CC BY
1
Клинический опыт DOI: 10.24412/2226-0757-2023-13047
Результаты наблюдательной программы по изучению эффективности и безопасности применения препарата полипептидов из головного мозга эмбрионов свиней у пациентов с болезнью Паркинсона в сочетании с цереброваскулярным заболеванием
А.В. Росинская, Д.В. Новиков
В статье рассматриваются возможные методы лечения пациентов с болезнью Паркинсона на фоне сопутствующей цереброваскулярной патологии. Приведены данные о новом отечественном лекарственном препарате Целлекс. Подробно анализируются результаты собственной наблюдательной программы по оценке эффективности и безопасности применения препарата Целлекс на фоне базисной терапии противопаркинсоническими препаратами. Рассматриваются перспективы использования препарата в составе комплексной терапии с целью влияния на двигательные и когнитивные нарушения у пациентов с болезнью Паркинсона в сочетании с цереброваскулярными заболеваниями. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, цереброваскулярные заболевания, нейропластичность, нейротрофическая терапия, Целлекс, лечение.
Болезнь Паркинсона (БП) является 2-м по распространенности нейродегенеративным заболеванием, которое встречается с частотой 139 случаев на 100 тыс. населения. По мере старения населения ожидается увеличение числа людей, страдающих этой патологией [1]. В настоящее время специалистам, занимающимся лечением БП, известно, что это заболевание является гетерогенным и включает в себя сочетание моторных симптомов - гипокинезии, ригидности, тремора покоя и постуральной неустойчивости, а также широкий спектр немоторных проявлений (когнитивных, психических, вегетативных, сенсорных и т.д.) [2]. При этом в каждом конкретном случае выраженность тех или иных симптомов и их сочетания строго индивидуальны. В структуре немоторных проявлений БП прогрессирующее снижение когнитивных функций имеет огромное значение. В клинической практике в большом проценте случаев у пациентов с БП имеется и гипертоническая болезнь (ГБ).
ГБУЗ "Приморская краевая клиническая больница № 1", Владивосток.
Анна Владимировна Росинская - канд. мед. наук, рук. направления по изучению, лечению и организации помощи пациентам с болезнью Паркинсона, расстройствами движений, деменцией.
Дмитрий Вениаминович Новиков - зав. неврологическим отделением; гл. внештатный невролог Департамента здравоохранения Приморского края. Контактная информация: Росинская Анна Владимировна, Rosinskaya@bk.ru
В настоящее время есть убедительные данные о роли ГБ в развитии когнитивных нарушений (КН) в общей популяции. Проводилось большое количество исследований о возможном влиянии артериальной гипертонии на возникновение и прогрессирование нигральной, дофаминергической ней-родегенерации и связанных с ней двигательных нарушений и КН. При ГБ развивается фиброгиалиноз мелких пенетри-рующих артерий головного мозга с уменьшением просвета сосуда, что приводит к снижению мозгового кровотока. Это, в свою очередь, нарушает функционирование нейроваску-лярной единицы и может приводить к дофаминергической нейродегенерации и последующему моторному дефициту. Хронически повышенное артериальное давление вызывает гипертензивную дисфункцию сосудисто-нервных узлов во многих областях мозга, включая базальные ганглии, что также может приводить к дофаминергической нейродеге-нерации и последующему снижению уровня дофаминовых передатчиков в полосатом теле. Асептическое воспаление является общим механизмом, который приводит к развитию как артериальной гипертонии, так и БП. Есть мнение, что воспалительная реакция, которая имеется у пациентов с артериальной гипертонией, может способствовать ней-ровоспалению и связанному с ним повреждению дофамин-ергических нейронов, вызывая моторный дефицит.
