CC BY
58Результаты российского, многоцентрового, открытого, проспективного исследования эффективности и безопасности препаратов Телмиста® и Телмиста® Н у пациентов с артериальной гипертензией 1 и 2 степени
Чазова И.Е. 1, Жернакова Ю.В. 1 от имени участников исследования, Звартау Н.Э. 2, Загидуллин Н.Ш. 3, Ксенева С.И. 4, Трифонова О.Ю. 4, Ерофеева С.Б. 5
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. 3-я Черепковская, д. 15 а, г. Москва 121552, Российская Федерация;
2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург 197341, Российская Федерация;
3 ФГБОУ высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. Заки Валиди, д. 47, г. Уфа 450008, Республика Башкортостан, Российская Федерация;
4 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга», пр. Ленина, д. 3, Томск 634028, Российская Федерация;
5 ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, ул. Щепкина, 61/2, Москва 129110, Российская Федерация Аннотация
Актуальность. Доля блокаторов рецепторов к ангиотензину значительно возросла среди назначаемых антигипертензивных средств. В немалой степени этому способствует появление новых качественных генерических препаратов, доступных самому широкому кругу пациентов. Целью исследования стала оценка эффективности и безопасности препаратов Телмиста® (телмисартан 40 мг, 80 мг, таблетки, АО «КРКА, д.д., Ново место», Словения) и Телмиста® H (гидрохлоротиазид + телмисартан 12,5 мг + 40 мг, 12,5 мг + 80 мг, 25 мг + 80 мг, таблетки, АО «КРКА, д.д., Ново место», Словения) у пациентов с артериальной гипертонией 1 и 2 степени.
Материалы и методы. Включено 50 пациентов, 25 мужчин и 25 женщин с артериальной гипертонией 1-2 степени. Всем пациентам оценивалось офисное АД, проводилось суточное мониторирование АД (СМАД), определялся уровень общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ, креатинина, уровень глюкозы, инсулина и гликированного гемоглобина, рассчитывался индекс НОМА, определялся микроальбумин мочи, оценивались масса миокарда ЛЖ и ИММЛЖ по данным ЭХОКГ исходно и на протяжении проведения исследования. АД повторно измерялось через 4, 8, 12, 16, 20, 24 недели терапии, СМАД — через 16 недель, остальные перечисленные обследования — через 24 недели. Результаты. На фоне терапии препаратами Телмиста® и Телмиста® H 89% пациентов с АГ 1-2 степени достигли целевого уровня АД, что сопровождалось улучшением метаболического профиля, снижением ИММЛЖ и микроальбумина мочи (у 50% пациентов) наряду с улучшением качества жизни уже через 24 недели лечения. Таким образом, препараты Телмиста® и Телмиста®Н ввиду высокой антигипертензивной и органопротективной эффективности, отличной переносимости и доступности могут быть препаратами выбора у больных АГ особенно с метаболическими нарушениями для максимального снижения сердечно-сосудистого риска у данной категории пациентов. Ключевые слова: КОНТРОЛЬ 24, российское клиническое исследование, артериальная гипертензия, фиксированные комбинации, телмисартан, гихрохлоротиазид.
Конфликт интересов. Публикация подготовлена при информационной и финансовой поддержке компании АО «КРКА, д.д., Ново место», Словения, что не повлияло на мнение авторов.
Статья поступила в редакцию / The article received: 15.09.2022 Статья принята к печати / The article approved for publication: 23.09.2022
Для цитирования: Чазова И.Е., Жернакова Ю.В. от имени участников исследования, Звартау Н.Э., Загидуллин Н.Ш., Ксенева С.И., Трифонова О.Ю., Ерофеева С.Б. Результаты российского, многоцентрового, открытого, проспективного исследования эффективности и безопасности препаратов Телмиста® и Телмиста®Н у пациентов с артериальной гипертензией 1 и 2 степени. Системные гипертензии. 2022;19(2):17-26. https://doi.
org/10.38109/2075-082X-2022-2-17-26
Информация об авторах:
*Автор, ответственный за переписку: Жернакова Юлия Валерьевна, учёный секретарь Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. Академика Е.И. Чазова» Минздрава России; 121552, Москва ул. 3-я Черепковская, 15-А; тел.: +7(495) 414-63-00; егш!: juli001@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7895-9068
Чазова Ирина Евгеньевна, д-р мед. наук, проф., акад. РАН, рук. отдела гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. Академика Е.И. Чазова» Минздрава России;121552, Москва ул. 3-я Черепковская, 15-А; тел.: +7(495) 415-52-05; еmail: c34h@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-9822-4357
Звартау Надежда Эдвиновна, канд. мед. наук, доцент, зам. ген. директора по работе с регионами, начальник управления по реализации федеральных проектов; ORCID: 0000-0001-6533-5950
Загидуллин Науфаль Шамилевич, д-р мед. наук, проф., врач-кардиолог, зав. каф. пропедевтики внутренних болезней Башкирского государственного медицинского университета, e-mail: znaufa!@mai!.ru; ORCID: 0000-0003-2386-6707
Ксенева Светлана Игоревна, д-р мед. наук, гл. врач, Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ; ORCID: 0000-0002-5448-3752
© Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ) 2022, rsh@gipertonik.ru
Данная статья распространяется на условиях «открытого доступа», в соответствии с лицензией СС БУ-ЫС-БД 4.0 («ДппЬи^оп-МопСоттегаа^агеДПке» / «Атрибуция-Некоммерчески-СохранениеУсловий» 4.0), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника. Чтобы ознакомиться с полными условиями данной лицензии на русском языке, посетите сайт: https://creativecommons.Org/licenses/by-nc-sa/4.0/deed.ru
СИСТЕМНЫЕ ГИПЕРТЕНЗИИ. 2022; 19 (2): 17-26
Трифонова Ольга Юрьевна, д-р мед. наук, врач-кардиолог, Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ; ORCID: 0000-0001-9425-5765
Ерофеева Светлана Борисовна, к.м.н., врач клинический фармаколог, руководитель отдела экспериментальных и клинических исследований ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; ул. Щепкина, 61/2, Москва 129110; e-mail: erofsb@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6317-2868
Results of a Russian multicenter open prospective study of the efficacy and safety of Telmista® and Telmista® H in patients with arterial hypertension 1 and 2 degrees
Irina E. Chazova 1, Yuliya V. Zhernakoval on behalf of study participants, Nadezhda E. Zvartau 2, Naufal' Sh. Zagidullin 3, Svetlana I. Kseneva 4, Olga Yu. Trifonova 4, Svetlana B. Erofeeva 5
1 E.I. Chazov National Medical Research Center of Cardiology, 3rd Cherepkovskaya str., 15 a, Moscow 121552, Russian Federation;
2 Almazov National Medical Research Centre, st. Akkuratova, 2, St. Petersburg 197341, Russian Federation;
3 Bashkir State Medical University, st. Zaki Validi, 47, Ufa 450008, Republic of Bashkortostan, Russian Federation;
4 E.D. Goldberga Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk national research medical center, Lenin Ave., 3, Tomsk 634028, Russian Federation;
5 M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, st. Shchepkina, 61/2, Moscow 129110, Russian Federation Abstract
Relevance. The proportion of angiotensin receptor blockers has increased significantly among prescribed antihypertensive agents. To a large extent, this is facilitated by the emergence of new high-quality generic drugs available to the widest range of patients.
Study objectives. Evaluation of effectiveness and safety of Telmista® (Telmisartan 40 mg, 80 mg, tablets, JSC Krka, d.d., Novo Mesto, Slovenia) and Telmista® H (hydrochlorothiazide + telmisartan 12.5 mg + 40 mg , 12.5 mg + 80 mg, 25 mg + 80 mg, tablets, JSC «Krka, dd, Novo Mesto», Slovenia) in patients with arterial hypertension of 1 and 2 degrees.
