CC BY
101
Результаты заместительной терапии гормоном роста у детей с опухолями головного мозга
Д.м.н. Н.А. МАЗЕРКИНА1*, проф. С.К. ГОРЕЛЫШЕВ1, проф. О.Г. ЖЕЛУДКОВА2, к.м.н. С.С. ОЗЕРОВ2, д.м.н. Г.Л. КОБЯКОВ1, к.м.н. Б.В. ХОЛОДОВ1
Results of growth hormone substitution therapy in children with brain tumours
N.A. MAZERKINA, S.K. GORELYSHEV, O.G. ZHELUDKOVA, S.S. OZEROV, G.L. KOBYAKOV, B.V. KHOLODOV
1ГБУ НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко; 2ГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздрава РФ им. Д. Рогачева, Москва
Цель исследования — изучение эффективности и безопасности заместительной терапии рекомбинантным гормоном роста (рГР) у детей с различными опухолями мозга. Материал и методы. В исследование вошли 68 пациентов, наблюдавшихся в Институте нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко с 2001 по 2011 г. (35 с краниофарингиомой, 18 с медулло-бластомой, 15 с герминативно-клеточными опухолями (ГКО) хиазмально-селлярной области) с недостаточностью ГР, получавших заместительную терапию рГР. Оценивались показатели SDS роста, скорость роста, уровень ИРФ-1 до и через 6 и 12 мес после назначения заместительной терапии. Дозы рГР составили 0,03—0,034 мг/кг/сут. Результаты. На фоне заместительной терапии рГР средняя скорость роста увеличилась у больных с краниофарингиомой с 2,3±1,6 до 9,4±1,9 см/год (p<0,001), у больных с ГКО с 1,2±0,9 до 7,4±2,6 см/год (p=0,01), у больных с медуллобластомой с 2,3±1,5 до 6,2±2,6 см/год (p<0,01). Скорость роста была ниже у больных, получавших спинальное облучение (6,0±2,3 см/год), чем у пациентов, которым данная терапия не проводилась (9,2±2,1 см/год) (p<0,001). Рецидивы заболевания на фоне заместительной терапии рГР отмечались у 8 (23%) из 35 больных с краниофарингиомой, что не отличается от частоты рецидивов у больных, не получавших рГР. В группах больных с ГКО и медуллобластомой рецидивов заболевания не было. На фоне терапии рГР не было зарегистрировано каких-либо серьезных нежелательных эффектов.
Ключевые слова: гормон роста, терапия, медуллобластома, краниофарингиома, герминома.
Aim of the study. To estimate the effectiveness and safety of substitution therapy with growth hormone (GH) in children with various brain tumours. Materials and methods. The study involved 68 patients admitted to N.N. Burdenko Institute of Neurosurgery between 2001 and 2011 including 35 ones with craniopharyngioma, 18 with medulloblastoma, and 15 with germ cell tumours (GCT) in the chiasmosellar region. All patients suffered growth hormone insufficiency and received GH replacement therapy. Their antropometric characteristics (height and growth rate) and IGF-1 levels were measured before, 6 and 12 months after the onset of the treatment. The doses of GH varied from 0.03 to 0.034 mg/kg/day. Results. The substitution therapy with GH resulted in an increase of the growth rate in patients with craniopharyngioma from 2.3±1.6 to 9.4±1.9 cm/year (p<0.001), in those with GCT from 1.2±0.9 to 7.4±2.6 cm/year (p=0.01), and in patients with medulloblastoma from 2.3±1.5 to 6.2±2.6 cm/year (p<0.01). The growth rate in patients treated by spinal irradiation was lower than that in those given no such treatment (6.0±2.3 cm/year and 9.2±2.1 cm/year respectively; p<0.001). The tumour recurred in eight of 35 (23%) patients with craniopharyngioma during GH therapy. The frequency of relapses was not significantly different from that in patients who did not receive growth hormone. Patients with medulloblastoma and GCT did not develop relapses. No adverse reactions to GH therapy were documented in this study.
Key words: growth hormone craniopharyngioma, therapy, medulloblastoma, germ cell tumour.
Среди онкологических заболеваний у детей до 16 лет опухоли мозга по частоте встречаемости занимают второе место после лейкозов, заболеваемость составляет 3,48 случаев на 100 000 детского населения в год [1].
Лечебная тактика у детей с опухолями мозга зависит от возраста пациента, локализации процесса, гистологического диагноза и в 95% случаев требует хирургического лечения. Комплексное лечение опухолей головного мозга также включает в себя лучевую терапию (ЛТ) в 70% случаев и полихимиотерапию (ПХТ) в 30% [2]. Основной метод лечения больных с краниофарингиомой — удаление опухоли, которая в ряде случаев дополняется ЛТ. Современные протоколы лечения детей с медуллобласто-мой старше 3 лет, помимо радикального удаления
опухоли, включают в себя краниоспинальное облучение и ПХТ. В современных схемах лечения ГКО основной акцент делается на различные комбинации лучевой и химиотерапии, а хирургическое лечение имеет вспомогательный характер.
