CC BY
71
Обмен опытом
Е.И. Алексеева1’ 2, Е.В. Митенко1, Т.М. Бзарова1, С.И. Валиева1, А.М. Чомахидзе1, К.Б. Исаева1,
Е.Г. Чистякова1, 2, Р.В. Денисова1, Т.В. Слепцова1, Т.Ю. Поляева1, А.Н. Фетисова1
1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Результаты ретроспективного наблюдательного исследования эффективности и безопасности адалимумаба у больных ювенильным артритом и увеитом
Контактная информация:
Алексеева Екатерина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая ревматологическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-14-94 Статья поступила: 31.10.11 г., принята к печати: 15.11.2011 г.
В статье представлены результаты ретроспективного наблюдательного исследования по оценке эффективности и безопасности адалимумаба у 67 больных ювенильным артритом и ювенильным артритом с поражением глаз, рефрактерным к терапии классическими иммунодепрессантами. Описано успешное применение генно-инженерного биологического препарата — адалимумаба: уже к 4-й нед терапии купировались островоспалительные изменения в пораженных суставах, полностью восстановился объем движений в них; к 8-й нед зарегистрирована ремиссия увеита в 45% (27/61) пораженных глаз, нормализовались лабораторные показатели активности заболевания: скорость оседания эритроцитов, сывороточная концентрация С-реактивного белка.
Ключевые слова: дети, ювенильный ревматоидный артрит, ревматоидный увеит, адалимумаб.
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — наиболее частая ревматическая болезнь у детей, характеризующаяся воспалением синовиальной оболочки суставов, деструкцией хрящевой и костной ткани, развитием широкого спектра внесуставных проявлений [1]. Хроническое, неуклонно прогрессирующее, течение ювенильного
артрита приводит к быстрому развитию инвалидиза-ции больных, снижению качества их жизни, социальной и психологической дезадаптации [2, 3]. Достижение контроля над болезнью представляется возможным только благодаря патогенетической терапии, направленной на различные механизмы его развития [4-6].
E.I. Alexeeva1, 2, E.V. Mitenko1, T.M. Bzarova1, S.I. Valieva1, A.M. Chomakhidze1, K.B. Isaeva1, E.G. Chistyakova1, 2, R.V. Denisova1, T.V. Sleptsova1, T.Y. Polyaeva1, A.N. Fetisova1
1 Scientific Center of Children's Health RAMS, Moscow
2 Sechenov First Moscow State Medical University
Results of retrospective observational study of adalimumab safety and efficacy in patients with juvenile arthritis and uveitis
The article contains results of retrospective observational study of adalimumab safety and efficacy in 67 juvenile arthritis and juvenile arthritis with eye involvement patients refractory to classical immunosuppressive treatment. It also contains a description of a recombinant biological medication — adalimumab: already on the 4th week of treatment acute inflammatory changes in the affected joints were relieved, joint motion range fully recovered; by the week 8 — full remission of the uveitis was reported in 45% of affected eyes (27/61), normalized disease activity lab parameters such as ESR, serum C-reactive protein.
Key words: children, juvenile rheumatoid arthritis, rheumatoid uveitis, adalimumab.
В основе патогенеза ревматоидного и ювенильного ревматоидного артритов лежат генетически детерминированные аутоиммунные процессы. Огромную роль в развитии патологического воспалительного процесса играют цитокины [1]. Особое место в иммунопатогенезе занимает фактор некроза опухолей альфа (ФНО а) [2]. ФНО а обладает цитотоксическими, иммуномодулирующими и провоспалительными свойствами, подавляющее большинство из которых могут иметь фундаментальное значение в развитии клинических проявлений и патогенезе поражений суставов при ювенильном идиопатическом артрите (ЮИА) [4]. Таким образом, блокирование эффектов ФНО а является эффективным методом антирев-матической терапии. На сегодняшний день существуют
3 основных блокатора ФНО а: инфликсимаб — химерное (75% человеческого белка и 25% — мышиного) моноклональное антитело, этанерцепт — комбинированный белок, состоящий из человеческого растворимого рецептора Р75 ФНО а, соединенного с Fc-фрагментом человеческого IgG1, и адалимумаб — человеческое моноклональное антитело.