Materials and methods. The study included 50 patients, 25 men and 25 women with arterial hypertension of 1-2 degrees. All patients underwent office blood pressure assessment, 24-hour blood pressure monitoring (ABPM), total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, TG, creatinine, glucose, insulin and glycated hemoglobin levels, HOMA index was calculated, urine microalbumin was determined, LV myocardial mass and LVMI were assessed according to ECHOCG at baseline and throughout the study. BP was re-measured after 4, 8, 12, 16, 20, 24 weeks of therapy, ABPM - after 16 weeks, the rest of the listed examinations - after 24 weeks. Results. During therapy with Telmista® and Telmista® H, 89% of patients with grade 1-2 AH achieved the target BP level, which was accompanied by an improvement in the metabolic profile, a decrease in LVMI and urinary microalbumin (in 50% of patients), alongside with an improvement in the quality of life after 24 weeks treatment. Thus, due to high antihypertensive and organoprotective efficacy, excellent tolerability and availability, Telmista® and Telmista® can be the drugs of choice in hypertensive patients, especially those with metabolic disorders, to maximize the reduction of cardiovascular risk in this category of patients. Key words: CONTROL 24, Russian clinical trial, arterial hypertension, fixed combinations, telmisartan, hydrochlorothiazide. Financing. All authors meet the ICMJE criteria for authorship, participated in the preparation of the article, the collection of material and its processing. Conflict of interests. Manuscript was prepared with JSC Krka, d.d., Novo Mesto, Slovenia informational and financial support that didn't impact on author's opinion. For citation: Irina E. Chazova, Yuliya V. Zhernakova on behalf of study participants Nadezhda E. Zvartau, Naufal' Sh. Zagidullin, Svetlana I. Kseneva, Olga Yu. Trifonova, Svetlana B. Erofeeva. Results of a Russian multicenter open prospective study of the efficacy and safety of Telmista® and Telmista®H in patients with arterial hypertension 1 and 2 degrees. Systemic Hypertension. 2022;19(2):17-26. https://doi.org/10.38109/2075-082X-2022-2-17-26
Information about the authors:
Corresponding author: Yuliya V. Zhernakova, Prof., Dr. of Sci. (Med.), Scientific Secretary of the Institute of Clinical Cardiology named after A.L. Myasnikov, National Medical Research Center of Cardiology, 3rd Cherepkovskaya street, 15a, Moscow 121552, Russian Federation, Phone: +7(495) 495-414-63-00, Email: juli001@mail.ru, ORCID: 0000-0001-7895-9068
Irina E. Chazova, Prof., Dr. of Sci. (Med.), Academician of RAS, Deputy General Director for Scientific and Expert Work, Head of Hypertension Department, A.L. Myasnikov Research Institute of Cardiology, E.I. Chazov National Medical Research Center Of Cardiology, Phone: +7(495) 415-52-05, email: c34h@yandex.ru, ORCID: 0000-0002-1576-4877
Nadezhda E. Zvartau, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor, Deputy General Director for Work with the Regions, Head of the Department for the Implementation of Federal Projects; ORCID: 0000-0001-6533-5950
Naufal' Sh. Zagidullin, Prof., Dr. of Sci. (Med.), prof., cardiologist, head of the department of propaedeutics of internal diseases, Bashkir State Medical University, e-mail: znaufal@mail.ru; ORCID: 0000-0003-2386-6707
Svetlana I. Kseneva, Dr. of Sci. (Med.), Goldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk national research medical center, Lenin Ave., 3 Tomsk 634028, Russian Federation; ORCID: 0000-0002-5448-3752
Olga Yu. Trifonova, Dr. of Sci. (Med.), Goldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk national research medical center, Lenin Ave., 3 Tomsk 634028, Russian Federation; ORCID: 0000-0001-9425-5765
Svetlana B. Erofeeva, Cand. of Sci. (Med.), Clinical Pharmacologist, Head of the Department of Experimental and Clinical Research, M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, st. Shchepkina, 61/2, Moscow 129110, Russian Federation; e-mail: erofsb@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6317-2868
© Russian Society for Arterial Hypertension (RSAH) 2022, rsh@gipertonik.ru
This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0)
License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.
SYSTEMIC HYPERTENSION. 2022; 19 (1): 17-26
Во всем мире, как в развитых странах, так и в странах с невысоким экономическим доходом, основной причиной смерти являются сердечно-сосудистые осложнения, ассоциированные с артериальной гипертонией [1, 2]. По данным анализа базы данных NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC), включавшей 1201 популяционное исследование и 104 млн. участников, за последние 30 лет (с 1990 г. по 2019 г.) число лиц с артериальной гипертонией (АГ) удвоилось: с 331 (95% ДИ 306-359) млн. до 626 (95% ДИ 584-668) млн. среди женщин и с 317 (95% ДИ 292-344) млн. до 652 (95% ДИ 604-698) млн. среди мужчин [3]. В 2019 году глобальная стандартизированная по возрасту распространенность АГ у взрослых в возрасте 30-79 лет составила 32% у женщин и 34% у мужчин. В некоторых странах распространенность АГ превышает 50%. Традиционно наблюдается более высокая распространенность АГ в старших возрастных группах, однако недавние эпидемиологические исследования показали увеличение частоты АГ среди лиц молодого возраста. В Российской Федерации по данным ЭССЕ РФ АГ страдают около 43% мужчин и женщин [4]. Данные по осведомленности, получению антигипертен-зивной терапии (АГТ) и контролю АГ в российской популяции, полученные в ходе исследования ЭССЕ РФ, близки к мировым трендам [4]. Осведомленность о своем диагнозе демонстрируют 59% женщин и 49% мужчин, а 47% женщин и 38% мужчин сообщают, что получают лечение. Контроль АГ (достижение целевых уровней АД среди всех лиц с АГ) в исследовании ЭССЕ РФ составил 30% среди женщин и 14% среди мужчин.
АГ часто связана с большим количеством факторов риска (ФР), таких как ожирение, дислипидемия, инсулино-резистентность и сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа). АГ является основным фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ), фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности (СН) и внезапной сердечной смерти (ВСС). Поэтому основной целью АГТ является предупреждение развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых катастроф. Достижение этой цели осуществляется несколькими способами. Прежде всего поддержанием АД ниже 140/90 мм рт. ст. у большинства пациентов [5-7], применением антигипертен-зивных препаратов, обладающих органопротективными свойствами и коррекцией всех имеющихся модифицируемых факторов риска. Для АГТ используются пять основных классов антигипертензивных препаратов: блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА), ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (иАПФ), диуретики, в-бло-каторы и блокаторы кальциевых каналов (БКК) в качестве стартовой и поддерживающей терапии. БРА применяются с 1995 года и, как известно, являются эффективными анти-гипертензивными средствами с отличным профилем переносимости. Кроме того, БРА доказали своё влияние на смертность и заболеваемость при сердечной недостаточности, хронической болезни почек, особенно у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) является одним из ключевых механизмов контроля АД, и неудивительно, что четыре различных класса антигипертензивных препаратов реализуют свои эффекты именно через этот путь: иАПФ, БРА, в-блокаторы и антагонисты альдостерона. Важность контроля именного этого пути повышения АД обусловлена не только до-
стижением высокой антигипертензивной эффективности в результате его блокады, но и возможностями устранения негативных воздействий ангиотензина II на различные органы и системы, включая сердечно-сосудистую систему, почки, поджелудочную железу, жировую ткань, углеводный, липидный обмены и т.д. [8, 9]. Исследования доказывают участие ангиотензина II в развитии провоспалитель-ного, протромботического состояний, а также контроле роста жировой ткани, развитии фиброза поджелудочной железы и стимуляции глюконеогенеза. В отличие от иАПФ основной антигипертензивный эффект БРА осуществляется через блокаду ангиотензиновых рецепторов 1 типа (АТ1), которая приводит к расслаблению гладкой мускулатуры сосудов, снижению активности альдостерона, уменьшению реабсорбции натрия в проксимальных канальцах, БРА также замедляют высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и нервных окончаний, вызывая снижение гиперактивности симпатической нервной системы. Роль ангиотензиновых рецепторов 2 типа (АТ2) до сих пор обсуждается, однако доказано, что их стимуляция может ингибировать рост гладкомышечных клеток, дифференцировку клеток, апоптоз и вызывать вазо-дилатацию. Исследования на животных показывают, что стимуляция AT2 рецепторов улучшает функцию сердца и предотвращает ремоделирование ЛЖ после инфаркта миокарда. Возможность воздействия на АТ2 при помощи БРА является несомненным преимуществом данного класса препаратов [10, 11].