Совершенствование методов диагностики различных опухолей головного мозга, развитие микронейрохирургии, внедрение современных протоколов адъювантного лечения и улучшение качества сопроводительной терапии позволяют значительно повысить выживаемость детей с данной патологией. Однако у большинства пациентов после оперативного лечения, лучевой и химиотерапии наблюдаются отсроченные побочные эффекты. Они включают в себя нейропсихологические проблемы, эндокринные нарушения, развитие вторичных опухолей,
© Коллектив авторов, 2013 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2013
*e-mail: NMazer@nsi.ru
остеопению, эпилепсию, снижение качества жизни и увеличение общей смертности [3]. Наиболее частым последствием лечения опухолей мозга является задержка роста, в основе которой лежит недостаточная секреция ГР. Дефицит ГР может развиться в результате воздействия самой опухоли на гипотала-мо-гипофизарные структуры, удаления опухоли или последующих методов лечения (в основном ЛТ). При краниофарингиомах и ГКО хиазмально-селляр-ной области задержка роста может быть первым симптомом заболевания, а соматотропная недостаточность выявляется более чем в 90% случаев на момент постановки диагноза и сохраняется после лечения. При опухолях задней черепной ямки дефицит ГР развивается вследствие сопутствующих методов лечения, прежде всего краниоспинального облучения [4, 5]. Ухудшение ростовых процессов оказывает глубокое психологическое воздействие на больных, у которых и без того имеются серьезные психологические проблемы из-за основного заболевания.
Большинство эндокринных нарушений, развивающихся на фоне терапии опухолей головного мозга (в отличие от других последствий лечения), компенсируются заместительной гормональной терапией. В 1981 г. S. Shalet и соавт. [6] впервые опубликовали результаты лечения 6 больных с опухолями головного мозга препаратом рГР. В нашей стране рГР применяется с середины 90-х годов, однако его назначение больным с онкологическими заболеваниями вызывает много вопросов у практикующих врачей.
Цель данной работы — изучение эффективности заместительной терапии рГР у детей с опухолями головного мозга и оценка ее безопасности.
Материал и методы
В период с 2000—2011 гг. в Институте нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко было проведено исследование по оценке эффективности и безопасности заместительной терапии рГР у 68 пациентов с различными опухолями головного мозга (35 больных с краниофарингиомой, 15 — с ГКО хиазмально-селлярной области, 18 — с медуллобластомой).
Распределение больных по полу и возрасту представлено в табл. 1.
У 33 из 35 больных с краниофарингиомой проводилась операция по удалению опухоли (12 — трансназальным доступом, 21 — транскраниальным), у 2 пациентов была установлена система
Омайя с последующей эвакуацией кистозного содержимого. 9 из 33 больных до назначения рГР были оперированы повторно в связи с рецидивом опухоли (4 — трансназальным, 5 — транскраниальным доступом), 7 из 9 больных после операции проводилась локальная ЛТ в дозе 42—50,6 Гр.
Больным с ГКО в 11 случаях проводилась биопсия опухоли, 4 получали лечение без гистологической верификации (из них у 2 больных повышены уровни он-комаркеров). После операции всем проводилась ПХТ по протоколу SIOP-96 и ЛТ (локальное облучение в дозе 24—55 Гр, в 5 случаях — дополнительно кранио-спинальное облучение в дозе 24—32 Гр). Всем пациентам с медуллобластомой после удаления опухоли проводилась ЛТ (краниоспинальное облучение в дозе 35 Гр с бустом на заднюю черепную ямку 55 Гр) и в дальнейшем ПХТ по протоколу М-2000.
Рост измеряли с помощью механического ростомера. Для оценки степени отклонения роста от среднего в популяции рассчитывали коэффициент стандартного отклонения SDS (Standard Deviation Score) по формуле: SDS=(X—X')/SD, где Х — рост пациента, Х' — средний конечный рост для данного пола, SD — стандартное отклонение для данного возраста и пола. Скорость роста измерялась за период от 6 до 12 мес. Костный возраст оценивался по нормам Greulich and Pyle, половое созревание оценивалось по шкале Таннер.
Уровень ИРФ-1 определяли иммунохемилюми-несцентным методом (Immulite-2000).