Адалимумаб представляет собой IgG1 рекомбинантные человеческие моноклональные антитела, которые состоят из 1330 аминокислот. Препарат получен путем рекомбинантной ДНК технологии и соединяется с р55 и р75 рецепторами растворимого и связанного с мембранами ФНО а. Адалимумаб может вызывать активацию комплемента, что приводит к лизису клеток, на поверхности которых находится ФНО а. Препарат не связывается и не блокирует лимфотоксин (ФНО р), влияет на уровень молекул адгезии, участвующих в лейкоцитарной миграции (ELAM-1, VSAM-1 и ICAM-1). Адалимумаб вводится подкожно один раз в 2 нед, период его полураспада составляет 2 нед.
В результате лечения антителами к ФНО а у пациентов с ревматоидным артритом снижается сывороточная концентрация С-реактивного белка, ИЛ 6 и скорость оседания эритроцитов (СОЭ).
Адалимумаб отличается от других ингибиторов ФНО а. Во-первых, он представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела, что обусловливает низкую иммуногенность и снижение частоты аллергических реакций. Во-вторых, его метод введения и режим дозирования удобны для большинства пациентов, и он может использоваться в амбулаторных условиях. В отличие от этанерцепта адалимумаб блокирует не только циркулирующий, но и уже связанный с клеточными рецепторами ФНО а. Адалимумаб разрешен к применению в США (FDA, декабрь 2002) и странах Западной Европы (EMEA, сентябрь 2003), а в начале 2007 г. зарегистрирован в России. В настоящее время адалимумаб разрешен к применению в 67 странах мира. Основное показание для назначения адалимумаба — тяжелый и умеренно тяжелый ревматоидный артрит. Препарат также применяется для лечения анкилозирующего спондилита, псориаза, псориатическо-го артрита и ювенильного идиопатического артрита. Контролируемые клинические испытания показали, что адалимумаб при еженедельном подкожном введении эффективен и безопасен у взрослых пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом [6-9], а также у детей с ювенильным идиопатическим артритом
[10-13]. Длительные исследования продемонстрировали продолжительную эффективность адалимумаба при лечении ревматоидного артрита. Безопасность адалиму-маба была сравнима с другими анти-ФНО препаратами (инфликсимаб, этанерцепт) [7, 10, 11, 14-17]. Также была показана высокая эффективность препарата при ревматоидном увеите у детей [12, 18-21].
Учитывая данные исследований, необходимость внедрения новых генно-инженерных препаратов для лечения ЮИА и ЮИА с поражением глаз в практику российских детских ревматологов, в ревматологическом отделении Научного центра здоровья детей РАМН было проведено исследование, целью которого явилась оценка эффективности и безопасности лечения адалимумабом у детей с тяжелым рефрактерным ювенильным идиопатическим артритом, а также ЮИА с поражением глаз.
В данное ретроспективное наблюдательное исследование были включены пациенты с олиго- и полиартикуляр-ным вариантами ЮИА и больные ЮИА с поражением глаз, лечившиеся адалимумабом с июля 2008 г. по январь 2011 г. Во всех случаях применение адалимумаба было одобрено локальным Этическим комитетом Научного центра здоровья детей РАМН. Перед началом лечения родители детей и дети в возрасте 14 лет и старше давали письменное информированное согласие.
В исследование было включено 67 детей (44 девочки и 23 мальчика) в возрасте 10 (3;16) лет (Ме [25; 75]) (табл. 1). Средняя длительность болезни до назначения адалимумаба составляла 6,7 (4; 16) лет. Диагноз ЮИА устанавливался на основании диагностических критериев ILAR (International League of Associations for Rheumatology) [1].
У всех больных, лечившихся адалимумабом, проводилось стандартное клинико-лабораторное обследование. Контроль уровня гемоглобина, числа эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, СОЭ, концентрации мочевины, креатинина, мочевой кислоты, билирубина, трансаминаз в сыворотке крови осуществлялся 1 раз в 2 нед. Сывороточную концентрацию С-реактивного белка (СРБ) определяли ежемесячно. Контроль клинического анализа мочи осуществлялся 1 раз в 2 нед. Измерение артериального давления проводилось ежедневно.
Ежемесячно определялось число припухших, болезненных суставов, суставов с нарушением функции, также проводился контроль активности увеита.
Эффективность проводимой терапии оценивалась по педиатрическим критериям Американской коллегии
Таблица 1. Характеристика больных ювенильным идиопатическим артритом и больных ювенильным идиопатическим артритом с увеитом, включенных в исследование
Показатель Значение (n = 6?)
