CC BY
53
© Нагаева Е.В., 2009
Е.В. Нагаева ВНУТРИУТРОБНАЯ ЗАДЕРЖКА РОСТА
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
Малая масса тела при рождении для соответствующего срока беременности является одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности, повышенного риска внезапной младенческой смерти во всех странах мира. Кроме того, задержка внутриутробного развития (ЗВУР) ассоциирована с рядом заболеваний как в детском, так и во взрослом возрасте. У 10—15% детей, родившихся с малым весом/ростом в результате ЗВУР, наблюдаются низкие темпы роста в детстве, что приводит к низкорослости (НР) у взрослых. Для решения этой проблемы применяется ростостимулирующая терапия рекомбинантным гормоном роста (рГР). Достижения современной науки свидетельствуют, что терапия ГР является эффективной, эффект имеет дозозависимый характер. Успешность решения проблемы НР у детей, родившихся с малой МТ/ростом, во многом определятся своевременной диагностикой, ранним началом и длительным непрерывным периодом терапии рГР в оптимально подобранных индивидуальных дозах.
Ключевые слова: задержка внутриутробного развития, проблемы роста, гормон роста, инсулинопо-добный фактор роста 1.
The small weight at a birth for corresponding term of pregnancy is one of principal causes of perinatal diseases and the death rate, the raised risk of sudden infantile death worldwide. Besides a delay of intrauterine development associated with some diseases both in children's and at adult age. At 10—15% children who were born with small weight/height as a result of a delay of intra-uterine development, low rates of growth in the childhood that leads to short stature at adults are observed. Therapy of recombinant growth hormone is applied to the decision of this problem. Achievements of a modern science testify, that growth hormone therapy is effective, the effect has dose-dependent character. Success of the decision a short stature problem at children who have born with small weight/ height, in many respects will be defined by duly diagnostics, the early beginning and the long continuous period of rGH therapy in optimum picked up individual dozes.
Key words: intrauterine growth retardation, problems of growth, growth hormone, insulin-like growth factor 1.
По статистическим данным, около 5-10% новорожденных в мире имеют задержку внутриутробного развития (ЗВУР) - рождаются с низкой массой и/или низкой длиной тела относительно своего геста-ционного возраста (ГВ). В России ежегодно рождается около 1,2-1,5 млн детей, из них примерно 60-150 тыс - дети с ЗВУР, примерно 10-15% всех родов наступает преждевременно (150-210 тыс ежегодно).
Причины недонашивания и задержки внутриутробного развития разнообразны и многофакторны. Среди известных в настоящее время выделяют следующие:
1. Материнские (обусловливают около 25% случаев ЗВУР плода) - хронические заболевания матери:
• хронические заболевания почек;
• сахарный диабет;
• сердечно-сосудистые заболевания, в том числе артериальная гипертензия, специфичные для беременности преэклампсия и эклампсия;
• неадекватное питание;
• анемия;
• вредные привычки матери: табакокурение (выходит на 1-е место среди известных факторов ЗВУР плода в развитых странах мира), злоупотребление алкоголем, наркотиками.
2. Фетальные:
• хромосомные и генетические аномалии, (синдромы Шерешевского-Тернера, Дауна, Силь-вера-Рассела, Секкеля и др.);
Контактная информация
Нагаева Елена Витальевна - к. м. н., ведущий научный сотрудник ФГУ ЭНЦ Адрес: 117036, г. Москва, ул. Д. Ульянова, 11 Тел.: (495) 668-20-63, E-mail: nagaeva_ev@mail.ru Статья поступила 10.06.09, принята к печати 30.06.09
• врожденные аномалии;
• внутриутробные инфекции (токсоплазмоз, врожденный сифилис, краснуха, ВИЧ, цитомега-лия, герпес);
• многоплодие.
3. Маточно-плацентарные аномалии:
• грубые структурные плацентарные дефекты;
• недостаточная или избыточная инвазия клеток трофобласта;
• недостаточность маточно-плацентарной перфузии;
• сосудистые аномалии (наличие единственной пупочной артерии, плацентарные гемангио-мы);
• субоптимальное место плацентации.
4. Демографические факторы:
• материнский возраст (очень юный и пожилой);
• материнский рост;
• материнский вес;
• расовая принадлежность;
• рождение детей с ЗВУРв анамнезе.
За последнее время наблюдается четкая тенденция увеличения частоты рождения детей с ЗВУР и, учитывая вышеперечисленные известные этиологические факторы, данная тенденция будет сохраняться.