В современной клинической практике доступно 8 молекул из группы БРА, однако не все сартаны обладают одинаковыми фармакологическими свойствами. Четыре молекулы БРА (кандесартан, олмесартан и азилсартан, лозартан) являются пролекарствами и требуют активации в желудочно-кишечном тракте и печени до их активных форм. Эпросартан, ирбесартан, телмисартан и валсартан не являются пролекарствами и не требуют метаболической активации. Биодоступность телмисартана — одна из самых высоких среди БРА. Высокое сродство и выраженная афин-ность к АТ1, по сравнению с другими препаратами данной группы, обусловливают способность телмисартана длительно стабилизировать АТ1 в неактивном состоянии, снижая риск гипертрофии миокарда ЛЖ (ГЛЖ) [12, 13]. Тел-мисартан является самым длительно действующим БРА на рынке, со средним периодом полувыведения 24 часа и началом действия около 0,5-1,0 часа. В исследовании Zhu JR и соавт. было обнаружено, что принудительное титрование телмисартана с 40 до 80 мг/день является более эффективным в снижении АД, чем у сартана сравнения, в дозе 50 и 100 мг/день [14]. Крупные контролируемые исследования показали, что телмисартан 80 мг/день превосходит препарат сравнения (сартан в дозировке 160 мг/день) по антигипертензивной эффективности [15]. Кроме того, телмисар-тан в дозе 80 мг/день при однократном назначении лучше удерживал как систолическое, так и диастолическое АД в течение последних 6 часов [15].
БРА также различаются возможностью активировать рецепторы пролиферации пероксисом у подтипа (PPAR-y). Эти рецепторы повышают выработку адипонектина и оказывают противовоспалительное и антипролиферативное действие на сосудистую стенку, оказывая таким образом ангиопротективный эффект. Благодаря таким свойствам телмисартан является одним из немногих (азилсартан,
ирбесартан) «метаболическим сартаном». Метаболические свойства телмисартана описаны в исследованиях TRANSCEND и PRoFESS. В данных исследованиях на фоне терапии телмисартаном, отмечалось снижение риска развития СД 2 типа на 16% [16, 17]. По результатам мета-анализа 11 рандомизированных клинических исследований (РКИ), на фоне приёма телмисартана был зафиксирован рост уровня адипонектина на 16% в сравнении с группами пациентов, принимавших другие БРА [18].
В 2016 г. G. Joo Choi, H. Min Kim и соавт. выполнили мета-анализ нескольких РКИ, оценивающих метаболические эффекты телмисартана, и установили его влияние на массу тела, а также распределение жира в организме. По результатам анализа было выявлено снижение объёма висцеральной ЖТ на 18% в группе пациентов, находившихся на терапии телмисартаном, по сравнению с группой контроля (р<0,0001). Площадь подкожной ЖТ была аналогичной в обеих группах. Не было выявлено различий между группами по показателям ИМТ и окружности талии. Также отмечались значительные различия в уровне общего холестерина. Среди пациентов, принимавших телмисартан, уровень общего холестерина снизился на 0,24% (р=0,03). Значения ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ не выявили различий между группами [19].
В 2010 г. Kinouchi K., Ichihara A. et. al. провели сравнительное исследование, оценивающее влияние телмисартана и дигидропиридиновых антагонистов кальциевых каналов на жесткость сосудистой стенки и уровень АД у пациентов с АГ. Результаты исследования показали, что терапия телми-сартаном способствовала большему снижению CAVI, чем лечение антагонистами кальциевых каналов. Кроме того, у пациентов, получавших телмисартан, был отмечен лучший контроль диастолического АД [20]. В 2014 г. Yamaguchi K., Wakatsuki T. et. al. провели исследование, в результате которого выявили способность телмисартана увеличивать толщину фиброзной покрышки АСБ. Это открыло ещё одно преимущество препарата, заключающееся в стабилизации «нестабильных» АСБ, наличие которых связано с развитием острого коронарного синдрома (ОКС) [21].
В Российской Федерации при поддержке компании КРКА было проведено многоцентровое, открытое, проспективное клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности препаратов Телмиста® (телми-сартан 40 мг, 80 мг, таблетки, АО «КРКА, д.д., Ново место», Словения) и Телмиста® H (гидрохлоротиазид + телмисар-тан 12,5 мг + 40 мг, 12,5 мг + 80 мг, 25 мг + 80 мг, таблетки, АО «КРКА, д.д., Ново место», Словения) у пациентов с артериальной гипертонией 1 и 2 степени.
Дизайн исследования
Исследование было запланировано и проведено в качестве пострегистрационного исследования эффективности и безопасности препарата Телмиста® (телмисартан 40 мг, 80 мг) и двухкомпонентного комбинированного препарата Телмиста® H с фиксированными дозами телмисартан + гидрохлоротиазид (гидрохлоротиазид + телмисартан 12,5 мг + 40 мг, 12,5 мг + 80 мг, 25 мг + 80 мг). Первичной конечной точкой эффективности был выбран процент пациентов, достигших целевого уровня офисного АД через 16 недель терапии (предполагаемый срок окончания подбора терапии у большинства пациентов с 1 и 2 степенью АГ).
Вторичные конечные точки эффективности были выбраны для подтверждения антигипертензивного эффекта, а также оценки влияния исследуемых препаратов на углеводный обмен, инсулинорезистентность, липидный профиль, уровень альбуминурии, показатели функции миокарда левого желудочка, антропометрические параметры (окружность талии, масса тела, ИМТ) и для пациентов из подгруппы с дополнительными обследованиями — влияние на жёсткость артериальной стенки по показателю скорости распространения пульсовой волны.
Оценка эффективности и безопасности проводилась во время визитов пациентов в исследовательские центры, а также во время дистанционных визитов, осуществлявшихся во время пандемии COVID-19. Безопасность оценивали на основании данных о нежелательных явлениях. Все нежелательные явления документировали и разделяли на лекарственные (нежелательные реакции) и явления, не связанные с исследуемым препаратом. В рамках исследования были предусмотрены оценка и анализ следующих критериев безопасности лечения: общая частота нежелательных реакций; частота встречаемости нежелательных реакций, стратифицированных по типам; частота случаев досрочного выбывания пациентов из-за причин, связанных с безопасностью лечения. Безопасность оценивали с помощью опроса и физического обследования. В каждой точке пациента спрашивали о его ощущениях или других симптомах.
