CC BY
34
РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЕЖЕНЕДЕЛЬНОГО ПРИЕМА АЛЕНДРОНАТА (ФОСАМАКС®) у больных с первичным остеопорозом
Н.В. ТОРОПЦОВА, О.А. НИКИТИНСКАЯ, Н.В. ДЕМИН, ЛИ. БЕНЕВОЛЕНСКАЯ
ГУ Институт ревматологии РАМН (директор — член-корр. РАМН Е.Л. Насонов), Москва
Изучены эффективность и переносимость алендроната (Фосамакс®) 70 мг в неделю у больных первичным остеопорозом в ходе проведения открытого 12-месячного исследования в параллельных группах, в которое были включены 90 амбулаторных пациенток в возрасте старше 50 лет: 58 человек принимали Фосамакс® 70 мг в неделю в сочетании с 500—1000 мг кальция и 400—800 МЕ витамина D3, 32 женщины — только 1000 мг кальция и 400—800 МЕ витамина D3. В группе лечения прирост МПК составил 5,6%, 1,0% и 0,9% соответственно в позвоночнике, шейке бедра и тро-хантере; в группе сравнения — снижение на 0,35% и 0,7% в позвоночнике и шейке бедра и незначительное повышение в области трохантера — на 0,65%. Среди пациенток получавших алендронат, в 84% наблюдался прирост МПК более 2% в позвоночнике, и у 42,2% пациенток — в области шейки бедра, а 38,8% женщин имели значимый прирост в обеих областях измерения (р<0,0001, р=0,01 и р=0,001 соответственно относительно группы сравнения). Основные побочные эффекты были связаны с жалобами со стороны ЖКТ, однако не было получено значимых различий между группами.
Бисфосфонаты (БФ) известны с XIX века как вещества, способные связываться с малорастворимыми солями кальция и за счет этого смягчать воду, однако активное их изучение как медицинских препаратов стало проводиться лишь в последние три десятилетия. Сегодня БФ представляют новый класс лекарств, используемых в лечении заболеваний костей. Установлено, что механизм действия БФ при остеопо-розе (ОП) заключается в подавлении костной резорбции за счет прямого воздействия на остеокласты, приводящего к нарушению их метаболизма и функциональной активности, индукции их апоптоза [8]. Одним из препаратов этого класса является алендронат (Фосамакс®), который в течение десятилетия применялся в дозе 10 мг в день. Проведенные многоцентровые плацебо-контролируемые исследования показали его высокую эффективность — увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК), снижение показателей костного обмена, уменьшение частоты возникновения новых переломов, как позвонков, так и периферических [5, 7, 9]. В настоящее время в связи с наличием побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и снижением приверженности пациентов к лечению при длительном приеме препарата были проведены работы по поиску оптимальных доз и режимов лечения. В ходе этих исследований была продемонстрирована терапевтическая эквивалентность приема 10 мг ежедневно и 70 мг 1 раз в неделю, в то же время была отмечена лучшая переносимость еженедельной дозы [10,11].
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить эффективность и переносимость алендроната (Фосамакс®) 70 мг в неделю у больных первичным остео-порозом в течение 1 года лечения.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведено открытое 12-месячное исследование в параллельных группах, в которое были включены 90 амбулаторных пациенток с первичным остеопорозом в возрасте старше 50 лет: 58 человек принимали Фосамакс® 70 мг в неделю в сочетании с 500—1000мг кальция и 400—800 МЕ витамина D3, 32 женщины — только 1000 мг кальция
и 400—800 МЕ витамина D3. Критериями включения были: возраст пациенток старше 50 лет, наличие постменопаузы в течение 2 и более лет, диагностированный остеопороз по критериям ВОЗ в поясничном отделе позвоночника (Ц—L4) и/или шейке бедренной кости. В критерии исключения входили наличие заболеваний и использование лекарственных препаратов, влияющих на костный обмен, поражение пищевода, замедляющее его опорожнение (например, сужение или ахалазия), невозможность стоять или сидеть прямо в течение 30 минут, гипокальциемия, прием препаратов для лечения ОП, кроме кальция и витамина D, в течение 6 месяцев до начала исследования, участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до включения. Все пациенты подписали информированное согласие. Клиническое и лабораторное обследования проводились на скрининге, а затем через 3, 6 и 12 месяцев. Клиническое обследование включало измерение роста и массы тела, оценку общего состояния, а также оценку болевого синдрома и влияние его на активность/качество жизни пациентки по 5-балльной шкале (от 0 до 5), фиксацию нежелательных явлений. Показатели кальций-фосфорного обмена оценивали по уровню общего кальция и неорганического фосфора, общей щелочной фос-фатазы в сыворотке крови. Всем пациентам делалась двух-энергетическая рентгеновская остеоденситометрия (DXA, Hologic 4500A) до и после окончания лечения, рентгенография позвоночника с морфометрической оценкой.