Дети, рожденные с ЗВУР, представляют особую группу новорожденных и могут быть как доношенными, так и недоношенными.
Малая масса тела (МТ) при рождении для соответствующего срока беременности, обусловленная ЗВУР, является одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности, повышенного риска внезапной младенческой смерти во всех странах мира [1].
Полиорганная недостаточность, отражающая тяжесть перенесенной гипоксии в сочетании с глубокой морфофункциональной незрелостью, проявляется поражением ряда систем, в частности центральной нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой, эндокринной.
У лиц, имеющих ЗВУР в анамнезе, в детском возрасте отмечается повышенный риск развития недостаточных темпов спонтанного ускорения роста или его отсутствие, ускоренного полового развития, низкорослости (НР), комплекса психосоциальных проблем, связанных с НР, у мальчиков -повышенный риск крипторхизма, гипоспадии [2].
У недоношенных детей с ЗВУР более часто по сравнению с недоношенными без ЗВУР наблюдаются заболевания ЦНС (геморрагическое поражение ЦНС, кистозная форма перивентрикулярной лейкомаляции, детский церебральный паралич, макроцефалия, микроцефалия, эпилепсия), пороки сердца, бронхолегочная дисплазия, некротический энтероколит, ретинопатия, нейросенсор-ная тугоухость, крипторхизм, НР, деформации опорно-двигательного аппарата.
Наиболее частыми состояниями в структуре неонатальной инфекционной патологии являются сепсис (18-26%) и некротический энтероколит (около 40%). В настоящее время определено, что в их патогенезе участвуют интерлейкины 8, 6, про-кальцитонин, фактор некроза опухолей. Сочетание тяжелых ишемических повреждений, сосу-дисто-циркуляторных расстройств, системной воспалительной реакции, сопровождающейся «цитокиновым штурмом», нарушает метаболические и гемодинамические процессы в мозге и является причиной эндокринологических и неврологических нарушений.
Повышение секреции кортизола в предродо-вый период необходимо для выживания ребенка в послеродовый период. Однако на момент рождения недоношенного или маловесного ребенка глю-кокортикоидная функция надпочечников недостаточна вследствие морфофункциональной незрелости коры надпочечников, что сопровождается транзиторным гипокортицизмом в первые дни и недели после рождения.
Дефицит кортизола в пренатальном и постна-тальном периодах у недоношенных и маловесных детей приводит к следующим ситуациям:
• снижение выработки сурфактанта - фактора зрелости легочных альвеол, обеспечивающих возможность самостоятельного дыхания;
• незрелость мозгового слоя надпочечников, недостаток ферментов, превращающих эпинеф-рин в норэпинефрин;
• снижение периферической активности тире-оидных гормонов, блок превращения Т4 в активный Т3;
• снижение ферментативной активности печени, кишечника.
Суммарно, сниженная секреция кортизола к моменту рождения приводит к тяжелому послеродовому синдрому дизадаптации - дистресс-синдрому.
В дальнейшем, после периода транзиторного гипокортицизма, наблюдается значительное усиление секреции кортизола. Глюкокортикоидный избыток может сохраняться в течение всей последующей жизни. Предполагается, что это является основополагающим фактором развития у этой категории пациентов сахарного диабета 2-го типа (СД2), инсулинорезистентности (ИР), висцерального ожирения и артериальной гипертензии, повышенного популяционного риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в зрелые годы жизни.
У взрослых, имевших ВЗУР в анамнезе, наблюдается повышенный риск развития СД2, гипер-инсулинемии/ИР, ССЗ, гипертонической болезни, дис- и гиперлипидемии, избыточного веса/ожирения, всех составляющих метаболического синдрома (МС) (риск развития МС у 50-летних взрослых, имевших МТ при рождении < 2,5 кг, в 10 раз выше, чем у 50-летних, имевших МТ при рождении >4,5 кг), и как следствие - повышен-
ный риск ИБС, инфарктов и инсультов [3]; у женщин - гиперандрогении, синдрома поликистоз-ных яичников; и у женщин, и у мужчин - сниженной фертильной функции, комплекса психосоциальных проблем [4].