Диагноз дефицита ГР ставился на основании сниженного уровня ИРФ-1 и низкого (менее 7 нг/ мл) выброса ГР на фоне проведения провокационного теста с клофелином. Стимуляционные тесты не проводились больным с краниофарингиомой и ГКО при скорости роста ниже 3 см/год и уровне ИРФ-1 менее —2SDS. Заместительная терапия рГР назначалась в соответствии с Национальным Консенсусом «Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей» при отсутствии рецидива заболевания в течение 6—12 мес после лечения у больных с краниофарингиомой (в среднем через 2,3 года ремиссии), 24 мес у больных с герминомой (в среднем через 2,5 года ремиссии) и медуллобластомой (в среднем через 3,9 года ремиссии). Заместительная терапия проводилась генно-инженерными препаратами гормона роста [препараты различных производителей, в последние 2 года у 32 пациентов — преимущественно препарат российского производства Растан (ОАО «Фармстандарт — УфаВИ-
Таблица 1. Распределение больных по полу и возрасту в зависимости от гистологического диагноза
Показатель Краниофарингиома (n=35) ГКО (n=15) Медуллобластома (n=18)
Возраст, годы 13,3+3,2 (6,6/18,8) 15,2+2,4 (10,7/18,5) 13,4+2,9 (10,5/17,1)
Пол (М/Ж) 21/14 6/9 10/8
Примечание. Здесь и в табл. 2: данные представлены в виде M±SD (мин/макс).
ТА»)]. Продолжительность наблюдения пациентов на фоне терапии колебалась от 6 мес до 4,5 года. Дозы заместительной терапии рГР при краниофа-рингиоме в среднем составили 0,03 мг/кг/сут, при ГКО и медуллобластоме — несколько выше (0,033 и 0,034 мг/кг/сут соответственно). Больные с множественной недостаточностью гормонов гипофиза также получали заместительную терапию препаратами гидрокортизона (2,5—15 мг/сут), L-тироксина (50—150 мкг/сут), аналогами антидиуретического гормона (0,025—3 мг/сут). Всем больным на фоне заместительной терапии проводилось МРТ головного мозга не реже 1 раза в 6 мес.
Для статистической обработки данных использовали программу Статистика 7,0; сравнительный анализ проводился с помощью ¿-критерия; для анализа взаимосвязи между признаками проводили корреляционный анализ Спирмена. Данные представлены в виде Ы±8Б. Статистически значимыми считались различия при ^<0,05
Результаты
Характеристика пациентов до и на фоне лечения рГР представлена в табл. 2. Наиболее выраженная задержка роста до начала терапии наблюдалась у больных с первичными опухолями хиазмально-сел-лярной области — краниофарингиомой и ГКО. (SDS роста составил —3,0±1,4 и —3,5+1,2 соответственно). Скорость роста в данных группах также была значительно снижена: до 2,3+1,6 и 1,2+0,9 см/год соответственно. У больных с медуллобластомой, у которых дефицит ГР развивается отсроченно после краниального облучения, задержка роста до начала лечения рГР была выражена в меньшей степени, чем в других группах пациентов, включенных в исследование: SDS -2,2+1,4, а скорость роста 2,3+1,5 см /год.
У большинства пациентов отмечалось выраженное отставание костного возраста от паспортного. В целом у больных с краниофарингиомой этот показатель составил 4,2+2,0 года, у больных с ГКО — 4,0+2,2 года, у больных с медуллобластомой — 2,6+2,3 года (у 3 пациентов с медуллобластомой костный возраст опережал паспортный на 0,5—1,5 года). Половое созревание в большинстве случаев соответствовало 1 стадии по Таннеру. Половое раз-
витие, соответствовавшее 2-й стадии по Таннеру, отмечено у 2 пациентов с краниофарингиомой, у 1 — с ГКО, и у 7 — с медуллобластомой.
Наибольшая скорость роста в ответ на терапию рГР к концу 1-го года наблюдения зафиксирована в группе больных с краниофарингиомой: 9,4+1,9 см/ год (по сравнению с исходной 2,3+1,6 см/год, ^<0,001). В других группах скорость роста на фоне лечения рГР также увеличилась: у больных с ГКО — с 1,2+0,9 до 7,4+2,6 см/год (р=0,01), у больных с медуллобластомой — с 2,3+1,5 до 6,2+2,6 см/год (р<0,01). Скорость роста в группах пациентов с ГКО и медуллобластомой была значимо ниже, чем у детей с краниофарингиомой (рис. 1). У 3 больных с медул-лобластомой скорость роста на фоне терапии рГР не превышала 2—3 см в год, несмотря на уровни ИРФ-1 более +1 SDS и наличие открытых зон роста.
Скорость роста у больных с ГКО зависела от режимов ЛТ. Так, у пациентов, у которых применялось краниоспинальное облучение (33% больных с ГКО) скорость роста составляла 6,0+2,3 см/год, что значимо (^<0,05) меньше, чем у больных, получавших краниальное облучение (9,2+2,1 см/год) (рис. 2). Показатели скорости роста у пациентов с ГКО и пациентов с краниофарингиомой, не получавших спинального облучения, значимо не различались; не было различий и между показателями скорости
Рис. 1. Скорость роста на фоне терапии рГР у больных с опухолями мозга в зависимости от диагноза.
1 — ГКО, 2 — медуллобластома, 3 — краниофарингиома.