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ «Статистика 6.0» для Microsoft Windows c использованием непараметрических критериев для связанных (критерий Вилкоксона) и несвязанных пар (U-критерий Манна—Уитни). Анализ эффективности лечения проводился на больных, включенных в исследование (ITT — intention to treat). B ITT-анализ вошли все пациенты, которые получили хотя бы 1 дозу алендроната. Кроме того, был проведен анализ на группе больных, закончивших исследование по протоколу (PP — per protocol).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Характеристика вошедших в исследование пациенток представлена в табл. 1. Как видно из представленных данных, группы были сопоставимы по возрасту, росту и массе
Таблица 1
Сравнительная характеристика пациентов, включенных в исследование
Таблица 2
Показатели МПК до и на фоне лечения 70 мг алендроната и в группе сравнения (ITT)
Таблица 3
Частота значимых положительных и отрицательных результатов за период исследования (РР-анализ)
тела, ИМТ, продолжительности менопаузы. Все пациентки имели диагностированный остеопороз в одной из областей измерения (Ь1—Ц( и/или шейка бедра), они были сопоставимы по МПК L1—Ц, однако при анализе было выявлено, что в группе лечения МПК шейки бедра была достоверно ниже, чем в группе сравнения (р<0,05). В обеих группах пациенты имели периферические переломы (26% и 34% соответствен-
но, р>0,05). Кроме того, при рентгеноморфометрии были выявлены остеопоротические деформации позвонков у 10 (17%) пациенток основной группы и у 9 (28%) пациенток группы контроля (р>0,05).
Оценка эффективности лечения проводилась на основании динамики МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра (1ТТ-анализ). Полученные данные МПК представлены в табл. 2. Как следует из табл. 2 наблюдается выраженная положительная динамика в области поясничного отдела позвоночника в основной группе, получавшей алендронат (р<0,0001), в то время как в группе сравнения отмечено незначительное снижение МПК L1—Ц. В области шейки бедра не было выявлено значимых различий за год наблюдения ни в одной из групп (р>0,05). Однако отмечена положительная динамика в области трохантера в основной группе лечения (р<0,01). В то же время отмечалось достоверное снижение МПК в межвертельной области и в общем показателе бедра у пациентов обеих групп (табл. 2). При сравнении динамики МПК между группами был получен достоверный прирост в L1—Ц( у больных, получавших ален-дронат, относительно группы сравнения. В других областях достоверных различий не было выявлено (рис. 1).
При анализе динамики МПК у больных, закончивших курс лечения алендронатом (49 человек), также выявлен значимый прирост МПК в L1—L4 на 6,2% относительно группы сравнения (р<0,0001), в проксимальном отделе бедра значимых различий между группами получено не было (РР-анализ). При оценке количества пациентов со значимым приростом или снижением МПК в позвоночнике и проксимальном отделе бедра было выявлено, что у 84,4% пациентов, получавших алендронат, отмечен прирост более 2% в позвоночнике и у 42,2% лиц — в области шейки бедра, а 38,8% имели значимый прирост в обеих областях измерения (р<0,0001, р=0,01 и р=0,001 соответственно относительно группы сравнения, табл. 3).
Основной конечной точкой, определяющей эффективность антирезорбтивного препарата, является влияние его на снижение риска переломов. В ходе проведения исследования у 2 пациенток из группы лечения алендронатом возникли переломы: у одной — перелом 2 ребер при автомобильной аварии, у второй — перелом костей таза вследствие падения с дерева. В группе контроля также произошли два перелома — оба перелома предплечья в результате падения с высоты своего роста, то есть в результате минимальной травмы. Однако полученные данные не позволяют сделать вывод о влиянии алендроната на риск переломов вследствие небольшого количества как переломов, так и срока наблюдения за пациентами.
Эффективность лечения алендронатом оценивалась по влиянию его на болевой синдром и на активность/качество жизни (А/КЖ). Опрос пациентов проходил на каждом визите (0, 3 мес., 6 мес. и 12 мес.). Снижение болевого индекса и влияния его на А/КЖ отмечалось уже через 3 месяца лечения (р<0,05). Болевой индекс продолжал уменьшаться в течение всего периода наблюдения (рис. 2).