Пациенты были отобраны с помощью стандартных критериев включения, применяемых в клинических исследованиях по аналогичным показаниям.
Критерии включения: лица мужского и женского пола с эссенциальной АГ 1 или 2 степени ранее не леченные или не достигшие целевого уровня АД на монотерапии препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдосте-роновую систему; возраст не менее 18 лет; соблюдение на протяжении всего исследования адекватного метода контрацепции.
Критерии невключения: вторичная АГ (обусловленная поражением крупных артерий или хроническими заболеваниями почек, реноваскулярная АГ, эндокринная АГ, либо медикаментозно-неконтролируемая АГ; тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, стенокардия Ш-^ ФК, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости, острый инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 месяцев); СД, требующий лечения инсулином, либо неконтролируемый СД с уровнем гликированного гемоглобина более 9%; тяжелая недостаточность функции печени, острые заболевания печени, превышение уровня трансаминаз в 2 раза и более, обструктивные заболевания желчевыводящих путей; лечение сопутствующих заболеваний препаратами с гипотензивным эффектом; сопутствующее лечение, способное повлиять на окончательный терапевтический эффект исследуемых препаратов: глюкокортикостероиды, оральные контрацептивы, симпатомиметики, минерало-кортикоиды, альфа-адреномиметики, и т.д.; почечная недостаточность (клиренс креатинина < 60 мл/мин), либо клинически значимые отклонения показателей сывороточного уровня креатинина; патологическое клиническое состояние, которое может препятствовать оценке эффективности и безопасности или не позволяет принять уча-
стие в исследовании (системные иммунные или онкологические заболевания, тяжелые острые или хронические заболевания органов дыхания, мочевыделительной системы, желудочно-кишечного тракта, психиатрические или неврологические заболевания, травмы, хирургические вмешательства и др.); беременность или кормление грудью; повышенная чувствительность к действующим веществам или вспомогательным компонентам исследуемых препаратов или другим производным сульфонамида; неспособность пациента соблюдать требования протокола исследования вне зависимости от причин; участие в другом клиническом исследовании в течение предшествующих 30 дней; злоупотребление наркотическими препаратами либо психотропными лекарственными средствами; отказ пациента сотрудничать с исследователем.
Пациент считался включенным в исследование после того как он подписывал информированное согласие и получал заполненный полис обязательного страхования жизни и здоровья пациентов, участвующих в исследовании. Включение в группу лечения происходило после того как определялось, что пациент соответствует всем критериям включения, у него нет критериев невключения, пациент хочет и может участвовать в исследовании.
В исследовании приняли участие 50 пациентов мужского и женского пола в возрасте 18 лет и старше с АГ 1 или 2 степени. Пациенты были распределены в соответствующую группу терапии в зависимости от степени АГ:
• пациенты с артериальной гипертонией 1 степени, которым на начальном этапе назначалась терапия препаратом Телмиста® 40 мг;
• пациенты с артериальной гипертонией 2 степени, которым на начальном этапе назначалась терапия препаратом Телмиста® 80 мг или препаратом Телмиста® Н 40 мг + 12,5 мг.
Общая длительность лечения составила приблизительно 24 недели. Визиты проходили с интервалом 28 ± 3 дня. В течение исследования каждый пациент должен был пройти визит скрининга (Визит 0), 6 контрольных визитов в клинический центр (Визиты 1-6), визит для установки прибора СМАД за 1-2 дня перед Визитом 5, завершающий Визит 7. Пациенты принимали исследуемые препараты 1 раз в день утром приблизительно в одно и то же время (± 3 часа). В дни контрольных визитов пациенты не должны были принимать исследуемые препараты до тех пор, пока им не будет измерено артериальное давление.
Всем пациентам, включенным в исследование, было проведено:
• сбор анамнеза (в том числе семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям, аллергоанамнеза, курении, избыточном употреблении алкоголя), регистрация проводимой терапии,
• физикальное обследование, измерение массы тела, роста, окружности талии, расчет ИМТ,
• измерение офисного АД и ЧСС,
• общий анализ крови натощак (гемоглобин, эритроциты, СОЭ, гематокрит, лейкоциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты),
• биохимический анализ натощак (глюкоза, калий, кре-атинин, мочевая кислота, АСТ, АЛТ, креатинфосфоки-наза), липидный профиль (общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, ТАГ),
• расчет СКФ по формулам СосксгоЙ-ОаиИ:,
• тест на гликилированный гемоглобин, определение уровня инсулина, расчёт индекса HOMA-IR (Индекс HOMA-IR рассчитывают по формуле: HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (мкЕд/мл) /22,5),
• анализ мочи для количественного определения уровня альбумина,
• анализ мочи с использованием тест-полосок на ХГЧ для женщин с сохраненной детородной функцией,
• проведение перорального теста толерантности к глюкозе (тест не проводится пациентам с установленным диагнозом сахарный диабет),
• регистрация ЭКГ,
• установка прибора для проведения СМАД (суточное мониторирование артериального давления) и возврат прибора в исследовательский центр после проведения СМАД,
• оценка качества жизни (заполнение пациентами Анкет оценки качества жизни SF36),
• проведение эхокардиографии (ЭХО-КГ).
Статистическая обработка
Статистическая обработка данных проводилась в программной среде пакета IBM SPSS Statistics 20, предназначенной для статистического анализа данных. Все регистрируемые характеристики пациентов до и после исследования представлены в таблицах в статистическом отчёте в виде частотных и/или процентных показателей или при помощи среднего, стандартного отклонения, медианы, минимума и максимума, верхнего и нижнего квартилей, в зависимости от типа переменной. Таблицы представлены для популяции ITT в связи с досрочным завершением исследования. Сравнительная статистика с исходным состоянием была представлена при помощи t-критерия Стьюдента (для интервальных показателей с нормальным распределением в исследуемой популяции) и критерия х2 (для качественных признаков). Для оценки динамики интервальных показателей эффективности (вторичных параметров) был использован дисперсионный анализ ANOVA (при условии нормального распределения и равенстве дисперсий) или соответствующий непараметрический аналог (в случае ненормального распределения и/или отсутствия равенства дисперсий). Уровни значимости и доверительные интервалы рассчитаны, как двусторонние, и статистическая значимость различий была по умолчанию двусторонней с уровнем значимости 0,05 (если не указано дополнительно). При нахождении статистически значимых различий между группами терапии была произведена оценка величины различий при помощи доверительных интервалов. Оценка безопасности была основана на анализе возникновения, интенсивности и типа НЯ и клинически значимых изменениях в результатах физикального осмотра пациента, жизненно важных симптомах и клинически значимых лабораторных результатах. Все НЯ были оценены с помощью описательной статистики. Жизненно важные показатели и лабораторные измерения представлены с помощью описательной статистики по визитам. Наблюдаемые значения и изменения по сравнению с исходным состоянием были обобщены.
Этические аспекты
Совет по этике министерства здравоохранения Российской Федерации одобрил проведение исследования
по результатам этической экспертизы (выписка из протокола заседания №171 от 19 июня 2018 г., №194 от 18 июня 2019 г., №224 от 26 мая 2020 г.). Исследование проводилось согласно протоколу, в соответствии с Конституцией Российской Федерации; положениями Хельсинкской декларации в последней редакции, общими этическими принципами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP) и другими применимыми требованиями законодательства Российской Федерации. Участие пациентов в клиническом исследовании было добровольным. Пациент имел право отказаться от участия в проводимом исследовании на любой его стадии. До включения пациента в исследование исследователь или со-исследователь объяснял ему полную информацию по процедурам исследования, отвечал на все вопросы и получал письменное информированное согласие от каждого пациента на участие и предоставление обезличенных персональных данных для последующей обработки результатов проекта и их целевого использования.
