CC BY
29
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Результаты XIII Международного симпозиума, посвяшенного хламидиинои инфекции человека (Калифорния, 22-27 июня 2014 г.)
С.О. Дубровина1, 2
1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России, Ростов-на-Дону
2 ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону
В статье отражены подробные сведения об истории, этиологии, патогенезе и лечении инфекции, вызванной Chlamydia trachomatis. Обсуждаются перспективы проведения дальнейших исследований, создания вакцин. Дан подробный анализ результатов крупнейших мировых исследований, проведенных в данной области.
Ключевые слова:
Chlamydia trachomatis, хламидиоз, лечение, вакцинация, азитромицин
Proceedings of the XIII International Symposium on Human Chlamydial Infections (California, June 22-27, 2014)
S.O. Dubrovina1
1 Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Rostov-on-Don
2 Rostov State Medical University, Rostov-on-Don
In this article detailed information about the history, etiology, pathogenesis and treatment of chlamydial infection are represented. Further researches perspectives and new perspectives in vaccine development are under discussion. The detailed analysis of the world's largest studies is represented.
Keywords:
Chlamydia trachomatis, clamidiosis, treatment, vaccination, azithromycin
Более 50 лет назад исследователи хламидийной инфекции впервые собрались, чтобы обсудить свои находки и открытия. Конференция, посвященная данной патологии, проводится 1 раз в 4 года на территории заповедника Асиломар, расположенного на побережье Тихого океана (Asilomar Conference Grounds, Pacific Grove, California). В ходе проведения базовых научных секций были рассмотрены вопросы молекулярной и клеточной биологии, иммунологии, генетики и генома. Большинство докладов было выполнено представителями США, Канады, Австралии и Голландии. Со стороны России был представлен 1 доклад [1].
Организатором конгресса и руководителем научного комитета был профессор Джулиус Счачтер (Калифорнийский университет, Сан-Франциско, США). Он представил
обзор, касающийся современных представлений о диагностике хламидийной инфекции. Изменения в алгоритме диагностики хламидийной инфекции, включенные в последние 4 года, носили скорее эволюционный, а не революционный характер. С момента внедрения тестов ДНК амплификации (NAAT: nucLeic acid amplification - метод амплификации нуклеиновых кислот), способствующих повышению уровня диагностики на 30%, за последние 20 лет никаких значимых изменений в алгоритм диагностики хламидийной инфекции введено не было. На сегодняшний день тестовая система Aptima Combo2 - лидер на мировом рынке. Существуют 2 варианта использования этой системы: определение Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae в совокупности и отдельно для подтверждения первого положительного результа-
та. Несмотря на введение новых тест-систем такого типа в практику, на сегодняшний день нет «золотого стандарта» диагностирования хламидийной инфекции. Стандартом диагностирования инфекции у пациента считается положительный результат 2 тестов NAAT, взятых из любых точек забора материала, в том числе возможно повторное исследование из одной точки (PIS (patient infected standart) - стандарт для определения инфицированности пациента). FDA (Food and Drug Administration - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) поддерживает этот тест, однако существуют критические замечания по поводу погрешностей в отношении полученных результатов. Однако погрешности не имеют большого значения, дело в том, что сам тест неверен концептуально. Согласно тесту пациент может считаться инфицированным, если все образцы положительные. Но это неверно с биологической точки зрения. Женщина может быть инфицирована согласно результатам исследования материала, взятого из одной точки его забора, и не быть согласно результатам исследования материала, взятого из других точек его забора. Так, для молодых женщин характерно инфекционное поражение уретры при отсутствии выявления инфекции в цервикальном канале. Для таких женщин отрицательные результаты исследования материала из цервикально-го канала являются ложноотрицательными. CDC (Center for Disease Control and Prevention - Центр по контролю и профилактике заболеваемости) после долгого обсуждения выпустил новые рекомендации по лабораторному определению ДНК Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae (Recommendations for the Laboratory-Based Detection of Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae-2014 -Рекомендации для лабораторного выявления Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae-2014). Согласно этим рекомендациям, точкой забора материала для женщин является влагалищный мазок, а для мужчин - первая порция мочи. NAAT рекомендован в качестве диагностического метода. Более ранние рекомендации о необходимости подтверждения первичных результатов исследования были отменены. Это было сделано не столько потому, что все результаты корректны, сколько из-за того, что рутинные повторные тесты, применяемые в отношении полученных положительных результатов, не улучшают предсказательной ценности. Однако подтверждающие тесты необходимы для выявления Neisseria gonorrhoeae в случае обнаружения Neisseria spp.
