CC BY
57
РЕЗУЛЬТАТЫ ОТКРЫТОГО МНОГОЦЕНТРОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ ФОСАМАКСА 70 мг 1 РАЗ
В НЕДЕЛЮ ПРИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ
И.А. СКРИПНИКОВА, О.В. КОСМАТОВА, В.Е. НОВИКОВ * Л.Я. РОЖИНСКАЯ, Л.А. ДЗЕРАНОВА, Н С. КРЫЖОВА ** В.П СМЕТНИК, СВ. ЮРЕНЕВА, АН. ТАГИЕВА ***
* ФГУ ГНИЦ профилактической медицины, Москва, ** ГУ Эндокринологический научный центр РАМН, Москва, *** ГУНЦ акушерства и гинекологии РАМН, Москва
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время для предотвращения прогрессирующей потери костной массы у пациентов с остеопорозом широкое применение нашли препараты из группы бисфосфонатов. Российская ассоциация по остеопорозу рассматривает бисфосфонаты в качестве препаратов первой линии в лечении этого заболевания [1]. Лечебный эффект бисфосфонатов определяет механизм их действия, который заключается как в подавлении костной резорбции за счет прямого действия на зрелые остеокласты, так и в стимуляции образования новой костной ткани. Наиболее перспективным и хорошо изученным представителем этой группы является аминобисфос-фонат четвертого поколения — алендронат (фосамакс). Накоплен большой опыт применения фосамакса у пациенток с постменопаузальным остеопорозом. В многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях длительностью от 1 года до 10 лет показано, что фосамакс отвечает всем основным современным критериям эффективности лечебного препарата: увеличивает минеральную плотность кости, положительно влияет на костный метаболизм, что отражают биохимические маркеры резорбции и образования кости, снижает риск переломов, хорошо переносится, улучшает качество жизни пациента, о чем свидетельствуют уменьшение болевого синдрома, повышение физической активности и снижение количества дней, проведенных в постели [2, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 19].
Несмотря на доказанную высокую эффективность наиболее распространенной схемы лечения фосамаксом 10 мг в сутки, для снижения частоты возникновения побочных эффектов, в частности со стороны пищеварительного тракта (диспептические явления, изжога, эрозивный гастрит, эзофагит и др.), ведутся поиски оптимальных доз и режима введения препарата. Для предотвращения ежедневного раздражающего действия фосамакса на слизистую оболочку пищевода и желудка в последнее время применяется новая схема его приема 70 мг 1 раз в неделю. Кроме того, для пациентов еженедельная схема предпочтительнее и в отношении удобства приема препарата.
Цель исследования — оценить влияние фосамак-са 70 мг 1 раз в неделю на минеральную плотность кости (МПК) в поясничном отделе позвоночника и в проксимальном отделе бедра, показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма, а также его переносимость у женщин в постменопаузальном периоде.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В открытое контролируемое исследование включены 45 женщин, которые принимали фосамакс 70 мг 1 раз в неделю, за 30 минут до еды с 200 мл кипяченой воды, после чего было рекомендовано находиться в вертикальном положении 30 минут. Для предотвращения гипокальциемии всем были назначены препараты кальция (кальций-Д3 Никомед или остеомаг) в дозе 1000 мг кальция и 400 ед. нативного витамина Д в сутки. Лечение начали 45 пациенток, из них — 19 принимали препарат в течение 6 месяцев, 24 — в течение 12 месяцев.
Характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Критерии включения:
— продолжительность менопаузы не менее 5 лет;
— установленный диагноз остеопороза по критериям ВОЗ: Т-критерий МПК поясничных позвонков от -2,5 и ниже (<0,72см2);
— пригодность для анализа методом DXA не менее 3-х позвонков и бедра.
Критерии исключения: болезнь Педжета, остеомаляция, гиперкортицизм, гипокальциемия, заболевание верхних отделов пищеварительного тракта, наличие обострений язвенной болезни желудка за последние 5 лет, хронические заболевания печени и почек, онкологические заболевания, приём препаратов для лечения ОП (бисфосфонатов, кальцитонинов, эстрогенов, ан-дрогенов), а также противосудорожных препаратов и глюкокортикоидов в течение 6 мес. до начала терапии фосамаксом.
Измерение МПК позвоночника в прямой проекции (Lj—L4) и проксимального отдела бедра проводилось на двухэнергетических костных денситометрах (24 пациентки обследованы на аппарате Hologic Delpfi W и 21 пациентка на аппарате Lunar Prodigy). Показатели МПК, получаемые на разных приборах, были сопоставимы, поскольку в оборудовании, выпущенном после 2000 года используется общая база данных NHANES.