Девочки/мальчики 44/23
Возраст, годы 10 (3; 16)
Дети в возрасте от 3 до 13 лет 39 (58%)
Дети в возрасте от 14 до 18 лет 28 (41%)
Длительность заболевания, годы 6,7 (2; 16)
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 6
Обмен опытом
ревматологов (АКР педи) — АКР30, АКР50, АКР70, АКР90. Эти критерии учитывают следующие показатели: оценку пациентом (родителями) общего состояния здоровья, оценку врачом активности болезни с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), функциональную способность по CHAQ (the Childhood Health Assessment Quesnionnaire), число суставов с активным артритом, число суставов с нарушением функции (ограничением движений) и СОЭ.
Основным показателем эффективности проводимой терапии считалась частота достижения стадии неактивной болезни и лекарственной ремиссии болезни. Неактивная фаза болезни устанавливалась в случае отсутствия активного синовита и увеита, нормальных показателей СОЭ и сывороточной концентрации СРБ, а также отсутствия активности болезни по общей оценке врача (по ВАШ). Ремиссия устанавливалась в том случае, если болезнь находилась в неактивном состоянии на фоне проводимой терапии в течение 6 последовательных мес.
На момент начала терапии у большинства детей суставной синдром носил полиартикулярный характер (табл. 2). У 37 (55%) пациентов отмечался увеит, из них у 24 (65%) —
as
Таблица 2. Клиническая характеристика больных ювенильным идиопатическим артритом на момент включения в исследование
Показатель Пациенты (n = 6?)
Вариант ЮИА
Олигоартикулярный 23
Полиартикулярный (РФ-; РФ+) 30
Энтезитный артрит 11
Системный ЮИА, без системных 3
проявлений
Наличие увеита 37 (55%)
двусторонний 24 (65%)
односторонний 13 (35%)
Число пораженных глаз 61
СОЭ, мм/ч 30 (23; 55)
Тромбоциты, X 109/л 560 (425; 600)
Гемоглобин, г/л 94 (S9; 99)
СРБ, мг% 9,5 (5; 23)
Примечание. ЮИА — ювенильный идиопатический артрит; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; СРБ — С-реактивный белок; РФ — ревматоидный фактор.
Таблица 3. Характеристика фоновой терапии у больных ювенильным идиопатическим артритом на момент включения в исследование
Препарат Доза (Me [25; 75]) Пациенты n = 6?
Метотрексат, мг/м2/нед 20 (15; 25) 55
Циклоспорин, мг/кг/сут 4 (4; 4) 29
Преднизолон, мг/сут 10 (5; 12) 31
Нестероидные противовоспалительные препараты - 67
Парабульбарные инъекции ГК - 37
Местное лечение увеита - 37
двусторонний, у 13 (35%) — односторонний увеит. Высокая клиническая активность болезни сопровождалась общей воспалительной реакцией. В клиническом анализе крови у 85% (57) больных наблюдалась гипохромная анемия, у 65% (44) — нейтрофильный лейкоцитоз, у 71% (48) детей — тромбоцитоз. Медиана показателя СОЭ превышала нормальные значения в 3 раза, а сывороточной концентрации СРБ — в 9 раз (см. табл. 2).
Таким образом, на момент начала терапии у пациентов был активный суставной синдром, активный или вялотекущий увеит, высокие лабораторные показатели активности болезни и нарастающая инвалидизация. Предшествующая терапия. До начала лечения адалиму-мабом всем пациентам проводилась противоревматическая терапия в различных режимах.
В связи с наличием тяжелого суставного синдрома, а также развитием увеита в дебюте болезни, по месту жительства в территориальном медицинском учреждении 54% (21) детей был назначен преднизолон для орального приема в дозе от 10 до 20 мг/сут, все пациенты лечились пульс-терапией метилпреднизолоном в дозе 10-20 мг/кг массы тела на введение. До начала лечения адалиму-мабом 50 (75%) больным проводились внутрисуставные и парабульбарные инъекции глюкокортикоидов кратностью от 1 до 10 раз в год, 37 (55%) больным — местная терапия увеита, 33 (49%) — антиФНО-терапия инфликси-мабом, 4 (5,9%) — анти-В-клеточная терапия ритуксима-бом. Также все дети лечились нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).