Таблица 2. Характеристика больных до и на фоне терапии рГР
Показатель Краниофарингиома (и=35) ГКО (и=15) Медуллобластома (п=18)
Ремиссия, годы 2,3+2,6 (0,5/6,2) 2,5+1,2 (1,7/4,1) 3,9+2,6 (2,1/8,1)
Возраст начала терапии рГР, годы 13,3+3,2 (6,6/18,8) 15,2+2,4 (10,7/18,5) 13,4+2,9 (10,5/17,1)
Костный возраст, годы 9,3+2,4 (4,0/13,0) 11,2+2,3 (7,0/14,0) 11,8+2,5 (8,5/13,0)
SDS роста до терапии рГР -3,0+1,4 (—5,7/—1,6) —3,5+1,2 (—5,5/—1,8) —2,2+1,4 (—4,0/—1,4)
Скорость роста до терапии рГР 2,3+1,6 (0/6,6) 1,2+0,9 (0/3,0) 2,3+1,5 (0,5/4,1)
Скорость роста на фоне рГР 9,4+1,9 (5,0/12,0) 7,4+2,6 (4,2/12,5) 6,2+2,6 (1,5/10,0)
Доза рГР мг/кг/сут 0,03+0,003 (0,023/0,033) 0,033+0,003 (0,03/0,04) 0,034+0,003 (0,03/0,04)
SDS роста через год терапии рГР —2,3+1,6 (—4,7/2,0) —2,8+1,1 (4,3/—1,8) —2,2+1,5 (—0,4/—3,5)
роста у больных с медуллобластомой и ГКО, получавших краниоспинальное облучение (рис. 3).
Уровень ИРФ-1 в исследуемых группах до лечения составил в среднем 83±57 нг/мл (25—211 нг/мл) на фоне лечения 310±137 нг/мл (95—590 нг/мл).
Через 1 год на фоне терапии рГР увеличение роста у больных с краниофарингиомой и ГКО составила +0,7 SDS, у больных с медуллобластомой показатель SDS роста не изменился.
Конечного роста достигли 3 больных с медуллобластомой (SDS роста -3,5, -2,3, —1,8), 1 больная с ГКО (SDS роста —2,1) и 9 с краниофарингиомой (SDS роста в среднем —0,4±1,2). Скорость роста была ниже у больных, у которых до начала терапии рГР отмечались более высокие уровни ИРФ-1. Коэффициент корреляции между скоростью роста и ИРФ-1 до назначения терапии (R)= —0,39 (р<0,05).
Рис. 2. Скорость роста у больных с ГКО на фоне терапии рГР в зависимости от режима лучевой терапии.
1-я группа — только краниальное облучение, 2-я группа — краниоспинальное облучение.
* А А А*_D АПАААА
□ ап > 4а M
-□-СП—»—
Ь А
10,0 15,0
Возраст, годы А Без КСО □ КСО 24-35 Гр
Рис. 3. Скорость роста на фоне терапии рГР у больных, получавших краниоспинальное облучение (КСО) в дозе 24—35 Гр и не получавших КСО.
Одному пациенту с медуллобластомой, помимо заместительной терапии рГР, проводилась терапия диферелином в связи с ранним началом полового созревания (при хронологическом возрасте 11 лет костный возраст составлял 13,5 года). На первом году монотерапии рГР (без диферелина) скорость роста составила 10 см/год, при добавлении к рГР ди-ферелина скорость роста составила 5 см/год, к третьему году лечения скорость роста снизилась до 3,5 см/ год, после чего диферелин был отменен.
На фоне терапии рГР рецидивы отмечены у 8 (23%) из 35 пациентов с краниофарингиомой и ни у одного больного с медуллобластомой и ГКО. За весь период терапии рГР ни один пациент не выбыл из исследования по причине нежелательных явлений.
Обсуждение
Нарушение процессов роста является наиболее частым последствием лечения различных опухолей головного мозга. Основной причиной задержки роста является некомпенсированный дефицит ГР [7, 8].
В проведенном исследовании во всех группах детей на фоне заместительной терапии рГР отмечено достоверное увеличение скорости роста за год наблюдения: в группе больных с краниофарингиомой — с 2,3±1,6 до 9,4±1,9 см/год (р<0,001), у пациентов с ГКО — с 1,2±0,9 до 7,4±2,6 см/год (р=0,01), у пациентов с медуллобластомой — с 2,3±1,5 до 6,2±2,6 см/ год (р<0,01). Наши результаты согласуются с данными литературы [9—14], подтверждающими эффективность заместительной терапии рГР у детей с опухолями мозга после терапии основного заболевания.
Несмотря на заместительную терапию рГР, показатели конечного роста у больных со злокачественными опухолями, и прежде всего с медуллобластомой, остаются низкими [15]. По данным базы KIGS [16], показатели конечного роста на фоне заместительной терапии рГР в среднем составляют: при краниофарин-гиоме —0,5 SDS, при герминоме хиазмально-селляр-ной области —1,2 SDS, при медуллобластоме —2,3 SDS соответственно. В обследованной нами группе больных конечного роста достигли только 4 пациента со злокачественными опухолями [1 — с ГКО, 3 — с медуллобластомой (SDS роста -2,1; -1,8; -2,3; -3,5) и 9 — с краниофарингиомой (SDS роста -0,4±1,2)].