Хотя патофизиология задержки фетального роста многофакторна, нарушение обеспечения плода питательными веществами и кислородом является наиболее общими и значимыми причинами ЗВУР. Адаптация плода к снижению питания на различных стадиях беременности связана с изменениями концентраций фетальных и плацентарных гормонов (рис. 1). Показано, что несмотря на то, что соматотропный гормон (СТГ) является главным координатором постнатального роста, он оказывает лишь небольшое влияние на рост развивающегося плода. В отличие от него, во время беременности велика роль инсулина, особенно на поздних сроках гестации. Инсулиноподобные ростовые факторы (ИРФ), являющиеся пептидами, структурно схожими с инсулином, также играют центральную роль в эмбриогенезе, росте и развитии плода. ИРФ-11 оказывает влияние на рост эмбриона на ранних сроках, тогда как ИРФ-1 первично влияет на темпы роста на поздних стадиях беременности и в постнатальном периоде [5].
Помимо этого, дефекты инсулиновой активности или секреции вызывают ЗВУР у людей. Это вызвало предположение о наличии связи между инсулиновой чувствительностью и внутриутробным ростом.
Гипотеза развития СД2, МС у лиц с ЗВУР в
анамнезе связана с повреждением функции р-кле-ток поджелудочной железы, что может быть следствием недостаточного питания в критические периоды фетального развития. Плод адаптируется к неблагоприятным условиям посредством «направления» питательных веществ к наиболее важным органам, таким как мозг, одновременно тормозя общий рост и развитие. Данный процесс осуществляется посредством изменения инсулиновой чувствительности и уменьшения числа р-клеток, что, хотя и поддерживает адекватный гомеостаз на период внутриутробного развития, но предрасполагает к развитию СД2 и МС во время питательного «изобилия» в дальнейшей жизни. Поддержание нормальной эволюции важнейших органов и систем осуществляется посредством развития ИР. Это позволяет перераспределить недостающую на весь организм глюкозу, «направляя» ее от мышечной и жировой ткани к мозгу.
Критерии диагностики «малой массы/роста при рождении», «задержки внутриутробного развития» не являются однозначными и различаются между собой в разных странах мира. В связи с этим в 2001 г. был принят международный консенсус, в соответствии с которым рожденными с малым весом/ростом считаются дети, вес и/или рост которых при рождении меньше -2 SD (2,3 %о) (или ниже 3%) для соответствующего ГВ.
Такие дети могут иметь при рождении: 1) малый вес, 2) малый рост, 3) малый вес и малый рост. В настоящее время разработаны специальные перцентильные кривые показателей веса, рос-
Рис. 1. Возможный механизм задержки внутриутробного развития и дальнейших метаболических нарушений.
та и окружности тела при рождении в зависимости от ГВ. Ими удобно пользоваться в повседневной практике (рис. 2 и 3).
У большинства детей, родившихся с ЗВУР, в первые 6-24 месяцев жизни отмечается период бурного роста и увеличения росто-весовых показателей. В литературе данный феномен получил название «постнатальный скачок роста», или «догоняющие темпы роста». Ростовой скачок позволяет детям вер-
нуться на свою генетическую траекторию после периода внутриутробной задержки роста. Тем не менее, примерно 10-15% (в России ежегодно 6 тыс) детей с ЗВУР сохраняют низкие темпы роста и в пост-натальном периоде. В результате неадекватных темпов постнатального роста у таких детей уже к 2-летнему возрасту отмечается отставание в росте (рис. 4). Данный дефицит роста наблюдается на протяжении всего детства и подросткового периода, что, в конеч-
60
<Й 55
ч
ей И К
ч
и
о
50
45
40
: 35
я
§ 30
о ^
а 25
и О
20
2425262728293031323334353637383940414243 Гестационный возраст, недели
ей Ч
(В Ен
а н и л И
с
60
а, 55
50
45
40
: 35
ы в
ло 30 о
^
р. 25
х О
20
2425262728293031323334353637383940414243 Гестационный возраст, недели
Рис. 2. Перцентильные кривые показателей длины тела и окружности головы при рождении (3% 25%о, 50%, 75%, 97%) у мальчиков (а) и девочек (б)*. * Здесь и на рис. 3: по данным А. ШЫазвоп е! а1. (1991).
М
5 4,5 4 3,5 3 ,5 2 1,5 1
0,5
5 4,5 4 3,5 г3
к
с, 2,5 е
М
2 1,5 1
0,5
2425262728293031323334353637383940414243
Гестационный возраст, недели
2425262728293031323334353637383940414243
Гестационный возраст, недели
Рис. 3. Перцентильные кривые показателей веса при рождении (3%, 25%, 50%, 75%, 97%) у мальчиков (а) и девочек (б)*.
100.
80-
м " 60- .....
т, с о А 40- •
20- 1 1 1
при 1 2
рождении год года
Рис. 4. Варианты постнатального роста детей, родившихся с малым ростом.