Серологических тестов, предназначенных для рутинного использования в диагностических лабораториях и выполняемых для выявления хламидиоза, не существует [2].
Рубцевание и фиброз фаллопиевых труб, вызванные Chlamydia trachomatis, являются причиной 10-30% всех случаев женского бесплодия [3]. В то же время коммерчески доступная серологическая диагностика, применяемая с целью выявления последствий инфицирования Chlamydia trachomatis, не позволяет дифференцировать вероятность развития острой инфекции от вызванного Chlamydia trachomatis бесплодия. Диагностика затруднена
также из-за недостаточной чувствительности, специфичности и подтвержденной кросс-реакции с антителами к другим видам хламидий [4]. Кроме того, при использовании лапароскопии и гистеросальпингографии есть вероятность микс-диагностики, поскольку они могут выявить только блок маточных труб, но не другие их повреждения (адгезия, рубцы) [5]. Поэтому необходимо дальнейшее развитие диагностической техники, способной выявлять бесплодие, ассоциированное с хламидийной инфекцией. Таким пациентом следует рекомендовать ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение) без дополнительного проведения диагностической лапароскопии. Для повышения результатов диагностики S. Menon и соавт. исследовали антитела к Peptide 11 (производное HtrA Chlamydia trachomatis) в сочетании с Hsp60 и CT443. В результате исследования чувствительность антител к этим антигенам у бесплодных женщин достигла 83%, а специфичность 78% [6].
Пациенты с тяжелыми формами заболевания, вызванного хламидийной инфекцией, часто демонстрируют иммунный ответ на СЬ^т^^ heat shock protein 60 (Chsp60). Поскольку в строении этого протеина около 50% последовательностей аминокислот, идентичных таковым у человека, существует предположение о том, что причиной аутоиммунного воспалительного процесса может быть молекулярная мимикрия. Кроме того, у большинства пациентов с урогенитальной инфекцией в сыворотке крови выявляют IgG и IgA к Chlamydia trachomatis. Группа финских ученых (одни из ведущих мировых специалистов по исследованию хламидиоза) проанализировали связь между уровнем антител к Chlamydia trachomatis в сыворотке крови и вероятностью наличия трубного фактора бесплодия [7]. Результат исследования подтвердил, что неинвазивный тест выявления антител к Chlamydia trachomatis (IgG, IgA, MOMP, HSP60) может быть использован для определения тактики лечения пациентов с бесплодием. Повышенный уровень антител соответствует выявленному при лапароскопии и гистеросальпингографии поражению маточных труб. Однако этот комбинированный иммунологический тест не выявляет повреждение маточных труб во всех случаях их диагностики в ходе проведения лапароскопии и гистеросальпингографии. Это может быть объяснено тем, что данные методы вариабельны в отношении оценки повреждения маточных труб. Лапароскопия и гистеросаль-пингография в большей степени могут дать информацию об анатомии маточных труб, а иммунологический тест представляет больше информации о функциональном состоянии фаллопиевых труб, а также о состоянии эндометрия после поражения хламидийной инфекцией [7].
В Финляндии провели исследование по изучению антител к Chlamydia trachomatis в группе пациенток с внематочной беременностью и невынашиванием беременности с 1998 по 2005 г. Было отмечено, что IgG к Chlamydia trachomatis и Hsp60-антитела ассоциированы с высокой частотой развития внематочной беременности. В то же время никакой связи между прерыванием беременности и уровнем хламидийных антител не выявлено. Риск эктопической беременности повышался после 35 лет, что было связано с повторяющимся воздействием хламидийной
инфекции и подтверждалось выявлением Нэр60-антител при эктопической беременности [8].
По-прежнему актуально выявление антител, свидетельствующих в пользу персистенции хламидийной инфекции. IgG свидетельствуют о риске развития хламидийной инфекции (так называемый serological scar -серологический след), они могут персистировать, их уровень повышается при острой инфекции. IgM выявляются только при острой инфекции. IgA - короткоживущие антитела. Выявленные IgE ассоциированы с диагностированием астмы. Одновременное повышение титров IgG и IgA может указывать на астму и бесплодие. Hsp60 связаны с трахомой, бесплодием. Однако будущее в области персистенции за исследование протеинов с помощью проте-омного анализа [9].