Для коррекции моторного дефицита, возникающего при БП, используются препараты-корректоры дофаминер-гической дисфункции в индивидуально подобранных дозах
с необходимой и достаточной комбинацией лекарственных средств. Противопаркинсоническая терапия включает в себя препараты леводопы, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы типа B, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы, амантадины, холинолити-ки. Применение этих препаратов позволяет в течение длительного времени поддерживать мобильность пациентов. По мере прогрессирования дегенеративного процесса головного мозга у пациентов с развернутой стадией БП, принимающих препараты леводопы, закономерно возникают моторные флуктуации. У подавляющего большинства пациентов развиваются леводопаиндуцированные дис-кинезии различной степени выраженности, КН и психотические нарушения, что ограничивает дофаминергическую терапию. Пациентам с ГБ назначают индивидуально подобранную гипотензивную терапию с достижением целевых уровней артериального давления (не выше 130 мм рт. ст.), что является основной профилактикой поражения органов-мишеней. При выявлении у пациента когнитивного дефицита проводится оценка степени выраженности нарушений и определяется тактика их коррекции. Прежде всего оценивается весь спектр принимаемых пациентом препаратов с исключением лекарственных средств, потенциально приводящих к снижению когнитивных функций. При легких и умеренных КН в отсутствие противопоказаний могут использоваться препараты, вероятно улучшающие когнитивные функции, включая лекарственные средства с нейро-трофическим действием. При выраженных КН назначаются противодементные препараты с доказанной эффективностью: ингибиторы ацетилхолинэстеразы и селективные блокаторы N-метил-й-аспартатных глутаматных рецепторов [3, 4]. Сочетание неуклонно прогрессирующего дегенеративного заболевания головного мозга и хронической цереброваскулярной недостаточности, возникшей на фоне ГБ, является потенциально неблагоприятным. В этом случае назначение лекарственных средств с нейротрофиче-ским и возможным нейропротективным действием может быть перспективным направлением в лечении КН у больных БП. В связи с этим целесообразной является оценка эффективности отечественного препарата Целлекс, который продемонстрировал нейропротективное и нейротрофиче-ское действие как in vitro, так и in vivo. Препарат представляет собой нативный тканеспецифичный белково-пептид-ный комплекс (фракционированный протеомный секретом нейрональных стволовых и прогениторных клеток), который получают из головного мозга эмбрионов свиней. В состав препарата Целлекс входит целый ряд сигнальных белков и пептидов, включая белково-полипептидные факторы роста и дифференцировки нервных клеток, регуляторы процессов апоптоза и аутофагии, а также сигнальные белки - митогены и морфогены эмбриогенеза, которые обеспечивают нейропротективное и нейрорепаративное действие препарата.
Прямое нейропротективное действие препарата осуществляется за счет регуляции концентраций пула ней-ротрансмиттеров, что приводит к торможению спиллове-ра возбуждающих аминокислот (аспартата и глутамата) и повышению уровня тормозной нейромедиации (g-ами-номасляной кислоты (ГАМК) и таурина). Стимуляция ГАМКергической медиации тормозит катионную дестабилизацию мембран нейронального и глиального пула клеток и активирует альтернативные пути синтеза макроэргиче-ских молекул - гуанозинтрифосфата за счет запуска ами-нобутиратного шунта (цикла Робертса).
Активация вторичной нейропротекции происходит за счет восстановления сигналов аутофагии, стимуляции процессов синаптогенеза, дендритогенеза и аксоногене-за, улучшения тканевой иммунорегуляции с торможением иммуногенной цитотоксичности макрофагов. Снижение астроцитами экспрессии глиофибриллярного кислого белка (glial fibrillary acidic protein, GFAP) в очаге некроза ткани мозга и зоны пенумбры снижает уровень астроглиоза, регулируя процессы ремиелинизации и восстановления гема-тоэнцефалического барьера. При этом отмечается ткане-специфическое и системное действие препарата с восстановлением регенеративно-репаративного потенциала клеток мозга, уменьшением количества поврежденных клеток и снижением выраженности перифокального отека зоны пенумбры (позволяет добиться значительного ограничения очага некроза мозговой ткани) с восстановлением микроциркуляции и общей перфузии нервной ткани [5, 6].
Системное воздействие факторов роста, дифферен-цировки и сигнальных молекул обеспечивает сокращение сроков реабилитации пациентов с поражением центральной и периферической нервной системы сосудистого гене-за и способствует восстановлению двигательной, чувствительной и когнитивной функций (см. инструкцию по применению препарата Целлекс).
Основные клинические эффекты препарата Целлекс заключаются в существенном уменьшении или полном устранении последствий перенесенного повреждения мозгового вещества, обусловленного, в частности, его ишемией, - это нормализация белкового синтеза, восстановление баланса нейротрансмиттеров, активация процессов регенерации нервной ткани. В экспериментальных условиях было установлено, что нейропротективные и ней-ротрофические функции препарата Целлекс связаны с активацией процессов синаптогенеза сохранных нейронов, восстановления сигналов аутофагии, нормализации тканевой иммунорегуляции, угнетения иммуногенной цитоток-сичности активированных макрофагов [7].
Данные проведенных клинических исследований, таких как CEL-09 (многоцентровое сравнительное открытое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Целлекс в лечении больных с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК)), TSEL-IV-2013 (двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизиро-
Клинический опыт
J _
Таблица 1. Демографические характеристики субъектов исследования на скрининге по полу (п (%))
ванное многоцентровое клиническое исследование эффективности препарата Целлекс в лечении больных с ОНМК по ишемическому типу), и многочисленных наблюдательных исследований доказали высокую эффективность препарата Целлекс в восстановлении очагового неврологического дефицита, высших корковых функций, речевых и мнестиче-ских нарушений при ОНМК по ишемическому и геморрагическому типу [8-10].