Фоновая терапия. Адалимумаб назначался на фоне приема иммунодепрессантов (табл. 3), доза которых оставалась стабильной не менее чем 3 мес.
Схема введения адалимумаба. Адалимумаб вводился подкожно 1 раз в 2 нед в дозе 40 мг на инъекцию. Анализ эффективности лечения осуществлялся через 1 мес — у 64 детей, 3 и 6 мес — у 60, 9 мес — у 59 и через 12 мес — у 58 пациентов.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США). Количественные признаки представлены в виде медианы (25; 75 процентили). Изменения количественных признаков в ходе лечения оценивали с помощью теста сопряженных пар Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Лечение адалимумабом обеспечивало статистически достоверную и выраженную положительную динамику клинических и лабораторных показателей активности болезни.
Уже к 4-й нед лечения статистически значимо уменьшилось число суставов с активным артритом (с S (4; 14) исходно до 4 (1; 14) через 4 нед лечения; р < 0,01). К 12 мес число суставов с активным артритом уменьшилось до 0 ([0; 3], р < 0,001) (рис. 1). Такая же тенденция отмечалась со стороны суставов с нарушением функции, число которых статистически значимо сократилось через
4 нед (рис. 2). К 12 мес наблюдения медиана числа суставов с нарушением функции уменьшилась в 9 раз (р < 0,001).
Рис. 1. Динамика числа суставов с активным артритом у больных ювенильным идиопатическим артритом, лечившихся адалимумабом
Рис. 2. Динамика числа суставов с нарушением функций у больных ювенильным идиопатическим артритом, лечившихся адалимумабом
Фон 1 3 6 9 12
Месяцы
Фон 1 3 6 9 12
Месяцы
Примечание. Здесь и далее: * — p < 0,05; ** — p < 0,01.
99
Рис. 3. Динамика сывороточной концентрации С-реактивного Рис. 4. Динамика скорости оседания эритроцитов у больных
белка у больных ювенильным идиопатическим артритом, ювенильным идиопатическим артритом, лечившихся
лечившихся адалимумабом адалимумабом
Фон 1 3 6 9 12
Месяцы
70
60
50
40
30
20
10
0
п = 67 п = 64 п = 60 п = 60 п = 59 п = 58
Фон 1 3 6 9 12
Месяцы
Наряду с уменьшением числа суставов с активным артритом, а также суставов с ограничением функции, у больных, включенных в исследование, наблюдалось значительное улучшение функциональной способности пораженных суставов (см. рис. 2). Уже через 4 нед от начала лечения адалимумабом индекс функциональной недостаточности по опроснику СНА0 достоверно уменьшился с 2,0 (1,3; 2,75) до 1,0 (0,6; 1,4), р < 0,001. Терапия адали-мумабом также повлияла на лабораторные показатели активности заболевания. На фоне лечения отмечено статистически значимое повышение уровня гемоглобина, снижение числа тромбоцитов, СОЭ, сывороточной концентрации СРБ и нормализация этих показателей через 12 нед наблюдения (рис. 3, 4).
Анализ эффективности лечения адалимумабом по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов показал, что через 4 нед терапии 30%-е улучшение было зарегистрировано у 100% больных, 50%-е улучшение — у 75%, а 70%-е улучшение — у 56% пациентов. После 12 нед терапии 30%-е улучшение — у 100%, 50%-е улучшение — у 88%, 70%-е улучшение — у 72% детей. Через 24 нед терапии 30%-е улучшение было зарегистрировано у 100% больных, 50%-е — у 91%, а 70%-е — у 74% пациентов; у 52% детей зафиксирована фаза неактивной болезни, у 75% больных к 52-й неделе терапии отмечалась ремиссия болезни (рис. 5).