Динамика лабораторных показателей представлена в табл. 4 , из которой видно, что имелось небольшое снижение уровней кальция и фосфора на фоне приема алендроната, эти изменения были статистически значимыми для кальция только через 6 месяцев лечения, а для фосфора — через
Показатели Алендронат (n=58) ср.± а Группа сравнения (n=32) ср.± а р
Средний возраст, лет 64,7±7,8 64,9±7,2 НД
Средний рост, м 1,56±0,05 1,58±0,06 НД
Средний вес, кг 67,7±10,1 67,1±10,2 НД
ИМТ, кг/м2 26,9±4,0 26,9±3,5 НД
Постменопауза, лет 16,1±7,6 15,2+7,8 НД
МПК Ь—Ь4, г/см2 0,713±0,06 0,736±0,05 НД
МПК шейка бедра, г/см2 0,640±0,08* 0,690±0,08 <0,05
Переломы n (%) n (%)
Деформации позвонков 10 (17%) 9 (28%) НД
Периферии. перелом 15 (26%) 11 (34%) НД
Показатели Алендронат Группа сравнения
Визит 1 Через 12 мес. Визит 1 Через 12 мес.
МПК ь—ь4, г/см2 0.713± 0.06 0.752 ±0.07 p<0,0001 0.736±0.05 0.735±0.05
МПК шейки бедра, г/см2 0,645±0,08 0,650±0,07 0,690±0,08 0,678±0,08
МПК межвертельной обл., г/см2 0,936±0,12 0,926±0,12 p<0,01 1,006±0,12 0,995±0,12 p<0,05
МПК троханте-ра, г/см2 0,586±0,07 0,591±0,07 p<0,01 0,610±0,08 0,614±0,09
МПК бедра (общ. пок.), г/см2 0,796±0,09 0,784±0,09 p<0,01 0,850±0,09 0,829±0,09 p=0,02
Области измерения с положительной (+) или отрицательной (—) динамикой Алендронат n=49 абс. % Группа сравнения n=32 абс. % Р
«+» динамика 38 84,4 6 18,8 <0,0001
Ь,—Ь4 «-» динамика 1 2,2 8 27,3 <0,01
Шейка бедра «+» динамика 21 42,2 5 15,6 =0,01
Шейка бедра «-» динамика 12 22,2 9 28,1 НД
Ь]—Ь4«+» и шейка бедра «+» динамика 19 38,8 2 6,2 =0,001
Ь1—Ь4«-» и шейка бедра «-» динамика 0 0 2 6,2 НД
Таблица 4
Динамика лабораторных показателей в группе лечения
Сроки визитов Кальций, ммоль/л Фосфор, ммоль/л Общая щелочная фосфатаза, ед/л Креатинин, ммоль/л
0 визит (п=58) 2,43±0,12 1,15±0,14 111,0±65,6 80,3±13,4
3 месяца (п=55) 2,41±0,1 1,1±0,17* 96,1±57,2 82,1±18,8
6 месяцев (п=49) 2,38±0,11* 1,12±0,15* 82,0±50,9* 78,1±19,1
12 месяцев (п=49) 2,42±0,09 1,1±0,13* 80,6±46,1* 79,3±12,6
*р<0,05 *р<0,001 *р<0,05
Таблица 5
Характеристика побочных эффектов со стороны ЖКТ, отмеченных во время исследования
Побочные эффекты Алендронат п=58 Гр. сравнения п=32 р
Изжога 4 (6,8%) 1 НД
Тошнота 2 (3,4%) 1 НД
Боли в животе 3 (5,1%) - НД
Метеоризм 3 (5,1%) 1 НД
Запор 2 (3,4%) 2 НД
Диарея 1 (1,7%) - НД
Всего 15 (25,5%) 5 (15,6%) НД
Таблица 6
Причины выбывания из исследования пациентов, получавших алендронат (п=58)
Причина Количество пациентов п=58 Абс. %
Отказ от лечения 3 5,2
Эрозивный эзофагит 1 1,7
Эрозивный гастрит 1 1,7
Изжога 4 6,8
Диарея 1 1,7
Боль в животе 1 1,7
3 месяца лечения. Снижение не увеличивалось в течение всего периода наблюдения. Кроме того, отмечалось статистически значимое снижение уровня общей щелочной фосфатазы через 6 месяцев лечения, которое сохранялось в дальнейшем на годовом визите.