Отсутствие необходимости верифицировать характер инсульта (ишемический или геморрагический) позволяет начать применение препарата при появлении первых клинических признаков нарушения мозгового кровообращения.
В клиническом исследовании CogniCell/2018 достижение первичной конечной точки с улучшением когнитивных функций отмечалось у 47,7% пациентов, достигших нормального показателя по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) (>26 баллов). При анализе вторичных конечных точек были выявлены достоверные различия показателей с улучшением состояния когнитивных функций в группе пациентов, получавших препарат Целлекс, по шкале MoCA, батарее тестов лобной дисфункции и снижением уровня тревоги и депрессии по госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) [11].
В отношении динамики уровней биомаркеров плазмы крови у пациентов с хронической ишемией головного мозга на фоне терапии препаратом Целлекс отмечалось возрастание экспрессии маркера нейрогенеза GDNF (глиальный фактор роста) в течение всего исследования со снижением концентрации маркера повреждения мозга GFAP (глиальный фибриллярный кислый белок) к концу 1-го курса терапии (см. инструкцию по применению препарата Целлекс).
Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности и безопасности применения препарата Целлекс у пациентов с БП и сопутствующей цереброваску-лярной патологией (ЦВП).
Материал и методы
В исследование было включено 50 пациентов мужского и женского пола в возрасте от 55 до 80 лет в реабилитационном периоде ОНМК или с хронической цереброва-скулярной недостаточностью, имеющих сопутствующую БП стадии 1-3 по Хен-Яру. Пациентов рандомизировали в основную группу (усиление базовой терапии препаратом Целлекс) (n = 25) и в группу контроля (только базовая терапия) (n = 25) (табл. 1).
Исследование выполнено в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (утверждены решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 79). Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом исследовательского центра Клинические центры ГБУЗ "Приморская краевая клиническая больница № 1".
До включения пациента в наблюдение врач-исследователь получал добровольно подписанную и датированную письменную форму информированного согласия от каждого субъекта исследования.
Критерии включения в исследование:
• пациенты обоего пола в возрасте от 55 до 80 лет;
• БП, все формы, стадия 1-3 по Хен-Яру, монотерапия, дуотерапия и политерапия БП;
• наличие в анамнезе цереброваскулярного заболевания (в том числе ОНМК и транзиторная ишемическая атака);
• способность и готовность пациента к соблюдению требований протокола наблюдения и режима приема исследуемой терапии.
Критерии невключения в исследование:
• индивидуальная непереносимость (наличие в анамнезе аллергических реакций) активных или вспомогательных компонентов препарата Целлекс или других препаратов белково-пептидной природы;
• наличие противопоказаний к назначению препарата Целлекс;
• наличие выраженных КН;
• наличие психотических симптомов;
• наличие психических заболеваний или сопутствующий регулярный прием антипсихотических препаратов, антидепрессантов, седативных или снотворных препаратов;
• наличие эпилепсии или эпилептического синдрома или регулярный прием противосудорожных препаратов;
• декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (IV стадия по классификации NYHA (New York Heart Association - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов));
• острая почечная недостаточность или декомпенсация хронической почечной недостаточности;
• тяжелое нарушение функции печени, цирроз печени;
• декомпенсированный сахарный диабет (уровень глико-зилированного гемоглобина >8% по данным последнего измерения в анамнезе пациента);
• наличие злокачественного новообразования или злокачественного заболевания крови;
• клинически значимая анемия (гемоглобин <90 г/л);
• наличие ВИЧ-инфекции и/или сифилиса в любой стадии;
• другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, препятствуют включению пациента в настоящее исследование.
Критерии исключения из исследования:
• нежелательные явления (НЯ), которые, по мнению исследователя, создают угрозу для здоровья или благопо-
Группа Мужчины Женщины
Целлекс (n = 25) 10 (40,0) 15 (60,0)
Контроль(n = 25) 8 (32,0) 17 (68,0)
Примечание. Различия между группами - р = 0,7683 по критерию х2 Пирсона.
лучия пациента при продолжении его участия в исследовании;
• серьезное нарушение протокола, включая некомплаент-ность;
• ошибочное включение пациента (выявление несоответствия критериям включения/невключения после рандомизации);
• смерть пациента;
• потеря контакта с пациентом;
• прекращение исследования регуляторными органами.