По мнению E. Becker, вирулентность хламидий определяется большой семьей полиморфных мембранных протеинов (polymorphic membrane protein - ртр). У Chlamydia Trachomatis существуют 9 ртф-генов, которые подразделены на 6 подтипов (A, B и С, D, E и F, G и I, Н). Ранее было выдвинуто предположение об экспрессии генов ртф при восходящей хламидийной инфекции, а также о том, что их наличие или отсутствие у инфицированных женщин может быть биомаркером поражения верхних отделов генитального тракта.
P. Timms и соавт. предоставили большое количество данных в отношении разновидностей хламидий. Тип Chlamydiae в настоящий момент включает 9 линий Chlamydiaceae с хорошо изученным генотипом, однако скоро их будет больше (Simkaniaceae, Waddlia-ceae, Parachlamydiaceaea, Rhabdochlamydiaceae, Cribla-mydiacea, Piscichlamydiaceae, Clavichlamydiaceae, Parilich-lamydiaceae). Для этих линий широко используется термин « Chlamydia- li k e organisms» (организмы, подобные хламидиям). Однако существует еще один термин «environmental Chlamydiae» (дословно «относящиеся к окружающей среде»). Оба этих термина имеют свои недостатки. Однако термин «организм, подобный хламидиям» указывает лишь на то, что микроорганизмы им подобны. В то же время они действительно являются хлами-диями, поскольку внутри рода сохраняется цикл развития, присущий хламидиям. Термин «environmental Chlamydiae» не слишком хорошо их характеризует, поскольку некоторые представители могут приводить к развитию заболеваний у высших позвоночных. Поэтому более подходящий термин - «организмы, подобные хламидиям» (Chlamydia-like organisms - CLOs). В противоположность всем остальным семейство Waddlia размножается в клеточных линиях млекопитающих значительно лучше, чем в амебах. Более того, наиболее интересен тот факт, что именно эти возбудители приводят к развитию респираторных заболеваний и становятся причиной неблагоприятных исходов беременностей у человека. Waddlia может пролифери-ровать внутри макрофагов и индуцировать лизис клеток. В США и Германии Waddlia chondrophila была изолирована из клеток плодов после самопроизвольного прерывания беременности. Серопозитивность у женщин к Waddlia chondrophila жестко связана с невынашиванием беремен-
ности, что подтверждено двумя независимыми исследованиями, выполненными в Лондоне. Кроме того, этот возбудитель был идентифицирован во влагалищных мазках и плаценте пациенток с диагнозом невынашивание беременности, в том числе иммуногистохимически [11].
Одним из самых перспективных направлений изучения хламидийной инфекции является поиск эффективных вакцин для предупреждения заболевания. По мнению A.W. Olsen и соавт. (2014), будущие вакцины должны контролировать инфекционный процесс через сбалансированный иммунный ответ, опосредованный работой нейтрализующих антител и CD4-клеток, без развития патологических процессов, вызванных реакцией иммунной системы [12].
CD4-клетки, продуцирующие IFN-y Th^-клетки, играют центральную роль в развитии протективного иммунитета при поражении генитального тракта Chlamydia trachomatis [13]. В противоположность этому В-клетки ранее рассматривались как необязательный компонент иммунного ответа на первичное инфицирование Chlamydia trachomatis [14]. Однако экспериментальные работы на мышах показали, что при исчезновении этих антител, в норме циркулирующих в крови, исчезает барьер, сдерживающий бактерии в гени-тальном тракте при первичном инфицировании [15].
Антигены MOMP, CPAF, 60-kDa crp, PMP - на сегодняшний день основные кандидаты для создания будущих вакцин. В то же время эксперименты на мышах показали, что ТС0582 - иммуннодоминантный антиген, отвечающий за формирование гидросальпингса [16]. Доказано, что введение мышам живых Chlamydia trachomatis приводит к развитию более выраженного протективного ответа по сравнению с введением убитых микроорганизмов, что коррелирует с уровнем CD4+-T-клеток, экспрессирую-щих IFN-y и TNF-a с или без IL-2 [17]. В 2007 г. O'Connell первым показал, что у мышей, интравагинально привитых Chlamydia trachomatis, лишенных плазмида, отсутствует восходящая инфекция генитального тракта. Иммунизация нативным МОМР также высокоэффективна и приводит к развитию сильной иммунной протекции [18].