Влияния алендроната на функцию почек не было отмечено, уровень креатинина на протяжении исследования практически не менялся.
Переносимость алендроната оценивалась на всех визитах, во время которых фиксировались побочные эффекты, которые представлены в табл. 5. Как видно из приведенных данных, основные жалобы отмечены со стороны желудочно-кишечного тракта в виде изжоги, болей в животе, метеоризма, тошноты и запоров. Кроме того, 3 пациентов отмечали в начале лечения усиление болей в костях, появление судорог. В группе сравнения также регистрировались побочные эффекты на фоне приема кальция и витамина D. Нами не было получено значимых различий по частоте побочных эф-
фектов между группами. В группе, получавшей алендронат, метеоризм и запоры были связаны не с приемом основного препарата, а с сопутствующим приемом карбоната кальция, после отмены которого эти нежелательные явления проходили.
Из 90 пациенток, вошедших в исследование, закончила 12-месячный курс 81 (90%). Все выбывшие пациентки находились в основной группе лечения. Причины выбывания представлены в табл. 6. Четыре пациентки с изжогой и одна с болями в животе выбыли из исследования, при этом им проводилось эзофагогастроскопическое обследование. Только у 2 пациенток при ЭГДС были выявлены эрозивный эзофагит и эрозивный гастрит. Три пациентки отказались от участия в исследовании без возникновения у них каких-либо нежелательных явлений по персональным причинам.
К настоящему времени накоплено большое количество клинических данных, свидетельствующих об эффективности 10 мг алендроната для лечения и профилактики остео-пороза. Так, в течение первого года лечения алендронатом МПК поясничного отдела позвоночника повышается на 4,0—5,8% [4, 6, 7, 9], а в течение 3-х лет — на 8,8% [9]. В области шейки бедра МПК увеличивалась на 5,9%, а в области трохантера — на 7,8% за 3 года лечения [9]. Исследования, проведенные в России, также показали эффективность применения 10 мг алендроната [1, 2, 3]. По данным Л.Я. Рожинской с соав. [2], достоверный прирост МПК в L1—Ц составил 7,84%, а в шейке бедра — 2,12%; по данным И.А. Скрипниковой [3], получены аналогичные результаты (8,2% и 3% соответственно). Наш собственный опыт показал эффективность 10 мг алендроната при проведении рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, так, прирост МПК составил 5,3% в L1—Ц, 3% — в области шейки бедра, 5% — в области трохантера [1].
Хотя разработанная схема лечения алендронатом 10 мг в день дает хорошие результаты, однако были проведены работы по поиску оптимальных режимов для возможного снижения частоты побочных явлений и повышения приверженности пациентов к лечению вследствие того, что лечение остеопороза — это длительный процесс, а результаты лечения во многом зависят от соблюдения пациентами режима лечения. Возможность назначения алендроната более редко, чем ежедневно, связана с тем, что он как представитель класса бисфосфосфанатов остается в кости в течение длительного периода, а уровень его в крови быстро снижается после введения за счет как депонирования в местах активного костного ремоделирования, так и почечной экскреции. Сравнительный анализ эффективности алендроната 70 мг в неделю с 10 мг в день показал сопоставимые результаты влияния обеих доз на МПК как в области L1—Ц (5,1% и 5,4% соответственно), так и в шейке бедра (2,3% и 2,9% соответственно) и других областях измерения проксимального отдела бедра и всего тела [11]. Полученные нами данные по влиянию алендроната 70 мг в неделю на МПК L1—L4 соответствуют результатам, полученным в сравнительном исследовании, однако в области проксимального отдела бедра наши результаты несколько ниже.
Большое внимание уделяется нежелательным явлениям (НЯ), связанным с приемом алендроната. Так, наибольший интерес представляют НЯ, связанные с поражением ЖКТ, однако их частота при приеме 10 мг в день алендроната не
6,00% 5,00% 4,00% 3,00% 2,00% 1,00% 0,00% -1,00% -2,00%
5,60%*
1,00% 0,90%
А 1«0/„ 1-1
ot
-0,70%
-1,30%
Lj—L4 Ш.бедра Трохантер Межверт Общий -1,80% □ Алендронат □ Сравнения
Рис. 1. (ITT-анализ) Динамика изменений МПК за время наблюдения
Рис. 2.