До назначения адалимумаба конъюнктивальная инъеци-рованность глаз была выявлена в 83% (51/61), отечность
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 6
Обмен опытом
100
Рис. 5. Улучшение по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов у больных ювенильным идиопатическим артритом, лечившихся адалимумабом
Рис. 6. Динамика показателей активности увеита на фоне лечения адалимумабом (критерии Hogan M.J.) (число пораженных глаз — 61)
Рис. 7. Эффективность адалимумаба при ревматоидном увеите (п = 37, число пораженных глаз — 61)
радужки — в 41% (25/61), преципитаты на роговице — в 36% (21/61), очаги воспаления в хрусталике — в 16% (10/61), отечность диска зрительного нерва — в 24% (15/61) пораженных глаз. Через 8 нед терапии полностью купировались конъюнктивальная инъецирован-ность, отечность радужки и диска зрительного нерва в 45% (27/61) пораженных глаз. Преципитаты на роговице исчезли в 42% (26/61), воспалительные изменения в хрусталике — в 13% (8/61) пораженных глаз. На фоне терапии улучшение зрительной активности было отмечено в 43 из 61 пораженных глаз, острота зрения оставалась без изменений в 18 глазах. Дексаметазон в каплях отменили 34% (13/37) пациентов, НПВП в каплях — 39% (15/37) детей, доза дексаметазона в каплях снижена у 81% (30/37) больных. Обострение увеита сохранялось в 13% (8/61), подострое течение — в 42% (26/61), ремиссия отмечена в 45% (27/61) пораженных глаз. Через 24 нед лечения адалимумабом обострений увеита не было зарегистрировано ни у одного ребенка, подост-рое течение процесса сохранялось лишь в 32% (20/61) глаз, ремиссия ревматоидного увеита зарегистрирована в 68% (41/61) пораженных глаз (рис. 6, 7). Таким образом, лечение адалимумабом оказало положительное влияние не только на активность суставного синдрома и лабораторные показатели, но и на активность увеита. Оценка безопасности проводилась по зарегистрированным нежелательным явлениям, лабораторным показателям, на основании результатов физикального обследования (оценка жизненно важных показателей: АД, ЧСС), данных ЭКГ.
Нежелательные явления оценивались у всех пациентов, включенных в исследование и получивших как минимум одну инъекцию препарата.
В целом, лечение адалимумабом хорошо переносилось, и большинство нежелательных явлений были легкими по степени тяжести, обратимыми и не ограничивающими курс лечения. Инъекционные реакции (т. е. возникавшие во время введения препарата и зарегистрированные в течение последующих 24 часов) — у 47 пациентов из 67, и гиперемия в месте инъекции — у 25 из 67 больных. Нежелательные явления со стороны лабораторных показателей также не были зарегистрированы.
В ходе наблюдения клинически значимых изменений в жизненно важных функциях (диастолического и систолического артериального давления, частоты сердечных сокращений) изменений показателей ЭКГ не отмечено. Ни у одного из пациентов лечение адалимумабом не было прекращено из-за недостаточного терапевтического ответа.
Таким образом, профиль безопасности адалимумаба у детей, включенных в исследование, был удовлетворительным. Нежелательные явления были представлены местной реакцией кожи в месте инъекции. В ходе применения адалимумаба летальных исходов не было, отмены препарата по причине развития нежелательных явлений также не отмечалось.
Зарегистрирован 1 случай прекращения лечения по причине развития нежелательных явлений — подозрение на очаговый туберкулез легких. Больной был направлен на дообследование для решения вопроса о тактике даль-
*
а
а
о
с
о
л
Неделя наблюдения
ф Отечность радужки ^ Изменения на роговице ф Иридохрусталиковые синехии Помутнения в стекловидном теле Щ Изменения на глазном дне
аХумира помогает
ВАШИМ ПАЦИЕНТАМ С ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ (ЮИА) ДОСТИЧЬ ВЫРАЖЕННОГО И ДЛИТЕЛЬНОГО КОНТРОЛЯ НАД ЗАБОЛЕВАНИЕМ
Я играю
я
буду
играть(
Хумира показана при ювенильном идиопатическом артрите у пациентов от 13 до 17 лет в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом
a Abbott
A Promise for Life
Обмен опытом
102
нейшего лечения в специализированном стационаре. Однако диагноз не подтвердился, и ребенок продолжил лечение.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Лечение адалимумабом обеспечило статистически значимое снижение активности суставного синдрома и лабораторных показателей к 3 мес у 74% больных, и вывело болезнь в неактивную фазу к 6 мес у 52%, в стадию ремиссии — у 75% больных ЮИА.
Адалимумаб индуцировал не только ремиссию артрита и увеита. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности адалимумаба у больных ЮИА и ЮИА с увеитом.