Результаты заместительной терапии рГР у детей с приобретенной соматотропной недостаточностью в значительной мере зависели от этиологии процесса. Так, у больных с медуллобластомой и ГКО скорость роста на фоне лечения рГР была ниже, чем у пациентов с краниофарингиомой (^<0,05), несмотря на то что средняя доза заместительной терапии у больных с медуллобластомой и ГКО была выше (0,034 и 0,033 мг/кг/сут соответственно), чем у больных с краниофарингиомой (0,030 мг/кг/сут). Полученные данные согласуются с показателями, приве-
15
12
9
6
3
0
5,0
20,0
денными в базе данных KIGS (Pfizer International Growth Database): скорость роста за 1 год терапии рГР у пациентов с краниофарингиомой была значимо выше (в среднем 9 см/год), чем у пациентов с герми-номой и медуллобластомой (в среднем 7,1 и 7,6 см/ год соответственно), при том, что заместительная доза рГР у больных с краниофарингиомой была ниже (в среднем 0,17 мг/кг/нед), чем при медуллобластоме и герминоме (в среднем 0,20 мг/кг/нед) [16]. Дополнительным фактором, обусловливающим неудовлетворительные ростовые показатели у пациентов с ме-дуллобластомой и ГКО, является использование в комплексной терапии облучения и ПХТ.
Считается, что у детей с опухолями головного мозга наиболее серьезным фактором, влияющим на ростовой прогноз, является спинальное облучение, которое может привести к повреждению ростовых зон позвоночника [8, 17, 18]. Худшие показатели скорости роста отмечаются у детей, получавших ЛТ (особенно при кра-ниоспинальном облучении) в раннем возрасте. Спи-нальное облучение в дозе 27-35 Гр приводит к потере роста на 9 см при облучении в возрасте 3 лет, на 7 см при облучении в 5 лет, на 5,5 см при облучении в 10 лет [17]. Диспропорция тела становится особенно заметной в период пубертата, когда происходит основной рост спинального сегмента тела [17—21].
Наш анализ также показал, что спинальное облучение существенно влияет на скорость роста. Так, пациенты с краниофарингиомой и ГКО, которым не проводилось спинальное облучение, имели максимальные показатели скорости роста (9,4±1,9 и 9,2±2,1 см/год соответственно), а у пациентов с медуллобластомой, которым в 100% случаев проводилось спинальное облучение, и у больных с ГКО, получавших спинальное облучение, наблюдалась наименьшая скорость роста (6,2±2,6 и 6,0±2,3 см/год соответственно). Для улучшения показателей конечного роста при медуллобластоме, что особенно важно для маленьких детей, перспективным является внедрение протоколов лечения со сниженной дозой спинального облучения до 24 Гр у больных стандартной группы риска [8, 18, 22].
Другим фактором, ухудшающим ростовой прогноз, является более раннее (иногда преждевременное) наступление пубертата после краниального облучения — в среднем в 8,5 года у девочек и 9,2 года у мальчиков (этот феномен чаще встречается у девочек) [20, 23, 24].
У детей с краниофарингиомой и ГКО хиазмаль-но-селлярной области в нашем исследовании отмечалось выраженное отставание костного возраста от паспортного (в среднем на 4 года), у детей с медул-лобластомой отставание было выражено в меньшей степени и составило в среднем 2,6±2,3 года. Это уменьшает время возможной терапии у больных с медуллобластомой по сравнению с больными с кра-ниофарингиомой и ГКО. Кроме того, при кранио-
фарингиоме и ГКО развивающийся в большинстве случаев сопутствующий вторичный гипогонадизм позволяет назначать терапию половыми гормонами в более старшем возрасте при удовлетворительных ростовых показателях.
В литературе [9, 18, 22, 25] обсуждается использование аналогов гонадолиберина для задержки рано наступившего пубертата. В нашем исследовании гонадолиберин в сочетании с рГР назначался одному больному, что не позволяет судить об эффективности такой терапии.
Причиной плохого ростового ответа на терапию обычными заместительными дозами рГР у пациентов с медуллобластомой может быть снижение чувствительности периферических тканей к рГР в результате облучения и ПХТ [25]. Это, возможно, объясняет выявленную нами корреляцию между исходным уровнем ИРФ-1 и скоростью роста на фоне терапии (у больных с более высоким уровнем ИРФ-1 до назначения рГР ответ на терапию был хуже). Ряд авторов [9, 18, 22, 25] считают целесообразным использовать у больных с медуллобластомой более высокие дозы рГР — близкие к тем, которые применяются у детей с синдромом Шерешевского—Тернера. Однако применение высоких доз рГР должно приводить к повышению концентрации ИРФ-1, что в случае повышенной экспрессии опухолевыми клетками рецепторов к ИРФ-1 может оказывать неблагоприятное влияние на риск рецидива заболевания [26].