Исследование проводилось в условиях нестабильной эпидемиологической обстановки во время пандемии COVID-19, которая помимо увеличения риска для здоровья пациентов привела к отклонениям от протокола и пролонгации сроков проведения исследования, что повлияло на поставленные цели. Исследование было завершено последним включенным пациентом 22.10.2021, после чего досрочно был прекращен набор пациентов.
Результаты исследования
К моменту досрочного окончания исследования для обработки были доступны данные 50 пациентов (50% женщин, 50% мужчин), средний возраст которых составил 50,32 ± 13,2 лет. Половина пациентов были моложе 50 лет; средняя длительность АГ составила приблизительно 7,0 лет. Индекс массы тела (ИМТ) в среднем составил 30,56 ± 5,28 кг/м2, ОТ — 102,00 ± 13,0 см. У большинства включенных в исследование пациентов были зарегистрированы метаболические нарушения. Среди них наиболее часто встречающимися состояниями были нарушения питания в виде ожирения и избыточной массы тела, нарушения ли-
пидного обмена, нарушения углеводного обмена, нарушения пуринового обмена в виде гиперурикемии.
До начала исследования большая часть пациентов уже принимали антигипертензивную терапию, в основном блокаторы РААС, однако целевого уровня достигнуто не было. Все включенные в исследование пациенты, которые принимали статины, сахароснижающие и другие препараты, продолжили их принимать без изменения терапии до окончания исследования.
Включенные в исследование пациенты с 1 и 2 степенью АГ (данные для анализа которых были доступны) в 89% случаев (39 пациентов из 44) достигли целевого уровня АД (САД < 139 мм рт. ст., ДАД < 89 мм рт. ст. для пациентов без СД; < 84 мм рт. ст. для пациентов с СД) к 16 неделе терапии независимо от принимаемой дозировки Телмиста® или Телмиста® Н. Современные рекомендации диктуют достижение более жёстких целевых значений АД (< 130 и 80 мм рт. ст.) для большинства пациентов при хорошей переносимости, что сопровождается улучшением прогноза у больных АГ, особенно в отношении инсульта. В настоящем исследовании целевых значений АД < 129/80 мм рт. ст. через 16 недель терапии достигли 32% пациентов, к окончанию исследования (24 недели) — 50%, что говорит о высокой антигипертензивной эффективности препарата.
При анализе динамики САД и ДАД были зарегистрированы статистически значимые различия относительно исходных значений в обеих группах (р<0,05), и САД и ДАД достоверно снизились уже ко 2 визиту (табл. 1, табл. 2). К последнему визиту (24 недели) САД в среднем снизилось на 26,8±12,5 мм рт. ст., что составило 21,3%, ДАД — на 10,9 ± 8,94 мм рт. ст., что составило 14,5%. В среднем САД снизилось со 154,82 ± 11,14 мм рт. ст. до 126,7941 ± 5,37 мм рт. ст. (р<0,05) и ДАД с 91,02 ± 10,79 мм рт. ст. до 76,9 ± 5,89 мм рт. ст. (р<0,05) (рис. 1).
При анализе данных суточного профиля АД на фоне терапии препаратами Телмиста® и Телмиста® Н зарегистрировано снижение средних значений САД и ДАД в дневные и ночные часы (р<0,05). В среднем по данным СМАД в дневные часы САД снизилось на 11,1 ± 14,5 мм рт. ст., ДАД — на 5,7 ± 8,76 мм рт. ст., что составило 9% и 7,8%, соответственно, в ночные часы САД снизилось на 9,4 ± 16,6 мм рт. ст.,
Таблица 1. Динамика систолического АД относительно исходных значений у лиц с АГ 1 и 2 степени на фоне терапии Телмиста® и Телмиста® Н, Л мм рт. ст.
Table 1. Dynamics of systolic blood pressure relative to baseline in patients with AH 1 and 2 degrees during therapy with Telmista® and Telmista® H, Л mm Hg
Л САД, мм рт. ст. Визит 2 (4 недели) Визит 3 (8 недели) Визит 4 (12 недель) Визит 5 (16 недель) Визит 6 (20 недель)
Среднее -18,5417 -20,7872 -25,5000 -24,6136 -25,4359
Средне квадратичное отклонение (б) 12,61873 12,39729 11,27189 14,17042 12,98135
р < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05
Л САД, мм рт. ст. Визит 2 (4 недели) Визит 3 (8 недели) Визит 4 (12 недель) Визит 5 (16 недель) Визит 6 (20 недель)
Среднее -6,7708 -8,7447 -11,6087 -10,0455 11,1026
Средне квадратичное отклонение (б) 9,40176 10,15204 9,02214 10,77239 10,54014
р < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05
Таблица 2. Динамика диастолического АД относительно исходных значений у лиц с АГ 1 и 2 степени на фоне Телмиста® и Телмиста® Н, Л мм рт. ст.
Table 2. Dynamics of diastolic blood pressure relative to baseline in patients with AH 1 and 2 degrees during therapy with Telmista® and Telmista® H, Л mm Hg. Art.
ДАД — на 4,5 ± 8,68 мм рт. ст., что составило 8,8% и 7,4%, соответственно, через 16 недель терапии. Уже к 5 визиту (16 недель) нормализация суточного профиля АД (по показателям САД и ДАД) в дневные часы наблюдалась у 46,7% пациентов, в ночные часы у 44,8% пациентов, по данным среднесуточных показателей СМАД — САД и ДАД в пределах нормальных значений имели 43% пациентов, что достоверно больше по сравнению с началом терапии (р<0,05).
Способность телмисартана влиять на метаболические показатели также была подтверждена в настоящем исследовании. На фоне терапии препаратами Телмиста® и Телмиста® Н наблюдалась тенденция к снижению глюкозы и инсулина, измеренных натощак, индекса инсулинорезистентности НОМА, а также зарегистрировано снижение уровня глики-рованного гемоглобина на 0,05 ± 0,41%, что составило 0,8%.
Показатели липидного обмена у больных АГ на фоне приёма препаратов Телмиста® и Телмиста® Н существенно не изменились, однако наблюдалась динамика к снижению общего холестерина, холестерина ЛПНП. Уровень холестерина ЛПНП в процессе лечения снизился на 0,07 ± 0,71 ммоль/л, что составило 2,5%.
Предыдущими исследованиями установлена способность телмисартана влиять на массу тела и распределение жировой ткани. В настоящем исследовании у больных АГ на фоне терапии препаратами Телмиста® и Телмиста® Н также зарегистрировано достоверное снижение массы тела на 2,2 ± 7,19 кг, что составило 1,9% (р<0,05) и ИМТ — на 0,72 ± 2,31 кг/м2, что составило 2% (р<0,05).
Важной задачей исследования была оценка влияния терапии телмисартаном на состояние органов-мишеней. Ор-ганопротективные свойства АГТ являются одной из основных характеристик, влияющих на выбор того или иного средства. Улучшение функции почек в процессе лечения препаратами Телмиста® и Телмиста® Н нашло отражение в снижении уровня микроальбумина (является самым ранним маркером нарушения функции почек). Положительная динамика уровня микроальбумина мочи зарегистрирована у 50% пациентов с АГ, включенных в анализ.
Помимо функции почек были оценены маркеры гипертрофии ЛЖ — ИММЛЖ и ММЛЖ. Через 24 недели лечения препаратами Телмиста® и Телмиста® Н отмечалось снижение ИММЛЖ на 0,53 ± 10,55 г/м2, что составило 0,8% и ММЛЖ на — 2,6 ± 21,06 г/ м2, что составило 0,06%.