- кривая с «догоняющим ростом»; .... - кривая без «догоняющего роста»; - границы нормального роста.
ном итоге, приводит к НР у взрослых [6]. Чем большая ЗВУР была у ребенка, тем больше у него шансов остаться низкорослым взрослым (рис. 5).
При отсутствии спонтанного ускорения роста дети остаются низкорослыми, составляя 14-22% взрослых, чей рост менее 150 см у женщин, менее 160 см у мужчин. Маловесные дети имеют в 5-7 раз больше шансов стать низкорослыми взрослыми по сравнению с детьми с нормальными размерами тела при рождении.
Люди с низким ростом в среднем имеют более низкий уровень самооценки, образования, они менее успешны в плане получения выгодной высокооплачиваемой работы, имеют более низкий социальный уровень и комплекс психосоциальных проблем, связанных с НР.
Данные показывают, что ни концентрации СТГ, ни значения ИРФ-1 или ИРФ-связывающего белка-3 в циркулирующей крови у детей первого
Рис. 5. Доля детей, не имеющих «догоняющих темпов роста», в зависимости от степени задержки внутриутробного развития.
1-й столбик - недоношенные дети, 2-й столбик - доношенные дети.
года жизни не являются предикторами последующего роста, поэтому определение уровня гормонов у новорожденных или детей с ЗВУР в повседневной клинической практике не показано.
Современные рекомендации сводятся к тому, что у ребенка, рожденного с малой массой/ростом, необходимо измерять рост, МТ и окружность головы каждые 3 месяца на протяжении 1-го года жизни и далее каждые 6 месяцев. У тех детей, у которых отсутствует выраженное и достоверное наверстывание роста в течение первых 6 месяцев жизни, или у детей, остающихся низкорослыми (рост ниже -2ЭБ для соответствующего возраста) к 2 годам, необходимо предпринять поиск причин, ограничивающих рост, и назначить соответствующее лечение. Рекомендуется проводить раннее выявление низкорослых детей, рожденных с малой массой/ростом, и, с целью установления точного диагноза, направлять на консультацию к эндокринологу.
Следует отметить, что большинство низкорослых детей с ЗВУР не имеют «классический» дефицит гормона роста (ГР). Патофизиологические механизмы, лежащие в основе недостаточных темпов роста, исследованы недостаточно. Тем не менее, у многих детей была обнаружена аномальная модель секреции СТГ, которая включала повышенную частоту СТГ-пиков и сниженную их амплитуду, сочетающуюся с повышенным уровнем базальной секреции. Эти особенности наиболее выражены у маленьких детей. В большинстве случаев средние уровни ИРФ-1 у низкорослых детей с ЗВУР снижены. Высказаны предположения о возможных нарушениях в каскаде СТГ на различных уровнях, включая снижение чувствительности к СТГ и/или ИРФ-1, которые могут быть ответственными за недостаточные темпы роста у этих детей.
В связи с имеющимися аномалиями секреции СТГ, ИРФ-1 в различных странах мира предпринимаются попытки лечения низкорослых детей с ЗВУР в анамнезе препаратами рекомбинантного ГР (рГР). Эффективность этого лечения в мире активно изучается уже более 15 лет. Данные крупных многоцентровых исследований свидетельствуют о дозозависимом эффекте терапии рГР у данной категории пациентов. При длительном непрерывном лечении (средняя продолжительность 6 лет) большинство детей (около 85%) достигают конечного роста, находящегося в нормальных для здоровой популяции пределах, или в границах целевого роста (в среднем 95%), т.е. сравнимого со своими биологическими родителями [7, 8].
Факторы, влияющие на эффективность терапии рГР в течение первых 2-3 лет, включают следующие: возраст и ЭБЭ роста на момент начала терапии, средний рост родителей и доза рГР. Среднестатистическое увеличение роста через 3 года лечения рГР варьирует от 1,2 до 2 SD при дозе рГР 0,035-0,070 мг/кг/сут. На рис. 6 приведен пример длительного (в течение 5 лет) непрерывного лечения рГР.
ЛИТЕРАТУРА
12 3 4 5 6 7 8 9 101112 1 314 1 51617181920
Возраст, годы
Рис. 6. Опыт применения рГР у низкорослого ребенка с ЗВУР (наблюдение автора).