Динамика индекса боли и влияния его на КЖ за период наблюдения в группе лечения
превышала таковую в группе плацебо [5, 6]. В сравнительном исследовании было показано, что частота желудочно-кишечных НЯ в группах, получавших различные дозы алендроната, была схожей [10,11]. В нашем исследовании частота данных НЯ была сопоставима с таковыми в сравнительном исследовании, а также в исследованиях по изучению алендроната в дозе 10 мг ежедневно.
Исследование в течение года не позволяет сделать выводы о влиянии 70 мг алендроната на риск переломов, однако 2-летнее наблюдение за пациентами, получавших различные дозы алендроната, показало, что частота переломов в группе 70 мг/неделю была 7,3%, а в группе 10 мг/день — 7,0% [10]. Отсутствие различий в частоте возникновения переломов, сопоставимое повышение МПК и аналогичные изменения уровней маркеров костного обмена наводят на мысль о возможном схожем влиянии данных доз на риск переломов. Однако это предположение требует дальнейшего подтверждения в ходе проведения плацебо-контролируемого исследования.
Таким образом, наше исследование показало высокую эффективность алендроната в дозе 70 мг 1 раз в неделю при лечении первичного остеопороза у женщин в постменопаузе: он оказывает положительный эффект на МПК, снижает болевой синдром и его влияние на активность/ качество жизни пациенток. Отмечена достаточно хорошая переносимость препарата, побочные эффекты в группе лечения были сопоставимы с таковыми в группе сравнения.
SUMMARY
The efficacy and safety of alendronate (Fosamax) 70 mg per week for the primary osteoporosis treatment was examined in the open 12-month study in parallel groups. 90 outpatient women aged over 50 years were enrolled in the study: 58 women were treated with Fosamax 70 mg per week and 500—1000 mg calcium and 400—800IU vitamin D3 daily, 32 women — 1000 mg calcium and 400—800 IU vitamin D3 daily. Bone mineral density (BMD) significantly increased (5,6% in lumbar spine, 1,0% in femoral neck and 0,9% in trochanteric region) in the alendronate group. Women receiving only calcium and vitamin D3 (control group) had decreases in BMD (0,35% in lumbar spine, 0,7% in femoral neck) and the insignificant increase (0,65%) in the trochanteric region. In the alendronate group 84,4% of patients had more than 2% increases in lumbar spine BMD, and 42,2% of patients in femoral neck, moreover 38,8% had the significant increases in both regions BMD (p<0,0001, p=0,01 andp=0,001 correspondingly versus the control group). The main patients' complaints were about upper gastrointestinal tract. However the percentage of patients reporting any clinical side-effects didn't significantly differ between the groups.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Беневоленская Л.И. Бисфосфонаты и остеопороз // Руководство по остеопорозу. М.:Бином, 2003. С. 196—216.
2. Рожинская Л.Я., Дзеранова Л.К., Марова Е.И. и др. Результаты лечения постменопаузального остеопороза бисфосфонатом фосамаксом (алендронатом) // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 2. С. 28—32.
3. Скрипникова И.А., Косматова О.В. Результаты длительного лечения постменопаузального остеопороза бисфосфонатом — фо-самаксом // Остеопороз и остеопатии. 2004. № 1. С.16—19.
4. Adami S., Passeri M., Ortolani S. et al. Effects of oral alendronate and intranasal calcitonin on bone mass and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis. Bone, 1995; 17; 383—903.
5. Black D.M., Thompson D.E., Bauer D.C. et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis. The fracture intervention trial // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000; 85 (11); 4118—4124.
6. Chesnut C.H., McClung M.R., Ensrud K.E. et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic women: effect of mul-triple dosages on bone mass and bone remodeling // Am.J.Med., 1995; 99; 144—152.
7. Devogelaer J.P., Broll H., Correarotter R. et al. Oral alendronate induses progressive increases in bone mass of the spine, hip and total body over 3 years in postmenopausal women with osteoporosis. Bone, 1996; 18; 141—150.
8. Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease (from laboratory to the patients). Academic Press. London, 2000; 212.
9. Liberman U.A., Weiss S.R., Broll J. et al. Effect of oral alendro-nate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmeno-pausal osteoporosis // N. Engl. J. Med., 1995; 333 (22); 1437—1443.
10. Rizzoli R., Greenspan S.L., Bone G.III et al. Two-year results of once-weekly administration of alendronate 70 mg for treatment of postmenopausal osteoporosis // J Bone Miner. Res., 2002;17 (11); 1988—1996.
11. Schnitzer T., Bone H.G., Crepaldi G. et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once-weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis // Aging Clin.Exp.Res. 2000; 12 (1);1—12.