Показатели кальций-фосфорного обмена оценивались по уровню общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора в сыворотке крови. Параметры костного метаболизма оценивались по активности общей щелочной фосфатазы, уровню остеокальцина и С-телопептида (B-Cross-laps) в сыворотке крови.
Пациентки проходили клиническое, лабораторное и денситометрическое обследование до начала лечения и через 6 и 12 месяцев терапии.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ '^а^йса",
Рис. 1.
Динамика МПК за 6 месяцев лечения ФОСАМАКСОМ (П=19)
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
0 мес.
■ ь,-
12 мес. | шейка бедра
Рис. 2.
Динамика МПК за 12 месяцев лечения фосамаксом (П=24)
Рис. 3.
Динамика С-телопептида (в-сrossLaps) на фоне лечения фосамаксом (п=14)
40
35
30
25 л
20 н
15 т
10 -43%
5
0 исх. 1 , 6 мес. Время лечения
Рис. 4.
Динамика остеокальцина на фоне лечения фосамаксом (п=8)
Таблица 1
Характеристика пациентов до лечения фосамаксом
■ Количество пациентов 45
■ Средний возраст 60,1±5,2(52—70)
■ Продолжительность менопаузы 10,4±5,04
■ МПК:
Ь1— Ь4, г/см2 0,78±0,1
шейка бедра 0,67±0,6
■ Переломы:
позвонков у 2 пациенток
конечностей у 5 пациенток
70 60 50 40
ц
8 30 * 20 10 0
+31%
0 мес.
6 мес. Время лечения
12 мес.
Рис. 5.
Динамика паратиреоидного гормона через 6 и 12 мес. терапии (п=12)
Динамика показателей кальций-фосфорного обмена (п=21)
Таблица 2
Показатели
Активность ЩФ в крови, Ед/л Са общий в крови, ммоль/л Са2+ крови, ммоль/л Фосфат неорг. в крови, ммоль/л
До лечения 152,89±74,12 2,46±0,13 1,29±0,07 1,14±0,2
Через 6 мес. 139,12±57,87 2,39±0,17 1,29±0,08 1,15±0,31
Через 12 мес. 155,54±57,77 2,39±0,2 1,24±0,1 1,06±0,25
Р 0-6 0,05 0,01 н/д н/д
Р 0-12 н/д 0,01 0,02 0,01
пятая версия для Microsoft Windows 95. Достоверность различий для оценки анализируемых параметров до и после лечения рассчитывали по методу Стьюдента для парных случаев непараметрических распределений. Для оценки динамики сравнивались абсолютные значения МПК в г/см 2 .
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Как видно на рис. 1, уже через 6 месяцев после начала терапии фосамаксом у 19 пациенток отмечался достоверный прирост МПК в поясничном отделе позвоночника на 5,2% (р=0,01). Изменения МПК в шейке бедра составили 2,12% и не достигли достоверных значений.
Эти данные схожи с результатами по применению фосамакса в дозе 10 мг/сут., где достоверные изменения МПК также были достигнуты лишь в позвоночнике на 5,4 % [8].
Динамика МПК за 12 месяцев терапии оценена у 24 человек. Прирост МПК увеличился до 7,4% (р=0,001) в позвоночнике и 3,6% (р < 0,05) в шейке бедра по сравнению с исходными показателями (рис. 2). В позвоночнике отмечался плавный прирост МПК у всех женщин, в то время как в шейке бедра у двух женщин было выявлено умеренное ее снижение. По данным отечественных авторов, через 12 месяцев терапии фосамаксом в дозе 10 мг/сут. отмечалось увеличение МПК в позвоночнике на 7,84—8,2 %, в шейке бедра на — 2,12—3% [2,3]. Эти результаты несколько превосходят наблюдения зарубежных авторов, так, в многоцентровом исследовании FOSIT прирост МПК в позвоночнике за 12 месяцев составил 5,3%, а в бедре 3% [10]. Представляет интерес сопоставление наших результатов с данными по применению фосамакса в дозе 70 мг 1 раз в неделю, где получена аналогичная картина: после 24-месячной терапии МПК в позвоночнике увеличилась на 6,8%, в шейке бедра на 4,1% [11].