Оценка эффективности терапии
Первичная конечная точка: оценка динамики изменения выраженности экстрапирамидных нарушений по клиническим данным в сравнении с динамикой в группе контроля по унифицированной шкале оценки болезни Пар-кинсона (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS), части 3 и 4.
Вторичные конечные точки:
• оценка динамики когнитивных функций по шкале MoCA и краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE) в баллах;
• оценка эмоциональной сферы по HADS в баллах;
• оценка по шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression scale, CGI).
Безопасность и переносимость применения исследуемого препарата Целлекс оценивались при анализе зарегистрированных НЯ, данных лабораторных исследований крови и мочи, электрокардиографии.
Эффективность проводимой терапии с препаратом Целлекс оценивалась по данным клинического обследования с использованием следующих тестов и шкал:
• оценка выраженности экстрапирамидных нарушений: UPDRS, части 3 и 4;
• оценка когнитивных функций: шкалы MoCA и MMSE;
• оценка эмоциональной сферы: HADS;
• оценка общего клинического впечатления: шкала CGI.
В ходе исследования проводилась оценка наличия/отсутствия любых НЯ, в том числе серьезных НЯ (СНЯ), связанных или не связанных с препаратом (независимо от обстоятельств или предполагаемой причины).
Результаты исследования были обработаны методами параметрической и непараметрической статистики.
За уровень статистической значимости было принято значение p < 0,05.
Для проведения статистического анализа и создания таблиц использовался пакет статистических программ R версии 4.0.5.
Продолжительность исследования составила 60 дней. Продолжительность лечения составила 40 дней с момента начала терапии.
После предварительного обследования в рамках скрининга пациенты, соответствующие критериям включения/невключения, были случайным образом распределены в одну из двух групп на визите рандомизации:
Таблица 2. График процедур и этапов исследования
Процедуры Визит 0 (1-й день) Визит 1 (10-й день) Визит 2 (40 ± 5 дней) Визит 3 (60 ± 5 дней)
Оценка критериев включения/невключения. Рандомизация в группы препарата Целлекс/контроля +
Характеристики БП и предшествующая комплексная терапия +
Физикальный и неврологический осмотр + + + +
Интервал времени от приема леводопы до обследования пациента + + + +
Тестирование по шкалам оценки экстрапирамидных нарушений + + + +
Тестирование по шкалам оценки КН + + + +
Тестирование по HADS + + + +
Тестирование по шкале CGI - + + +
Оценка безопасности + + + +
• в основной группе было запланировано назначение исследуемого препарата Целлекс, раствор для подкожного введения, в дополнение к рутинной практике;
• в группе контроля терапия должна была соответствовать рутинной практике.
В исследовании было предусмотрено 4 обязательных визита. График процедур и этапов исследования представлены в табл. 2.
Препарат Целлекс назначался двумя 10-дневными курсами с 20-дневным межкурсовым перерывом. Каждый курс включал подкожное введение препарата Целлекс по 0,1 мг 1 мл 1 раз в сутки. Согласно инструкции по применению препарата Целлекс, повторный курс терапии рекомендуется проводить при необходимости через 10 дней.
Согласно протоколу исследования, в составе базисной терапии допускались антиагреганты, антикоагулянты, антигипертензивные, холестеринснижающие, сахаросни-жающие, противопаркинсонические и иные препараты по показаниям. Другие ноотропные препараты пептидной природы относились к категории неразрешенных к применению протоколом на протяжении данного наблюдательного исследования. Проводилась оценка экстрапирамидных нарушений, когнитивного статуса, эмоциональной сферы по предусмотренным протоколом шкалам при включении в исследование и затем на 10-й день (т.е. сразу после завершения 1-го курса), через 40 ± 5 дней (т.е. сразу после завершения 2-го курса) и через 60 ± 5 дней (завершение наблюдения).
В сравниваемых группах Целлекс/контроль преобладали акинетико-ригидная и смешанная формы заболевания.
Клинический опыт
_
Таблица 3. Данные анамнеза пациентов на момент рандомизации (п (%))
Дрожательная форма БП была диагностирована только у 4,0 и 16,0% пациентов групп Целлекс/контроль соответственно (р = 0,5037). Доли пациентов с различными вариантами равномерно прогредиентного течения заболевания были сопоставимы в сравниваемых группах (р = 0,7683). Статистически значимых межгрупповых различий клинических вариантов ГБ зарегистрировано не было (р = 1,0000). Пациенты, рандомизированные в группы Целлекс/контроль, были сопоставимы по стадиям БП по Хен-Яру (р = 0,2821) и по другим данным анамнеза (р = 1,0000) (табл. 3).