В современной кардиологии крайне важное значение имеет оценка влияния назначаемых препаратов на качество жизни пациентов. От этого параметра зависит ком-плаентность пациентов к принимаемой АГТ, а значит эффективность лечения. Лечение препаратами Телмиста® и Телмиста® Н привело к улучшению качества жизни более чем у трети больных (36,4%), что отражалось в повышении ролевого функционирования (ЯР), определяемого влиянием физического состояния на работу, выполнение будничной деятельности, социального функционирования (8Б), определяемого степенью, в которой физическое или эмоциональное состояние ограничивает социальную активность (общение), улучшении психологического здоровья (МН), выражающегося в повышении самооценки психического здоровья и настроения (отсутствие депрессии, тревоги, общий показатель положительных эмоций).
На фоне применения препаратов Телмиста® и Телмиста® Н не отмечалось существенной динамики показателей креати-нина, АСТ и АЛТ. Абсолютное большинство больных отметили отличную переносимость препаратов и отсутствие нежелательных явлений (НЯ) при их назначении. Безопасность
Рисунок 1. Динамика САД и ДАД у лиц с АГ 1 и 2 степени на фоне 24 недель терапии препаратами Телмиста® и Телмиста® Н Figure 1. Dynamics of SBP and DBP in patients with AH 1 and 2 degree during 24 weeks of treatment with Telmista® and Telmista® H
была проанализирована у всех 50 пациентов, включенных в группу лечения и принявших хотя бы одну дозу препарата. Всего было зарегистрировано 8 НЯ у 6 пациентов (12%). Связь с приёмом препарата была классифицирована как «вероятная» для 1 НЯ, «возможная» — для 1 НЯ, «сомнительная» — для 1 НЯ, «условная» — для 4 НЯ, «не связано» — для 1 НЯ. 6 НЯ были классифицированы как легкой степени тяжести, 2 НЯ — средней. Во время исследования серьезные нежелательные явления или случаи смерти не зарегистрированы.
Обсуждение полученных результатов
Несмотря на существенный арсенал современных средств для лечения АГ, проблема эффективного контроля АД остается актуальной [3, 4]. Как уже упоминалось выше, целевых значений АД достигает не более 50% пациентов, а учитывая требования последних рекомендаций придерживаться целевого диапазона 120-130/70-80 мм рт. ст. у большинства больных, задача представляется еще более сложной. К такому положению вещей приводит несколько причин. В большинстве случаев неконтролируемая или плохо контролируемая АГ обусловлена низкой приверженностью пациентов к лечению, неадекватным подбором антигипертензивной терапии или другими возможными причинами. Кроме того, отмечается тенденция к увеличению продолжительности жизни населения, доля пациентов старше 60 лет составляет большую часть популяции больных АГ, а сочетание АГ с другими состояниями и заболеваниями у «возрастных» пациентов еще больше осложняет контроль АД. К сожалению, актуальность этой проблемы со временем может только возрастать.
В связи с этим к современным антигипертензивным препаратам предъявляются строгие требования. Высокая антигипертензивная эффективность на протяжении не менее чем 24 часов, наряду с высокой органопротективной эффективностью, однократный приём препарата, переносимость сравнимая с плацебо. В настоящем исследовании телмисартан продемонстрировал высокую антигипертен-зивную эффективность как в режиме монотерапии, так и в комбинации с гидрохлоротиазидом (препараты Телмиста®, Телмиста® H), в среднем САД снизилось на 27 мм рт. ст., ДАД на 11 мм рт. ст., что согласуется с результатами других исследований. В программе PROTECTION, включавшей
данные исследований PRISMA I и II, SMOOTH, ATHOS и PROBE, также была продемонстрирована высокая анти-гипертензивная эффективность телмисартана в различных режимах назначения. В исследованиях PRISMA I и II (Prospective, Randomized Investigation of the Safety and efficacy of MicardisR versus ramipril using ABPM) участвовали 1613 больных АГ 1-й и 2-й степени высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска [22, 23]. Больных рандо-мизировали на 2 группы: 1-я группа получала телмисартан в дозе 80 мг, 2-я — рамиприл в дозе 10 мг. Достижение целевых уровней АД происходило достоверно чаще у больных, принимавших телмисартан. Частота развития побочных эффектов при приёме телмисартана была достоверно ниже, чем при лечении рамиприлом. Что касается комбинации телмисартана с гидрохлоротиазидом, на сегодня доступны результаты крупных исследований, включая мета-анализы, подтверждающие превосходство комбинации телмисартана с тиазидными диуретиками над подобными сочетаниями других представителей АГТ. В исследовании ATHOS (A comparison of Telmisartan plus HCTZ with amlodipine plus HCTZ in Older patients with predominantly Systolic hypertension) комбинация телмисартан/гидрох-лоротиазид (80/12,5 мг) достоверно лучше снижала САД, чем комбинация амлодипин/гидрохлоротиазид (10/12,5 мг) [24]. Neutel JM и соавт. [25] показали, что комбинация телмисартана 40-80 мг с гидрохлоротиазидом 12,5 мг демонстрирует более выраженный контроль как САД, так и ДАД в течение суток, включая последние 6 часов действия, чем препарат сравнения (сартан в дозе 50 мг), принимаемый совместно с гидрохлоротиазидом 12,5 мг.
Антигипертензивная эффективность препаратов Тел-миста® и Телмиста® Н в настоящем исследовании была также подтверждена результатами суточного мониториро-вания АД. Нормализация суточного профиля АД (САД и ДАД) через 16 недель терапии наблюдалась почти у половины больных, включенных в исследование, в том числе у 45% пациентов наблюдалась нормализация АД в ночные часы. Известно, что недостаточное или чрезмерное снижение АД в ночные часы является значимым фактором риска сердечно-сосудистых катастроф.
Метаболические эффекты телмисартана, в том числе в сочетании с гидрохлоротиазидом, в настоящем исследовании были продемонстрированы в отношении уровня гли-кированного гемоглобина и липидов (ХС ЛПНП, тригли-цериды). На сегодняшний день нет оснований ставить под сомнение метаболическую нейтральность малых доз тиа-зидных диуретиков (12,5-25 мг), особенно в сочетании с блокаторами РААС [25-29]. Особенно актуально сочетание так называемых «метаболических сартанов» с тиазид-ными или тиазидоподобными диуретиками, активирующими PPAR-y рецепторы. В исследованиях установлено, что на фоне стимуляции PPAR-y рецепторов происходит повышение чувствительности тканей к инсулину, снижение концентрации триглицеридов в крови, уменьшение риска возникновения и прогрессирования атеросклероза, стимуляция вазодилатации, а также реализуются процессы кардио- и ангиопротекции. Результаты мета-анализа, посвященного метаболическим эффектам телми-сартана включали 10 РКИ с общим числом пациентов 546 человек. Объединенный анализ показал достоверное снижение уровня глюкозы натощак, гликированного гемоглобина и инсулина, а также достоверное увеличение уровня адипонектина в группах, рандомизированных к приёму телмисартана по сравнению с группами, где проводилась
контрольная терапия [30]. В двойном слепом рандомизированном исследовании Derosa и соавт. [31] у пациентов с СД 2 типа и метаболическим синдромом (n=188), телмисартан в сочетании с росиглитазоном, привёл к большему улучшению гликемического и липидного контроля и метаболических параметров по сравнению с ирбесарта-ном в сочетании с росиглитазоном. Было зарегистрировано статистически значимое снижение уровня гликемии и гликированного гемоглобина, уменьшение концентрации свободного инсулина в крови и индекса инсулинорези-стентности НОМА, а также провоспалительных маркеров, таких как aTNF (р<0,05).