Динамика показателей кальций-фосфорного обмена представлена в табл. 2. Уровни общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора в среднем по группе находились в пределах нормальных значений как до, так и после лечения, однако в этих рамках отмечалось достоверное снижение показателей, несмотря на дополнительный прием препаратов кальция пациентками, что свидетельствовало о наличии слабого гипофосфатемического и гипокальциемичес-кого эффекта у исследуемого препарата. Аналогичное снижение уровня кальция при приеме 10 мг фосамак-са наблюдалось как в отечественных, так и в зарубежных исследованиях, однако все авторы отметили, что данные изменения находились в пределах допустмых значений и были клинически незначимы [2, 8].
Известно, что снижение минеральной плотности костной ткани при остеопорозе обусловлено ускорением костного обмена и разобщением процессов ремоделиро-вания кости. Этот процесс сопровождается выходом в кровоток кальция, компонентов костного матрикса, ферментов, секретируемых костными клетками.
Одним из самых динамичных маркеров костной резорбции можно назвать С-терминальный телопеп-тид, который появляется в сосудистом русле в результате разрушения костного матрикса под воздействием остеокластов. Динамика С-телопептида исследована у 14 человек. На рисунке 3 видно, что уже через 3 месяца терапии фосамаксом отмечалось выраженное сни-
жение его уровня, далее снижение продолжалось менее интенсивно, достигая к концу года 42% (р=0,001), по сравнению с исходным уровнем.
В процессе формирования костной ткани в циркулирующей крови появляется ряд белков, ферментов, цитокинов и факторов роста, синтезируемых остеобластами. Получена хорошая корреляционная связь между уровнем остеокальцина в крови и данными инвазивных методов оценки формирования кости при различных поражениях скелета [4], что позволяет считать остеокальцин наиболее информативным биохимическим маркером образования кости. По нашим наблюдениям, остеокальцин, исследованный у 8 пациенток, постепенно снизился через 12 месяцев лечения на 43% (р=0,001) от исходного уровня (рис.
4). Chestnut и соавторы также отметили снижение ос-теокальцина на 53% при лечении фосамаксом [13]. Таким образом, на фоне терапии фосамаксом отмечалось подавление разнонаправленных процессов костного обмена: как костной резорбции, так и формирования. Наши наблюдения сопоставимы с данными других авторов: так, Garnero и соавторы выявили признаки снижения костной резорбции уже после 1-го месяца лечения фосамаксом, а снижение костеобразования после 3—6 месяцев [14].
Интересные данные были получены при исследовании уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) (рис.
5). До начала лечения у всех пациенток концентрация ПТГ находилась в пределах нормальных значений. Через 6 месяцев терапии у 5 человек отмечено повышение его уровня, через 12 месяцев уровень ПТГ повысился у 6 пациенток. Данные изменения повлияли на средние показатели в целом по группе, которые оказались несколько выше нормальных значений. Наши наблюдения не противоречат ряду зарубежных и российских исследований. Так, Massari и соавторы в
1997 г. отметили достоверное повышение уровня ПТГ до 36% при приеме алендроната в дозе 10 мг у женщин в постменопаузе [15], а Л.Я. Рожинская с соавторами в
1998 г. [2] наблюдали достоверное повышение уровня ПТГ у женщин в постменопаузальном периоде после 6 месяцев терапии фосамаксом 10 мг/сут., однако у всех пациенток изменения этого показателя находились в рамках нормальных значений. Динамика ПТГ, вероятнее всего, является ответом на незначительно выраженную гипокальциемию, а повышенный уровень ПТГ, в свою очередь, вызвал достоверное снижение уровня неорганического фосфора.
Creenspan и соавторы показали, что у пожилых женщин, получавших фосамакс в течение 12—15 месяцев — средний уровень ПТГ в ночное время был достоверно выше, чем у пациенток, получавших плацебо [16]. В то же время в дневной период не отмечалось достоверных различий уровня ПТГ между группами. Vasirakan с соавторами продемонстрировали, что внутривенное введение фосамакса в дозе 7,5 мг/сут. приводило к увеличению уровня ПТГ в 2 раза, впоследствии значения ПТГ постепенно уменьшались, но оставались выше исходных через 2 месяца после введения препарата [17].
Известны данные о явлениях остеомаляции при длительном непрерывном приеме бисфосфоната — этиндроната. Однако при применении алендроната таких наблюдений не отмечено. Так, в международном многоцентровом плацебо-контролируемом исследова-
нии при проведении гистоморфологии нарушения минерализации выявлено не было [18]. Учитывая эти наблюдения, повышение уровня ПТГ на фоне терапии фосамаксом требует дальнейшего изучения. В последнее время разработана форма фосамакса, включающая помимо алендроновой кислоты витамин Д3, который, возможно, будет сдерживать повышение уровня ПТГ.