Профиль безопасности адалимумаба был удовлетворительным. Нежелательные явления проявлялись лишь покраснением и кратковременными болевыми ощущениями в месте инъекции. Серьезных нежелательных явлений за время наблюдения не отмечалось.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Cassidy J. T., Petty R. E. Juvenile idiopathic arthritis. In Cassidy JT, Petty RE, eds. Textbook of pediatric rheumatology, 5th edn. — Philadelphia: WB Saunders. 2005.
2. Алексеева Е. И., Литвицкий П. Ф. Ювенильный ревматоидный артрит. Этиология. Патогенез. Клиника. Алгоритмы диагностики и лечения. Руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников / под общей ред. А. А. Баранова. — М., 2007. — 368 с.
3. Feldman M., Brennan P, Maini R. Role of cytokines in rheumatoid arthritis // Annu. Rev. Immunol. — 1996; 14: 397-440.
4. Beutler B. The rote of tumor necrosis factor in health and disease // J. Rheumatol. — 1999; 26 (Suppl. 57): 16-21.
5. Bazzoni F., Beulier B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families // N. Engl. J. Med. — 1996; 334: 1717-1725.
6. Насонов Е. Л. Фактор некроза опухоли-a — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Российский медицинский журнал. — 2000; 8 (17).
7. Furst D. E., Schiff M. H., Fleischmann R. M. et al. Adahmumab, a fully human anti tumor necrosis factor a monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis results of STAR (Safety Trial of Adahmumab in Rheumatoid Arthritis) // J. Rheumatol. — 2003; 30: 2563-2571.
8. Weinblatt M. E., Keystone E. C., Furst D. E. et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate the ARMADA trial // Arthritis Rheum. — 2003; 48: 35-45.
9. Keystone E. C., Kavanaugh A. F., Sharp J. T. et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy a randomized, placebo-controlled, 52-week trial // Arthritis Rheum. — 2004; 50: 1400-1411.
10. Ruperto N., Lovell D. J., Goodman S. et al. Long-term efficacy and safety of adalimumab in children with juvenile rheumatoid arthritis (JRA): data over two years of treatment in a phase III study. Abstract presented at: 8th Annual European League Against Rheumatism (EULAR 2007). — Barcelona, 2007.
11. Dana M. R., Merayo-L. loves J., Schaumberg D. A., Forster C. S. Visual outcomes prognosticators in juvenile rheumatoid arthritis-associated uveitis // Ophthalmology. — 1997; 104: 236-244.
12. Foster C. S. Diagnosis and treatment of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis // Current Opin Ophthalmol. — 2003; 14: 395-398.
13. Tynjala P, Kotaniemi K., Lindahl P et al. Adalimumab in the treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis associated Uveitis — A Pilot Study. Abstract presented at: 8th Annual European League Against Rheumatism (EULAR 2007). — Barcelona, 2007.
14. Van de Putte L. B., Atkins C., Malaise M. et al. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed // Ann Rheum Dis. — 2004; 63: 508-516.
15. Mease P. J., Gladman D. D., Ritchhn C. T. et al. for the ADEPT Study Group Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoratic arthritis results of a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. — 2005; 52: 3279-3289.
16. Kimel M., Cifaldi M., Chen N., Revicki D. Adalimumab plus methotrexate improved SF-36 scores and reduced the effect of rheumatoid arthritis (RA) on work activity for patients with early RA // J. Rheumatol. — 2008; 35 (2): 206-215.
17. Лучихина Е. Л., Каратеев Д. Е., Насонов Е. Л. Первый опыт применения адалимумаба в России: предварительные результаты 24-недельного открытого исследования // Научно-практическая ревматология. — 2008; 5.
18. Liza B. Vazquez-cobian M. D., Thomas F. et al. Adalimumab therapy for childhood uveitis // J. Pediatr. — 2006; 149: 572-575.
19. Tynjala P, Kotaniemi K., Lindahl P. et. al. Adalimumab in juvenile idiopathic arthritis-associated chronic anterior uveitis // Rheumatology (Oxford). — 2008; 47 (3): 339-344.
20. Biester S., Deuter C., Michels H. et al. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood // Br. J. Ophthalmol. — 2007; 91 (3): 274-276.
21.Heiligenhaus A., Horneff G., Greiner K. et al. Inhibitors of tumour necrosis factor-alpha for the treatment of arthritis and uveitis in childhood // Klin Monatsbl Augenheilkd. — 2007; 224 (6): 526-531.