Способность сартанов вызывать регресс ГЛЖ определяется их способностью подавлять активность РААС, которая играет центральную патогенетическую роль в развитии поражения органов-мишеней (ПОМ). Кроме того, последние исследования подтверждают роль жировой ткани (эктопических жировых депо) вызывать ПОМ не зависимо от РААС. Способность телмисартана влиять на активность РААС и жировую ткань делает его уникальным в отношении органопротекции у лиц с АГ и избыточной массой тела или ожирением.
В настоящем исследовании терапия препаратами Телмиста® и Телмиста® Н сопровождалась снижением ИММ-ЛЖ на фоне снижения ИМТ (р<0,05) и массы тела пациентов (р<0,05). Многочисленные экспериментальные и клинические данные подтверждают возможность тел-мисартана существенно влиять на регресс ГЛЖ. Вторичный анализ результатов исследований TRANSCEND и ONTARGET был посвящён оценке влияния препарата на развитие и регресс ГЛЖ. В исследовании TRANSCEND риск развития новых случаев ГЛЖ в группе телмисартана оказался на 37% ниже, чем у больных в группе плацебо (р<0,001) [16]. В исследовании ONTARGET сартаны окончательно доказали свои равные с иАПФ права по влиянию на сердечно-сосудистый риск. Телмисартан наравне с ра-миприлом снижал частоту первичной комбинированной конечной точки (нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт, сердечно-сосудистая смерть). При этом в сравнении с монотерапией рамиприлом монотерапия телмисартаном привела к статистически значимо (p=0,002) большему регрессу ИММЛЖ [32].
В одном из мета-анализов, включавшем 15 РКИ, аналогично нашему исследованию, была продемонстрирована возможность телмисартана влиять на массу тела и распределение жировой ткани [19]. Площадь висцерального жира была значительно меньше в группе телмисартана, чем в контрольной группе (Д = -18,13 см2, 95% ДИ: 27,169,11, р=0,019) при одинаковой площади подкожного жира. Наблюдалась тенденция к снижению массы тела и ИМТ.
Применение препаратов, блокирующих РААС, способствует регрессу поражения почек у пациентов с АГ посредством снижения давления в почечных клубочках, активности воспаления и окислительного стресса. В настоящем исследовании терапия, основанная на телмисартане, сопровождалась регрессом микроальбуминурии у 50% больных. Оценке влияния телмисартана на функцию почек была посвящена программа PROTECTION, которая включала в себя исследования: INNOVATION (INcipieNt to OVert: Angiotensin II receptor blocker, Telmisartan, Investigation On type II diabetic Nephropathy), DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL), VIVALDI (a trial to investigate the efficacy of telmisartan 80 mg versus VALsartan 160 mg in hypertensive type-2 DIabetic patients with overt nephropathy),
AMADEO (A trial to compare telMisartan 40 mg titrated to 80 mg versus losArtan 100 mg in hypertensive type-2 DiabEtic patients with Overt nephropathy) и TRENDY (Telmisartan versus Ramipril in renal ENdothelial DysfunctIon). В этих исследованиях телмисартан доказал способность замедлять снижение СКФ и уменьшать микро- и макропротеинурию у пациентов с АГ [33-39]. Причём он имел превосходство не только в сравнении с плацебо, но и в сравнении с иАПФ и другими БРА.
Одним из самых главных преимуществ БРА является их переносимость сравнимая с плацебо. Лечение телмисарта-ном сопровождается не только сохранением качества жизни ввиду отсутствия нежелательных побочных явлений, но и улучшением психологического здоровья на фоне изменения физического самочувствия, что было продемонстрировано в настоящем исследовании.
Заключение
Таким образом, препараты Телмиста® и Телмиста® Н показали высокую антигипертензивную эффективность у 89% пациентов с АГ 1-2 степени. Нормализация показа-
телей суточного профиля АД сопровождалась улучшением некоторых метаболических параметров и снижением ИМТ у пациентов, включенных в исследование. Блокада РААС с улучшением периферического кровотока на фоне снижения общего периферического сосудистого сопротивления и частичная активация РРАК.--у рецепторов висцеральной жировой ткани с уменьшением поступления в кровь свободных жирных кислот приводят к повышению чувствительности периферических тканей к инсулину и улучшению функции адипоцитов. Кроме того, снижение ИММЛЖ в результате лечения телмисартаном и его комбинацией с тиазидным диуретиком свидетельствует о высоких органопротективных свойствах данного вида терапии, применение которой также сопровождалось улучшением функции почек уже через 24 недели лечения. Высокие антигипертензивные и органопротективные свойства препаратов Телмиста® и Телмиста® Н сочетаются с возможностью улучшать качество жизни пациентов, что делает их препаратами выбора у пациентов с АГ, особенно с ожирением и метаболическими нарушениями для максимального снижения сердечно-сосудистого риска у данной категории пациентов.
Литература/References
1. Olsen MH, Angell SY, Asma S, et al. A call to action and a life course strategy to address the global burden of raised blood pressure on current and future generations: the Lancet Commission on hypertension. Lancet 2016; 388:2665-2712. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(16)31134-5
2. Zhou B, Perel P, Mensah GA, Ezzati M. Global epidemiology, health burden and effective interventions for elevated blood pressure and hypertension. Nat Rev Cardiol 2021; published online May 28. 2021 Nov;18(11):785-802; https://doi.org/10.1038/s41569-021-00559-8
3. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet. 2021;398(10304):957-980. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(21)01330-1
4. Бойцов С.А., Баланова Ю.А., Шальнова С.А., и др. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014;13(4):4-14. [Boytsov S.A. et al. Arterial hypertension among individuals of 25-64 years old: prevalence, awareness, treatment and control. By the data from ECCD. Cardiovasc Ther Prev. 2014;13(4):4-14]. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2014-4-4-14
5. Yusuf S, Lonn E, Pais P, Bosch J, Lopez-Jaramillo P, Zhu J, Xavier D, Avezum A, Leiter LA, Piegas LS, Parkhomenko A, Keltai M, Keltai K, Sliwa K, Chazova I, Peters RJ, Held C, Yusoff K, Lewis BS, Jansky P, Khunti K, Toff WD, Reid CM, Varigos J, Accini JL, McKelvie R, Pogue J, Jung H, Liu L, Diaz R, Dans A, Dagenais G, HOPE-3 Investigators. Blood-pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2016;374:2032-2043. https://doi.org/10.1056/ nejmoa1600177
6. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitzka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. Eur Heart J. 2018 Sep 1;39(33):3021-3104. https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehy339
7. И.Е. Чазова, Ю.В. Жернакова от имени экспертов. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Системные гипертензии 2019;16(1):6-31. [Chazova I.E., Zhernakova Yu.V. on behalf of the experts. Clinical guidelines. Diagnosis and treatment of arterial hypertension. Systemic Hypertension. 2019;16(1):6-31]. https://doi.org/10.26442/207508 2X.2019.1.190179
8. Appel GB, Appel AS. Angiotensin II Receptor Antagonists: Role in Hypertension, Cardiovascular Disease, and Renoprotection. Prog Cardiovasc Dis. 2004;47:105-115. https://doi.org/10.1016/j. pcad.2004.04.005
9. Weir MR, Dzau VJ. The renin-angiotensin-aldosterone system: a specific target for hypertension management. Am J Hypertens. 1999;12(12 Pt 3):205S-213S. https://doi.org/10.1016/s0895-7061(99)00103-x
10. Burnier M. Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers. Circulation. 2001;103:904-912. https://doi. org/10.1161/01.cir.103.6.904
11. Lauer D, Slavic S, Sommerfeld M, et al. Angiotensin type 2 receptor stimulation ameliorates left ventricular fibrosis and dysfunction via regulation of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1/ matrix metalloproteinase 9 axis and transforming growth factor pi in the rat heart. Hypertension. 2014;63:e60-7. https://doi.org/10.1161/hypertensionaha.113.02522
12. Kakuta H, Sudoh K, Sasamata M, et al. Telmisartan has the strongest binding affinity to angiotensin
II type 1 receptor: Comparison with other angiotensin II type 1 receptor blockers Int. J Clin Pharmacol Res. 2005;25(1):41-6. PMID: 15864875
13. Stangier J, Su CA, Roth W. Pharmacokinetics of Orally and Intravenously Administered Telmisartan in Healthy Young and Elderly Volunteers and in Hypertensive Patients. J Int Med Res. 2000;28(4):149-67. https://doi.org/10.1177/14732300000280040
14. Zhu JR, Bai J, Cai NS, Tang B, Fan WH, Guo JZ, Ke YN, Guo JX, Sheng LH, Lu ZY, Cheng NN. Efficacy and safety of telmisartan vs. losartan in control of mild-to-moderate hypertension: a multicentre, randomised, double-blind study. Int J Clin Pract Suppl. 2004;(145):46-9. https://doi.org/10.1111/ j .1742-1241.2004.00410.x, PMID: 15617459.