За редким исключением все культуры Chlamydia trachomatis несут 7,5 kbp плазмид в пределах от 4 до 10 единиц на клетку [19]. Функция плазмида не до конца известна, однако сохранение в ходе эволюции порядка нуклеотидной последовательности (<1% различий) подтверждает его важную биологическую роль [20]. В ходе обследовании 279 пациенток, инфицированных Chlamydia trachomatis, шведскими учеными были выявлены значительно менее выраженная симптоматика уретрита, уретральной инфекции и абдоминальных болей при заражении nvCT [new variant (новый вариант) Chlamydia trachomatis] по сравнению с wtCT [wild type (диким типом) Chlamydia trachomatis], что, безусловно, подтверждает разницу в вирулентности между этими типами [21].
Lactobacillus - пробиотические микробы. Они запускают продуцирование двух компонентов антимикробной активности: молочной кислоты и перекиси водорода. В исследовании Z. Gong и соавт. было доказано, что Н2О2-продуцирующие лактобактерии инактивируют первичную хламидийную инфекцию. Более ранние ис-
следования показали, что схожее действие лактобак-терии оказывают на N. gonorrhoeae [23]. Порядка 95% L. oispatus продуцируют перекись водорода, являясь самым активным представителем лактобактерий.
Одним из основных вопросов, стоящих перед мировым сообществом, является устойчивость к лекарственной терапии. Согласно данным исследования, выполненного австралийскими учеными в 2013 г. [24], высокая концентрация азитромицина сохраняется во влагалищном содержимом до 9 дней после применения 1 г антибиотика. Результаты данного исследования были озвучены на Всемирном конгрессе, посвященном инфекциям, передаваемым половым путем (STI&AIDS), в 2013 г. Кроме того, в связи со снижающейся чувствительностью к цефало-споринам при лечении гонореи допускается использование азитромицина, положительный эффект которого был доказан в другой научной работе, также представленной на конгрессе STI&AIDS [25].
Диспут об эффективности азитромицина как основного препарата для лечения хламидийной инфекции был продолжен и на конгрессе в Асиломаре. В Австралии воспалительный процесс, вызванный Chlamydia trachomatis, является самым частым инфекционным заболеванием. Его частота встречаемости составила 364,4 человек на 100 000 населения в 2012 г. В 42% случаев данная патология с преимущественным поражением ректальной области диагностируется у мужчин, практикующих секс с мужчинами. При этом в отличие от уретритов, данное поражение протекает практически бессимптомно. В связи с актуальностью данной проблемы были проанализированы литературные источники из таких баз данных, как Medline, PubMed, Cochrane Controlled Trials Register и Australia New Zealand Clinical Trial Register, об эффективности терапии азитромицином [26]. Результаты анализа продемонстрировали высокую эффективность 1 г азитромицина при лечении ректальной хламидийной
инфекции в 89,1% случаев. При этом эффективность азитромицина в отношении лечения уретральной и цер-викальной инфекций, согласно данным проведенного метаанализа, до сих пор сохраняется очень высокой -в пределах 94,3%.
Австралийские ученые проанализировали эффективность терапии азитромицином (1 г) при лечении хламидийной инфекции. Терапия проводилась согласно рекомендациям CDC (2010). Альтернативная терапия заключается в назначении доксициклина в течение 7 дней, как правило, ее избегают из-за отказов со стороны пациенток. Азитромицин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального использования, достигая наибольшей концентрации в сыворотке крови через 3-4 ч после приема. После этого азитромицин поступает в межклеточное пространство, достигая высокой тканевой концентрации. В тканях азитромицин медленно высвобождается, т.е. однократной дозы достаточно для терапии, продолжительность которой составляет 7 дней. Именно поэтому азитромицин - наиболее широко рекомендуемый препарат первой линии терапии хламидийной инфекции (National Management Guidelines for Sexually Transmissible Infections 2008: Sexual Health Society of Victoria). Предположительно неэффективность терапии азитромицином составляет 8% и зависит от фе-нотипической и генотипической гетерогенности хлами-дий [28]. Особое внимание в исследовании было уделено разграничению реинфицирования и неудач со стороны лечения. Вывод, который сделали исследователи, был следующим: потенциальными факторами для развития резистентности могут быть высокая микробная нагрузка при инфицировании и изменение фенотипа хламидий. Авторы планируют в дальнейшем сделать упор на гено-типических изменениях возбудителей как на возможном и, вероятно, единственном объяснении устойчивости хламидий к терапии азитромицином [29].