Проведенные исследования [27] в целом указывают на хорошую переносимость биосинтетических препаратов рГР. В нашей работе также не выявлено серьезных нежелательных явлений, и ни один пациент не был исключен из наблюдения.
Несмотря на длительное (более четверти века) применение генно-инженерного ГР для лечения со-матотропной недостаточности у больных с опухолями мозга, вопрос о безопасности данной терапии до сих пор остается открытым [28]. Существуют данные о митогенном действии рГР in vitro, повышенном риске новообразований при акромегалии (в основном полипоза кишечника), связи уровня ИРФ-1 и заболеваемостью раком (молочной железы, легких, простаты, колоректальным раком) [29— 31]. Другая проблема, с которой сталкиваются нейрохирурги и онкологи при лечении опухолей мозга, — риск развития вторичных злокачественных новообразований (в основном менингиом и злокачественных глиом) [32, 33]. Применение для лечения злокачественных опухолей мозга комбинированной ЛТ и ПХТ обусловливает повышение данного риска еще до назначения рГР в 19 раз по сравнению с больными, не получавшими ЛТ и ПХТ [34].
Для получения достоверных данных о влиянии рГР на риск развития вторичных опухолей необходимо проведение проспективного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования у
больных с опухолями головного мозга. Однако по этическим причинам проведение данного исследования не представляется возможным: при таком дизайне часть детей с соматотропной недостаточностью не будут получать заместительную терапию рГР. Поэтому на сегодняшний день безопасность терапии рГР оценивается по эпидемиологическим данным, которые собираются и анализируются главным образом американскими исследовательскими группами International Late Effects Study Group и Childhood Cancer Survivor Group, а также крупными фармацевтическими компаниями.
Результаты исследования the National Cooperative Growth Study (наиболее крупной группы Северной Америки) не выявили увеличения частоты рецидива у 1262 пациентов, получавших заместительную терапию рГР, по сравнению с текущей частотой рецидивов в детской популяции [35]. По данным базы KIGS (включающей 1140 больных с краниофа-рингиомой, 336 — с герминомой, 754 — с медулло-бластомой) увеличения частоты рецидивов на фоне терапии рГР также не зафиксировано [16]. Достоверного увеличения частоты рецидивов не получено и в национальных мультицентровых исследованиях [36]. Показано отсутствие влияния терапии рГР на частоту рецидивов у пациентов с краниофарингио-мами [36, 37]. В нашем исследовании на фоне терапии рГР рецидив заболевания наблюдался у 8 (23%) пациентов с краниофарингиомой, что не превышает соответствующего показателя у пациентов, не получающих терапию рГР [38]. Краниофарингиома является доброкачественным образованием, поэтому даже рецидив заболевания не является показанием к прекращению заместительной терапии рГР [37].
Показатели безрецидивной выживаемости при герминомах, несмотря на их злокачественную природу, составляют более 90% [39]. Для медуллобла-стом характерна худшая безрецидивная выживаемость, несмотря на применение высоких доз облучения и интенсивных режимов ПХТ, что заставляет врачей с большей осторожностью назначать терапию рГР [40]. В настоящей работе рГР назначался больным с медуллобластомой позже (в среднем через 3,9±2,6 года), чем больным с ГКО и краниофа-рингиомой (в среднем через 2,5±1,2 и 2,3±2,6 года соответственно) после проведения хирургического лечения основного заболевания. На фоне терапии
рГР не отмечено случаев рецидива ни у одного больного с медуллобластомой и ГКО.
В настоящее время отмечается тенденция к назначению рГР в более ранние сроки после лечения злокачественных опухолей головного мозга. При сравнении показателей конечного роста лучшие результаты получены у пациентов, которым заместительная терапия была назначена раньше [25].
Недостаточное количество рандомизированных клинических исследований на сегодняшний день не позволяет полностью исключить возможность влияния рГР на частоту рецидивов опухолевого процесса. Общепринятой практикой является назначение рГР через 2 года после лечения злокачественных опухолей головного мозга [40]. Многие авторы [28] рекомендуют при злокачественных опухолях мозга применять высокие дозы рГР, и определение уровня ИРФ-1 может быть важным маркером при титрации дозы препарата с целью минимизации возможного риска, связанного с превышением необходимой лечебной дозы и возможным рецидивом заболевания.
Заключение
Заместительная терапия рГР у детей с сомато-тропной недостаточностью, развившейся на фоне прогрессирования и/или лечения различных опухолей головного мозга, является эффективным средством, позволяющим улучшить показатели роста. Лечение более эффективно у больных, не получавших спинального облучения. Контроль безопасности терапии должен включать регулярное проведение МРТ головного мозга, а также определение уровня ИРФ-1 в крови для коррекции дозы препарата рГР на фоне проводимой терапии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — НА. Мазер-кина, С.К. Горелышев, О.Г. Желудкова
Сбор и обработка материала — НА. Мазеркина, С.С. Озеров, Б.В. Холодов
Статистическая обработка данных — НА. Мазеркина, Г.Л. Кобяков
Написание текста — НА. Мазеркина Редактирование — О.Г. Желудкова Конфликт интересов и финансовая заинтересованность авторов отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА
1. Birch J.M., Parkin D.M., Stiller C.A., Draper G.J. Manchester children's tumour registry 1954—1970 and 1971—1983; International incidence of childhood cancer. Lyon: IARC Scientific publications 1988; 299—304.
