang, H.; Cheng, Z.; Xiong, Y. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020, 323, 1061-1069.
7. Mirzaei, H.; McFarland, W.; Karamouzian, M.; Sharifi, H. COVID-19 among people living with HIV: A systematic review. AIDS Behav. 2020, 25, 18.
8. Alqahtani, J.S.; Oyelade, T.; Aldhahir, A.M.; Alghamdi, S.M.; Almehmadi, M.; Alqahtani, A.S.; Quaderi, S.; Mandal, S.; Hurst, J.R. Prevalence, severity and mortality associated with COPD and smoking in patients with COVID-19: A rapid systematic review and meta-analysis. PLoS ONE 2020, 15, e0233147.
9. Cooper, T.J.; Woodward, B.; Alom, S.; Harky, A. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) outcomes in HIV/AIDS patients: A systematic review. HIV Med. 2020, 21, 567-577.
10. Guo, W.; Weng, H.; Bai, H.; Liu, J.; Wei, X.; Zhou, K.; Sande, A. Quick community survey on the impact of COVID-19 outbreak for the healthcare of people living with HIV. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2020, 41, 663-667.
11. Del Amo, J.; Polo, R.; Moreno, S.; Díaz, A.; Martínez, E.; Arribas, J.R.; Jarrín, I.; Hernán, M.A. Incidence and severity of COVID-19 in HIV-positive persons receiving antiretroviral therapy: A cohort study. Ann. Intern. Med. 2020, 173, 536-541.
12. Di Biagio, A.; Taramasso, L.; Dentone, C.; Vena, A.; Giacobbe, D.R.; De Maria, A.; Mikulska, M.; Bassetti, M. Is a step-down antiretroviral therapy necessary to fight severe acute respiratory syndrome coro-navirus 2 in HIV-infected patients? AIDS 2020, 34, 1865-1867.
13. Johns Hopkins University. Coronavirus Resource Center, https:// coronavirus. jhu. edu/ (2021).