0CEAN-SUM-ART-260215-MEDIA-1315-250216 Статья подготовлена при поддержке ООО «Тева» Россия, г. Москва, 115054, ул. Валовая, д. 35
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Дубровина Светлана Олеговна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА_
1. Dubrovina S., Lesovaya V. Deoxyribonucleic acid of different sexual transmitted infections in the Fallopian tubes of patients with ectopic pregnancy // Proceedings of the 13th International Symposium on Human Chlamydial Infections. Asilomar Conference Grounds, Pacific Grove, California June 22-27 2014. San Francisco, 2014. P. 375-378.
2. Schancher J. Diagnosis of Chlamydia trachomatis infection // Proceedings of the 13th International Symposium on Human Chlamydial Infections. Asilomar Conference
Grounds, Pacific Grove, California June 22-27 2014. San Francisco, 2014. P. 187-196.
3. Muvunyi C.M., Claeys L., De Sutter T. et al. Comparison of four serological assays for the diagnosis of Chlamydia trachomatis in subfertile women // J. Infect. Dev. Ctries. 2012. Vol. 6, N 5. P. 396-402.
4. Frikha-Gargouri O., Gdoura R., Znazen A. et al. Diagnostic value of enzyme-linked immunosorbent assays using hypothetical proteins CT226 and CT795 as antigens in
Chlamydia trachomatis serodiagnosis // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2009. Vol. 65, N 3. P. 224-231.
5. Coppus S.F., Land J.A., Opmeer B.C. et al. Chlamydia trachomatis IgG seropositivity is associated with lower natural conception rates in ovulatory subfertile women without visible tubal pathology // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26, N 11. P. 3061-3067.
6. Menon S., Stansfield S., Allan J. et al. Development of a multi-antigen peptide ELISA for Chlamydial infertility // Proceedings of the 13th International Symposium on Human Chlamydial Infections. Asilomar Conference Grounds, Pacific Grove, California June 22-27 2014. San Francisco, 2014. P. 225-228.
7. Joki-Korpela P., Rantsi T., Ohman H. et al. Does immune response to Chlamydia trachomatis predict tubal factor infertility, a prospective study // Proceedings of the 13th International Symposium on Human Chlamydial Infections. Asilomar Conference Grounds, Pacific Grove, California June 22-27 2014. San Francisco, 2014. P. 387-390.
8. Rantsi P., Joki-Korpela P., Wikstrom E. et al. Population-based study on Chlamydia trachomatis associated risk of ectopic pregnancy and miscarriage during one decade // Proceedings of the 13th International Symposium on Human Chlamydial Infections. Asilomar Conference Grounds, Pacific Grove, California June 22-27 2014. San Francisco, 2014. P. 351-354.
9. Puolakkainen M., Lehtinen M., Korhonen S., Paavonen J. Chlamydial serology - a useful tool in the laboratory diagnosis of persistent chlamydial infection? // Proceedings of the 13th International Symposium on Human Chlamydial Infections. Asilomar Conference Grounds, Pacific Grove, California June 22-27 2014. San Francisco, 2014. P. 233-236.
10. Becker E., Hegemann J.H. All subtypes of the Pmp adhesin family are implicated in chlamydial virulence and show species-specific function // Proceedings of the 13th International Symposium on Human Chlamydial Infections. Asilomar Conference Grounds, Pacific Grove, California June 22-27 2014. San Francisco, 2014. P. 137140.
11. Timms P., Vaughan L., Polkinghorne A., Greub G. Chla-mydia-like organisms: an axpanding concern or just a window on the past // Proceedings of the 13th International Symposium on Human Chlamydial Infections. Asilomar Conference Grounds, Pacific Grove, California June 22-27 2014. San Francisco, 2014. P. 3-12.
12. Olsen A.W., Lorenzen E., Follmann F., Andersen P. A polyprotein vaccine promotes strong TH1 and neutralizing antibody responses and confers efficient protection against genital C. trachomatis infection in mice and pigs // Proceedings of the 13th International Symposium on Human Chlamydial Infections. Asilomar Conference Grounds, Pacific Grove, California June 22-27 2014. San Francisco, 2014. P. 265-268.
13. Roan N.R., Stambach M.N. Immune-mediated control of Chlamydia infection // Cell. Microbiol. 2008. Vol. 10, N 1. P. 9-19.