2. Sklar C.A. Childhood brain tumors. J Pediatr Endocrinol Metabol 2002; 669—673.
3. Gurney J.G., Kadan-Lottick N.S., Packer R.J., Neglia J.P., Sklar C.A., Punyko J.A., Stovall M., Yasui Y., Nicholson H.S., Wolden
S., McNeil D.E., Mertens A.C., Robison L.L. Endocrine and cardiovascular late effects among adult survivors of childhood brain tumors. Cancer 2003; 97: 663—673.
4. Мазеркина Н.А. Эндокринные нарушения после комплексного лечения злокачественных опухолей хиазмально-сел-лярной области и задней черепной ямки у детей: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2007.
5. Мазеркина Н.А., Коновалов А.Н., Горелышев С.К., Семенова Ж.Б., Краснова Т.С., Тенедиева В.Д. Эндокринные нарушения при краниофарингиомах у детей: Зависимость от локализации опухоли. Журн вопр нейрохир 2008; 23—29.
6. Shalet S.M., Whitehead E., Chapman A.J., Beardwell C.G. The effects of growth hormone therapy in children with radiation-induced growth hormone deficiency. Acta Paediatr Scand 1981; 70: 81—86.
7. Jostel A., Shalet S.M. Childhood brain tumours and growth hormone treatment. Review; Growth hormone therapy in pediatrics — 20 years of kigs. Bazel: Karger 2007; 240—249.
8. Packer R.J., Goldwein J., Nicholson H.S., Vezina L.G., Allen J.C., Ris M.D., Muraszko K., Rorke L.B., Wara W.M., Cohen B.H., Boyett J.M. Treatment of children with medulloblastoma with reduced-dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: A children's cancer group study. J Clin Oncol 1999; 17: 2127—2136.
9. Adan L., Sainte-Rose C., Souberbielle J.C., Zucker J.M., Kalifa C., Brauner R. Adult height after growth hormone (gh) treatment for growth hormone deficiency due to cranial irradiation. Med Pedi-atr Oncol 2000; 34: 14—19.
10. Herber S.M., Dunsmore I.R., Milner R.D. Final stature in brain tumours other than craniopharyngioma: Effect of growth hormone. Horm Res 1985; 22.
11. Lannering B., Albertsson-Wikland K. Improved growth response to gh treatment in irradiated children. Acta Paediatr Scand 1989; 78: 562—567.
12. Leung W., Rose S.R., Zhou Y., HancockM.L., Burstein S., Schriock E.A., Lustig R., Danish R.K., Evans W.E., Hidson M.M., Pui C.H. Outcomes of growth hormone replacement therapy in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2002; 20: 2959—2964.
13. Vassilopoulou S., Klein M.G., Moore B.D., ReidH.L., Ater J., Zietz H.A. Efficacy of growth hormone replacement therapy in children with organic growth hormone deficiency after cranial irradiation. Horm Res 1995; 43: 1888—1935.
14. Xu W., Janss A., Moshang T. Adult height and adult sitting height in childhood medulloblastoma survivors. J Clin Endocrinol Metabol 2003; 88: 4677—4681.
15. Ranke M.B., Price D.A., Wilton P. Growth hormone treatment in children with malignant tumours in kigs; Growth hormone therapy in kigs: 10 years experience. Heidelberg (Germany): Johan Ambrosis Barth-Verlag 1999; 159—174.
16. Ranke M.B., Price D.A., Reiter E.O. Growth hormone therapy in pediatrcs — 20 years of kigs. Basel: Karger 2007.
17. Shalet S.M., Gibson B., Swindell R., Pearson D. Effects of spinal irradiation on growth. Arch Dis Child 1987; 62: 461—464.
18. Sulmont V., Brauner R., Fontoura M., Rappaport R. Response to growth hormone treatment and final height after cranial or craniospinal irradiation. Acta Paediatr Scand 1990; 79: 542—549.
19. Clayton P.E., Shalet S.M. The evolution of spinal growth after irradiation. Clin Oncol 1991; 3: 220—222.
20. OberfieldS.E., Soranno D., NirenbergA., Heller G., Allen J.C., David R., Levine L.S., Sklar C.A. Age at onset of puberty following high-dose central nervous system radiation therapy. Arch Pediatr Adoles Med 1996; 150: 589—592.
21. Xu W., Janss A., Packer R.J., Phillips P., Goldwein J., Moshang T.Jr. Endocrine outcome in children with medulloblastoma treated 18 gy of craniospinal radiation therapy. Neurol Oncol 2004; 6: 113—118.