15. Lacourcière Y, Krzesinski JM, White WB, et al. Sustained antihypertensive activity of telmisartan compared with valsartan. Blood Press Monit 2004;9(4):203-10. https://doi.org/10.1097/00126097-200408000-00005
16. Yusuf S, Teo K, Anderson C, et al. Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372(9644):1174-83. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(08)61242-8
17. Diener HC, Sacco RL, Yusuf S, et al. Effects of aspirin plus extended-release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) trial: a double-blind, active and placebo-controlled study. Lancet Neurol. 2008;7(10):875-84. https:// doi.org/10.1016/S1474-4422(08)70198-4
18. Taguchi I, Inoue T, Kikuchi M, et al. Pleiotropic effects of ARB on dyslipidemia. Curr Vasc Pharmacol. 2011;9(2):129-35. https://doi.org/10.2174/157016111794519336
19. Choi GJ, Kim HM, Kang H, Kim J. Effects of telmisartan on fat distribution: a meta-analysis of randomized controlled trials. Curr Med Res Opin. 2016; 32(7):1303-9. https://doi.org/10.1185/03007 995.2016.1171204
20. K. Kinouchi, A. Ichihara, M. Sakoda, A. Kurauchi-Mito, K. Murohashi-Bokuda, and H. Itoh. Effects of telmisartan on arterial stiffness assessed by the cardio-ankle vascular index in hypertensive patients. Kidney Blood Press. Res. 2010;33(4):304-312. https://doi.org/10.1159/000316724
21. K. Yamaguchi et al. Effects of telmisartan on inflammatory cytokines and coronary plaque component as assessed on integrated backscatter intravascular ultrasound in hypertensive patients. Circ. J. 2014; 78(1): 240-247. https://doi.org/10.1253/circj.CJ-13-0741
22. Williams B, Gosse P, Lowe L, PRISMA I Study Group. The prospective, randomized investigation of the safety and efficacy of telmisartan versus ramipril using ambulatory blood pressure monitoring (PRISMA I). J Hypertens 2006; 24:193-200. https://doi.org/10.1097/01.hjh.0000194364.11516.ab
23. Williams B, Lacourcire Y, Schumacher H et al. Antihypertensive efficacy of telmisartan vs ramipril over the 24-h dosing period, including the critical early morning hours: a pooled analysis of the PRISMA I and II randomized trials. J Hum Hypertens 2009; 23 (9): 610-9. https://doi.org/10.1038/jhh.2009.4
24. Neldam S, Edwards C, ATHOS Study Group. Telmisartan plus hydrochlorothiazide compared with amlodipine plus hydrochlorothiazide in older patients with systolic hypertension: Results from a large ABPM study. Am J Geriat Cardiol 2006; 15(3):151-60. https://doi.org/10.111VJ.1076-7460.2006.05219.X
25. Neutel JM, Littlejohn TW, Chrysant SG, et al. Telmisartan/hydrochlorothiazide in comparison with losartan/hydrochlorothiazide in managing patients with mild-to-moderate hypertension. Hypertens Res. 2005;28:555-563. https://doi.org/10.1291/hypres.28.555
26. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension.Eur Heart J. 2018;39(33):3021-104. https://10.1093/eurheartj/ehy339
27. Wakino S., Ronald E. L., Hsueh W.A. Vascular protective effects by activation of nuclear receptor PPARy. Journal of Diabetes and its Complications. 2002;16(1):46-9. https://10.1016/S1056-8727(01)00197-0
28. Hsueh W.A., Law R. The central role of fat and effect of peroxisome proliferator-activated receptorgamma on progression of insulin resistance and cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2003;92(4A):3J-9J. https://10.1016/S0002-9149(03)00610-6
29. Schiffrin E.L., Amiri F., Benkirane K., et al. Peroxisome proliferator-activated receptors. Hypertension. 2003;42(4):бб4-бб8. https://10.1161/01.HYP.0000084370.74777.B6
30. Takagi H, Niwa M, Mizuno Y, et al. ALICE (All-Literature Investigation of Cardiovascular Evidence) Group. Telmisartan as a metabolic sartan: the first meta-analysis of randomized controlled trials in metabolic syndrome. J Am Soc Hypertens. 2013;7(3):229-35. https://10.101 б/j. jash.2013.02.006
31. Derosa, G., Cicero, A., D'angelo, A. et al. Telmisartan and Irbesartan Therapy in Type 2 Diabetic Patients Treated with Rosiglitazone: Effects on Insulin-Resistance, Leptin and Tumor Necrosis Factor-a. Hypertens Res 29, 849-856. https://doi.org/10.1291/hypres.29.849
32. Mann JFE, Schmieder RE, McQueen M et al.; on behalf of the ONTARGET investigators. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008;372 (9638):547-553. https://doi.org/10.1016/ s0140-6736(08)61236-2
33. Makino H et al. Prevention of transition from incipient to overt nephropathy with telmisartan in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30:1577-8. https://doi.org/10.2337/dc06-1998
34. Barnett A et al. Angiotensin-receptor blockade versus convertingenzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952-61. https://doi.org/10.1056/nejmoa042274
35. Barnett AH. Preventing renal complications in diabetic patients: the Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL (DETAIL) study. Acta Diabetol 2005; 42(Suppl. 1):S42-9. https://doi.org/10.1007/ s00592-005-0180-4
36. Galle J, Schwedhelm E, Pinnetti S et al. Antiproteinuric effects of telmisartan versus valsartan in patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Nephrology Dialysis Transplantation 2008; 23(10):3174-83. https://doi.org/10.1093/ndt/gfn230
37. Bakris G, Burgess E, Weir M et al. on behalf of the AMADEO Study Investigators. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2008; 74(3):364-9. https://doi.org/10.1038/ki.2008.204
38. Stehouwer CD. Microalbuminuria is associated with impaired brachial artery, flow-mediated vasodilation in elderly individuals without and with diabetes: further evidence for a link between microalbuminuria and endothelial dysfunction—the Hoorn Study. Kidney Int Suppl 2004; 66:S42-4. https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2004.09211.x
39. Schmieder RE, Delles C, Mimran A et al. Impact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30(6):1351-6. https:// doi.org/10.2337/dc06-1551