14. Su H., Feilzer K., Caldwell H.D., Morrison R.P. Chlamydia trachomatis genital tract infection of antibody-defi-
cient gene knockout mice // Infect. Immun. 1997. Vol. 65, N 6. P. 1993-1999.
15. Lin-Xi Li, McSolvey S.J. Antibody, but not B cell-dependent antigen presentation, is required for preventing bacteria dissemination following Chlamydia muridarum genital tract infection // Proceedings of the 13th International Symposium on Human Chlamydial Infections. Asilomar Conference Grounds, Pacific Grove, California June 22-27 2014. San Francisco, 2014. P. 273-276.
16. de la Maza L.M. Progress in Chlamydia vaccinology // Proceedings of the 13th International Symposium on Human Chlamydial Infections. Asilomar Conference Grounds, Pacific Grove, California June 22-27 2014. San Francisco, 2014. P. 281-290.
17. O'Connell C.M., Ingalls R.R., Andrews C.W. Jr. et al. Plasmid-deficient Chlamydia muridarum fail to induce immune pathology and protect against oviduct disease // J. Immunol. 2007. Vol. 179, N 6. P. 4027-4034.
18. Farris C.M., Morrison R.P. Vaccination against Chlamydia genital infection utilizing the murine C. muridarum model // Infect. Immun. 2011. Vol. 79, N 3. P. 986-996.
19. Pickett M.A., Everson J.S., Pead P.J., Clarke I.N. The plasmid of Chlamydia trachomatis and Chlamydophila pneumoniae (N16): accurate determination of copy number and the paradoxical effect of plasmid-curing agents // Microbiology. 2005. Vol. 151, N 3. P. 893-903.
20. Seth-Smith H.M., Harris S.R., Persson K. et al. Co-evolution of genomes and plasmids within Chlamydia trachomatis and the emergence in Sweden of a new variant strain // BMC Genomics. 2009. Vol. 10. P. 239.
21. Bjartling C., Sundler M. The new Swedish variant of Chlamydia trachomatis and pelvic inflammatory disease in the South of Sweden // Proceedings of the 13th International Symposium on Human Chlamydial Infections. Asilomar Conference Grounds, Pacific Grove, California June 22-27 2014. San Francisco, 2014. P. 343-346.
22. Gong Z., Luna Y., Zhong G., Fan H. pH-dependent Chlamydiacidal effects of Lactobacilli. // Proceedings of the 13th International Symposium on Human Chlamydial Infections. Asilomar Conference Grounds, Pacific Grove, California June 22-27 2014. San Francisco, 2014. P. 81-84.
23. St Amant D.C., Valentin-Bon I.E., Jerse A.E. Inhibition of Neisseria gonorrhoeae by Lactobacillus species that are commonly isolated from the female genital tract // Infect. Immun. 2002. Vol. 70, N 12. P. 7169-7171.
24. Vodstrcil L.A., Rupasinghe D., Tull D. et al. Post-treatment detection of azithromycin in high-vaginal swabs using liquid chromatography and tandem mass spectromery (LC-MS\MS) // Sex. Transm. Infect. 2013. Vol. 89, N 1. P. A113.
25. Martin I., Sawatzky P., Liu G. et al. Azithromycin susceptibilities in Canadian Nesseria gonorrhoeae isolates (2010-2011) // Sex. Transm. Infect. 2013. Vol. 89, N 1. P. A235.
26. Kong F.Y. S., Vodstrcil L.A., Tabrizi S. et al. Efficacy of azithromycin for the treatment of rectal Chlamydia infection - a systematic review and meta-analysis. In: Proceedings of the 13th International Symposium on Human Chlamydial Infections. Asilomar Conference Grounds, Pacif-
ic Grove, California June 22-27 2014. San Francisco, 2014. P. 355-357.
27. Workowski K.A., Berman S.; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010 // MMWR Recomm. Rep. 2010. Vol. 59 (RR-12). P. 1-110.
28. Batteiger B.E., Tu W., Ofner S. et al. Repeated Chlamydia trachomatis genital infections in adolescent women // J. Infect. Dis. 2010. Vol. 201, N 1. P. 42-51.
29. Huston W.M., Lawrence A.R., Timms P. et al. Chlamydial population heterogenetity occurs in vivo and may be the mechanism of azithromycin treatment failure // Proceedings of the 13th International Symposium on Human Chlamydial Infections. Asilomar Conference Grounds, Pacific Grove, California June 22-27 2014. San Francisco, 2014. P. 359-362.