22. Ranke M.B., Price D.A., Lindberg A., Wilton P., Darendeliler F., Reiter E.O. Final height in children with medulloblastoma treated with growth hormone. Horm Res 2005; 64: 28—34.
23. Brownstein C.M., Mertens A.C., Mitby P.A., Stovall M., Qin J., Heller G., Robison L.L., Sklar C.A. Factors that affect final height and change in height standard deviation scores in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the childhood cancer survival study. J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89: 4422—4427.
24. Ogilvy-Stuart A.L., Clayton P.E., Shalet S.M. Cranial irradiation and early puberty. J Clin Endocrinol Metabol 1994; 78: 1282—1287.
25. Gleeson H.K., Stoeter R., Ogilvy-Stuart A.L., Gattamaneni H.R., Brennan B.M., Shalet S.M. Improvements in final height over 25 years in growth hormone (gh)-deficient childhood survivors of brain tumors receiving gh replacement. J Clin Endocrinol Me-tabol 2003; 88: 3682—3689.
26. LeRoith D., Roberts C. T. The insulin-like growth factor cyctem and cancer. Cancer Lett 2003; 195: 127—137.
27. Darendeliler F. Safety of growth hormone treatment. J Clin Res Ped Endocrin 2009; 36—43.
28. Ogilvy-Stuart A.L., Gleeson H. Cancer risk following growth hormone use in childhood. Drug Safety 2004; 27: 369—382.
29. Chan J.M., Stampfer M.J., Giovannucci E., Gann P.H., Ma J., Wilkinson P., Hennekens C.H., Pollak M. Plasma insulin-like growth factor-i and prostate cancer risk: a prospective study. Science 1998; 279: 563—566.
30. Hankinson S.E., Willett W.C., Colditz G.A., Hunter D.J., Michaud D.S., Deroo B., Rosner B., Speizer F.E., Pollak M. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-i and risk of breast cancer. Lancet 1998; 351: 1393—1396.
31. Zadik Z., Estrov Z., Karov Y., Hahn T., Barak Y. The effect of growth hormone and igf-i on clonogenic growth of hematopoietic cells in leukemic patients during active disease and during remission— a preliminary report. J Pediatr Endocrinol 1993; 6: 79—83.
32. Al-Mefty O., Topsakal C., Pravdenkova S., Sawyer J.R., Harrison M.J. Radiation-induced meningiomas: Clinical, pathological, cytokinetic, and cytogenetic characteristics. J Neurosurg 2004; 100: 1002—1013.
33. Amirjamshidi A., Abbassioun K. Radiation-induced tumors of the central nervous system occurring in childhood and adolescence. Four unusual lesions in three patients and a review of the literature. Childs Nerv Syst 2000; 16: 390—397.
34. de Vathaire F., Hawkins M., Campbell S., Oberlin O., Raquin M.A., Schlienger J.Y., Shamsaldin A., Diallo I., Bell J., Grimaud E., Hardiman C., Lagrange J.L., Daly-Schveitzer N., Panis X., Zucker J.M., Sancho-Garnier H., Eschwege F., Chavaudra J., Lemerle J. Second malignant neoplasms after a first cancer in childhood: Temporal pattern of risk according to type of treatment. Br J Cancer 1999; 79: 1884—1893.
35. Moshang T.Jr., Rundle A.C., Graves D.A., Nickas J., Johanson A., Meadows A. Brain tumor recurrence in children treated with growth hormone: The national cooperative growth study experience. J Pediatr 1996; 128: S4—S7.
36. Swerdlow A.J., Reddingius R.E., Higgins C.D., Spoudeas H.A., Phipps K., Qiao Z., Ryder W.D., Brada M., Hayward R.D., Brook C.G., Hindmarsh P.C., Shalet S.M. Growth hormone treatment of children with brain tumors and risk of tumor recurrence. J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85: 4444—4449.
37. Price D.A., Wilton P., Jonsson P., Albertsson-WiklandK., Chatelain P., Cutfield W., Ranke M.B. Efficacy and safety of growth hormone treatment in children with prior craniopharyngioma: An analysis of the pharmacia and upjohn international growth database (kigs) from 1988 to 1996. Horm Res 1998; 49: 91—97.
38. Семенова Ж.Б. Гистобиология краниофарингиом и особенности течения заболевания: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2000.
39. Matsutani M., Sano K., Takakura K., Fujimaki T., Nakamura O., Funata N., Seto T. Primary intracranial germ cell tumors: A clinical analysis of 153 histologically verified cases. J Neurosurg 1997; 86: 446—455.
40. Packer R.J., Boyett J.M., Janss A.J., Stavrou T., Kun L., Wisoff J., Russo C., Geyer R., Phillips P., Kieran M., Greenberg M., Goldman S., Hyder D., Heideman R., Jones-Wallace D., August G.P., Smith S.H., Moshang T. Growth hormone replacement therapy in children with medulloblastoma: Use and effect on tumor control. J Clin Oncol 2001; 19: 480—487.