У 3 из 45 пациенток зарегистрированы побочные явления, которые проявлялись в виде неприятных ощущений и болей в эпигастральной области, что не потребовало отмены препарата у двух пациенток. Одна пациентка самостоятельно отменила препарат из-за дискомфорта в эпигастрии после приема второй таблетки, а вторая прекратила прием фосамакса на фоне общего плохого самочувствия через 3 месяцев после начала лечения. До лечения переломы позвонков были выявлены у 2, периферические переломы — у 5 пациенток. Через 1 месяц после приема первой таблетки у одной пациентки отмечался перелом шейки бедра при падении с высоты своего роста, что, очевидно, не влияет на оценку эффективности препарата. После 12 месяцев приема фосамакса новых переломов не наблюдалось. Однако и этот срок лечения для адекватной оценки влияния препарата на развитие переломов является недостаточным.
Таким образом, полученные нами результаты сходны с наблюдениями российских и зарубежных авторов в том, что фосамакс в дозе 70 мг для приема 1 раз в неделю терапевтически эквивалентен фосамаксу в дозе 10 мг для ежедневного приема по влиянию на МПК. Кроме того, фосамакс 70 мг более удобен в применении, что свидетельствуют о целесообразности применения фо-самакса 70 мг 1 раз в неделю женщинам в постменопа-узальном периоде при условии корректного назначения препарата и соблюдении правил его приема.
ВЫВОДЫ
1. При приеме фосамакса в дозе 70 мг 1 раз в неделю в сочетании с карбонатом кальция 1000 мг/сут. достоверно увеличивается МПК в позвоночнике и шейке бедра.
2. Фосамакс и карбонат кальция достоверно замедляют костный обмен, о чем свидетельствует снижение показателей как костной резорбции, так и кос-теобразования, которые не выходили за рамки нижней границы нормальных значений.
3. Терапия фосамаксом оказывает слабое гипо-кальциемическое и гипофосфатемическое действие.
4. При назначении Фосамакса достоверно повышается уровень ПТГ в крови.
5. При условии корректного назначения и выполнения правил приема препарата отмечена его хорошая переносимость.
SUMMARY
We studied the effect of once-weekly alendronat treatment 70 mg on bone mineral density, bone turnover and tolerability in 45 women with postmenopausal osteoporosis. They also received calcium in total dose 1000 mg and vitamin D 400 U per day for the whole treatment duration..
19 patients were treated with alendronate for 6 and 24 patients for 12 months. Having treated 19 women we discovered a significant increase of bone mineral density (BMD) of spine (+5,2%, p=0,01) and 24 women had
significant increase BMD of spine (+7,4%, p=0,01) after 12 months. At the same time there were no significant increase of BMD of hip within 6 months (+2,12%) in 19 women and significant increase BMD (+3,6%, p<0,05) within 12 months (n=24). It was founded a significant decrease of bone turnover markers: C-terminal telopeptide (bone resorption marker) on 43% and osteokalcine (bone formation marker) on 42%. Significant increase of PTH level was revealed after 6 and 12 months. After once-weekly alendronat treatment 70 mg gastrointestinal side effects were discovered in 7% cases.
ЛИТЕРАТУРА
1. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. "ГЭОТАР-Медиа". Москва 2005. стр. 66.
2. Л.Я. Рожинская, Л.К.Дзеранова, Е.И. Марова и др. Результаты лечения постменопаузального остеопороза бисфосфонатом-фосамаксом.//Остеопороз и остеопатии 1998 № 2: 28-32.
3. И.А. Скрипникова, О.В. Косматова. Результаты длительного лечения постменопаузального остеопороза бисфосфонатом-фосамаксом.// Остеопороз и остеопатии.2004;1:16-19.
4. И.П. Ермакова, И.А. Пронченко. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза.// Остеопороз и остео-патии.1998;1:24-26.
5. Devogelaer J.P., Broll H., Correa-Rotter R. et al. Oral alendronate induces progressive increases in bone mass of the spine, hip, and total body over 3 years in postmenopausal women with osteoporosis.// J. Bone 1996. vol. 18:141-150.
6. Tucci J.R., Tonino R.P., Emkey R.D., Peverly C.A., Kher U., Santora A.C.II. Effect of three years of oral alendronate treatment in postmenopausal women with osteoporosis.// American J Medicine 1996. Vol 101:488-501.