Пациентка Л. 4 года до лечения ГР - рост 85,5 см, SDS роста - 3,70; через год лечения ГР - рост 99,6 см (+14,1 см), SDS роста - 2,02; через 2 года лечения ГР - рост 107 см (+21,5 см), SDS роста - 1,77; через 3 года лечения ГР - рост 114,2 см (+28,7 см), SDS роста - 1,13; через 4 года лечения ГР - рост 120,9 см (+35,5 см), SDS роста - 0,82; через 5 лет лечения ГР - рост 127,5 см (+42,1 см), SDS роста - 0,76; I - костный возраст.
В настоящее время разработаны рекомендации по лечения рГР данной категории детей. Терапия рГР может назначаться низкорослым детям с ЗВУР в анамнезе в возрасте 2-6 лет, при росте ниже -2,5 SD.
В течение первых лет терапии рГР у большинства детей происходит быстрое «догоняющее» увеличение роста и его нормализация (показатели роста достигают генетически детерминированной кривой). В дальнейшем на фоне лечения происходит поддержание нормальной скорости роста до достижения конечного роста. Фаза поддерживающей терапии рГР является менее дозозависимой.
В связи с этим стартовая доза рГР, моделирующая догоняющие темпы роста в оптимально короткие сроки, должна составлять 0,05-0,067 мг/кг/сут, с назначением максимальной дозы детям с наиболее выраженной степенью задержки роста. После нормализации показателей роста дозу рГР постепенно снижают до 0,033 мг/кг/сут. Лечение рГР продолжают до достижения социально приемлемого роста, достижения околоконечного роста (снижении темпов роста менее 2 см/год) или закрытия зон роста. Более раннее прекращение лечения может привести к выраженному замедлению темпов роста и ухудшению ростового прогноза.
Положительным ответом на лечение рГР считается изменение SDS роста более чем на +0,5 в 1-й год терапии. Если ответ на терапию неадекватный, необходимо дополнительное обследование с целью выявления факторов, влияющих на эффект лечения, оценки комплаентности, дозы рГР.
У большинства низкорослых детей с ЗВУР, получавших рГР в детстве, пубертатное развитие начиналось своевременно и проходило нормально.
Определение уровня ИРФ-1 до начала лечения может быть предиктором ответа на терапию рГР. На фоне проводимого лечения регулярный контроль (1 раз в 3-6 месяцев) показателей ИРФ-1 служит показателем безопасности и индикатором необходимости оптимизации доз. В целом, лечение низкорослых детей с ЗВУР является хорошо переносимым, без серьезных побочных эффектов и требует стандартного для рГР мониторинга со стороны педиатра-эндокринолога [9].
Таким образом, достижения современной науки позволяют констатировать, что терапия ГР является эффективной, эффект имеет дозозависи-мый характер. Успешность решения проблемы НР у детей, родившихся с малой массой/ростом, во многом определятся своевременной диагностикой, ранним началом и длительным непрерывным периодом терапии рГР в оптимально подобранных индивидуальных дозах.
1. Pulver LS,Guest-WarnickG, Stoddard GJ,et al. Weight for gestational age affects the mortality of late preterm infants. Pediatrics. 2009; 123 (6): 1072-1077.
2. Mericq V. Low birth weight and endocrine dysfunction in postnatal life. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2006; 4(1): 3-14.
3. Nobili V, Alisi A, Panera N, Aqostoni C. Low birth and catch-up-growth associated with metabolic syndrome: a ten year systematic rewiew. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2008; 6 (2): 241-247.
4. Longas AF,Labarta JI,Mayayo E. Children born small for gestational age: multidisciplinary approach. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2009; 6 (Suppl 3): 324-325.
5. Randhawa RS. The insulin-like factor system and fetal growth restriction Pediatr. Endocrinol. Rev. 2008; 6 (2): 235-240.
6. de Ridder MA, Engels MA, Stijnen T, Hokken-Koelega
AC. Small for gestational age children without early catch-up growth spontaneus growth and prediction of height at 8 years. Horm. Res. 2008; 70 (4): 203-208.
7. Phillip M, Lebenthal Y, Lebl J, Zuckerman-Levin N. European multicentre study in children born for gestational age with persistent short stature: comparison of continuous and discontinuous growth hormone treatment regiments. Horm. Res. 2009; 71 (1): 52-59.
8. Rosilio M,Carel JC,Ecosse E, Chaussainon JL. Adult height of prepubertal short children born small for gestational age treated with GH. Eur. J. Endocrinol. 2005; 152 (6): 835-843.
9. Cutfield WS, Lindberq A, Rapaport R et al. Safety of growth hormone treatment in children born small for gestation-al age: the US trial and KIGS analysis. Horm. Res. 2006; 65 (Suppl 3): 153-159.