7. Sambrook P.N., Rodrigues J.P., Wasnish R.D. et al. Alendronat in the prevention of osteoporosis: 7-year follow-up.// J Osteoporos Int. 2004. Vol.15:483-488.
8. Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B., et al. Randomized trial of effect of alendronate of risk of fracture in women existing vertebral fractures.// J. Lancet 1996. Vol. 348:1535-1541.
9. Hochberg M. Preventing fractures in postmenopausal women with osteoporosis Review article.// Drugs/Aging.2000; 4:317-330.
10. Pols H.A., Felsenberg D., Hanley D.A. et al. Multinational, placebo-controlled, randomized trial of the effects of Alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low Bone mass: Results of the FOSIT study.// Osteoporosis Int. 1999.V9;5:461-468.
11. Rizzoli R et al. Two -year results of once-weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis.// J. Bone Miner. Res.2002; 11:1988-1996.
12. Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B. et al. Randomized trial of effect alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group.//Lancet 1996. V.348:1535-1541.
13. Chestnut C.N.Mc Elung M.R., Ensrud K.E. et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic women effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling.// Am. J. Med. 1995;99:144-152.
14. GarneroP, Shit W.J. Gineyts E. Comparison ofnew biochemical markers of bone turnover in the late postmenopausal osteoporotic women in response to alendronate treatment.//J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79:1693-700.
15. Massari F, Zanchetta S.R. PTH levels in postmenopausal women with osteoporosis treated with alendronate.// J Bone miner. Res. 1997; 12 (Suppl 1): 470.
16. Greenspan S.L., Holland S, Maitland-Ramsey L., et al. Alendronate stimulation of nocturnal parathyroid hormone secretion: a mechanism to explain the continued improvement in bone mineral. //Proc. Assoc. Am. Physicians 1996; 108 (3):230-238.
17. Vasikaran S.D., Khan S., McClasky E.V. et al. Sustained response to intravenous alendronate in postmenopausal osteoporosis.// Bone 1995; 17(6):517-520.
18. Balena R., Toolan B.C., Shea M. et al. The effect of 2-year treatment with aminobisphosphonate alendronate on bone metabolism, bone histomorphometry and bone strength in ovariectomized nonhuman primates. //J. Clin. Invest. 1993; 92:2577-2586.
19. Bone H.G., Hosking D., Devogelaer J-P. et al. Ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350: 1189- 99.
Редакция приносит извинения коллективу авторов статьи «Частота переломов бедра и предплечья и затраты на их лечение в Московской области» А.В. Древаль, Л.А. Марченкова, И.В. Крюкова в которых были не указаны буквенные обозначения достоверности
300
200
100
п-1-1-1-1
1998 1999 2000 2001 2002
- мужчины
- женщины
400 200
-1-1-1-1
1998 1999 2000 2001 2002
-Ф- мужчины ■*■ женщины
■ р<0,01 по сравнению с частотой переломов у лиц того же пола в 1998 г., ь р<0,05; с р<0,01; 11 р<0,001 по сравнению с частотой переломов у мужчин в том же году.
Рис 1.
Частота ППОБК (на 100 000 населения) в Коломенском районе Московской области в 1998—2002 гг.
■ р<0,01 по сравнению с частотой переломов у лиц того же пола в 1999 г., ь р<0,001 по сравнению с частотой переломов у мужчин в том же году.
Рис 2.
Частота ПДОП (на 100 000 населения) в Коломенском районе Московской области в 1998—2002 гг.
300
200
100
Городское население Г
1400 1200 1000 800 600 400 200 0
Ж'
-ж.
~сГ
-Ж=
~сГ
=Ж=
-Ж
1998 1999 2000 2001 2002
ППОБК
1998 1999 2000 2001 2002
Сельское население
300
200
100
1998 1999 2000 2001 2002
ПДОП
1400 1200 1000 800
ж-
=ж=
I
1998 1999 2000 2001 2002 ♦ мужчины -Ж- женщины
Достоверность по сравнению с частотой переломов той же локализации у лиц того же пола: ■ р<0,05, ь р<0,01 - в 1998 г, с р<0,05 - в 1999 г. Достоверность по сравнению с частотой переломов той же локализации у мужчин в том же году: 1 р<0,05, е р<0,01, ' р<0,001. Достоверность по сравнению с частотой переломов той же локализации у мужчин в городе: 8 р<0,05.
Рис 3.
Частота ППОБК и ПДОП среди городского и сельского населения Коломенского района Московской области в 1998—2002 гг.