Анализ терапевтических схем на начальном этапе наблюдательной программы по изучению эффективности/безопасности препарата Целлекс у пациентов с БП
показал, что в среднем порядка половины участников исследования применяли 2 специфических лекарственных средства. Контролировать заболевание при использовании 1 антипаркинсонического препарата удавалось у 12% (4/25) и у 32% (8/25) пациентов групп Целлекс/контроль соответственно. Доли лиц с проведением политерапии распределились в обратном порядке, составив 40% (10/25) и 12% (4/25) в группах Целлекс/контроль соответственно. Вместе с тем следует отметить, что описанные внутри-групповые особенности специфической терапии не привели к статистически значимым межгрупповым различиям (р = 0,0870).
Более половины участников исследования применяли прамипексол, леводопу с ингибитором дофа-декарбо-ксилазы. Частота назначения указанных лекарственных средств в группах Целлекс/контроль на момент начала исследования была сопоставимой. В среднем более 1/3 пациентов применяли разагилин, ропинирол и амантадин. При качественном и количественном анализе долей индивидуальных антипаркинсонических средств, принимаемых пациентами на момент включения в исследование, статистически значимые межгрупповые различия были выявлены только по частоте назначения амантадина (р = 0,0488). Менее популярными были клоназепам, пропранолол, эсциталопрам, энтакапон и валсартан. Доли случаев назначения указанных лекарственных средств в анализируемой популяции не превышали 4%. Следует отметить, что группы Целлекс/контроль были сопоставимы в отношении приема леводопы (р = 1,0000). На протяжении исследования статистически значимых различий между группами Целлекс/контроль в отношении качественных/количественных характеристик медикаментозной терапии зарегистрировано не было.
Результаты
При анализе первичного критерия эффективности в основной группе пациентов, получавших дополнительно к базовой терапии препарат Целлекс, было выявлено последовательное снижение выраженности экстрапирамидных нарушений по клиническим данным в сравнении с динамикой показателей в группе контроля (табл. 4).
Зарегистрированные на момент визита 2 статистически значимые межгрупповые различия суммы всех баллов по части 3 UPDRS (р < 0,05) определяют принятие альтернативой гипотезы, согласно которой терапия препаратом Целлекс на фоне комплексной (рутинной) терапии и реабилитации более эффективна в сравнении с только рутинной терапией и реабилитацией.
При анализе моторных осложнений, включая диски-незии и флуктуации, последовательное снижение выраженности экстрапирамидных нарушений у пациентов по части 4 UPDRS в основной группе (Целлекс) на протяжении исследования не достигло уровня статистической значимости.
Показатель Целлекс (п = 25) Контроль (п = 25) Р
Форма БП 0,5037**
Акинетико-ригидная 12 (48,0) 10 (40,0)
Смешанная 12 (48,0) 11 (44,0)
Дрожательная 1 (4,0) 4 (16,0)
Течение БП 0,7683*
Варианты равномерно прогредиентного течения 10 (40,0) 8 (32,0)
Равномерно прогредиентное 9(36,0) 7 (28,0)
Равномерно прогредиентное, ревматоидный артрит серопозитивный 1 (4,0) 0 (0,0)
Равномерно прогредиентное, ДЭП II степени; ТБ II стадии; СД 2-го типа 0 (0,0) 1 (4,0)
Характеристика ГБ 1,0000*
Варианты ГБ 14 (56,0) 15 (60,0)
ГБI стадии 6(24,0) 2 (8,0)
ГБ II стадии 7 (28,0) 13 (52,0)
ГБ III стадии, ИБС, постинфарктный кардиосклероз от 2006 г. 1 (4,0) 0 (0,0)
Другие сведения анамнеза 1,0000**
Прочее 1 (4,0) 2 (8,0)
Состояние после оперативного лечения диффузного узлового зоба от 2000 г. 0 (0,0) 1 (4,0)
ТБ III стадии, ИБС 0 (0,0) 1 (4,0)
ДЭП I степени 1 (4,0) 0 (0,0)
Стадия БП по Хен-Яру 0,2821**
2 (8,0) 2 (8,0)
2 19 (76,0) 14 (56,0)
4 (16,0) 9 (36,0)
* Критерий х2 Пирсона. ** Точный критерий Фишера. Обозначения: ИБС - ишемическая болезнь сердца, ДЭП - дис-циркуляторная энцефалопатия, СД - сахарный диабет, ТБ - туловищная брадикинезия.
Таблица 4. Описательная статистика переменных эффективности: двигательные нарушения (сумма всех баллов по части 3
Таблица 5. Описательная статистика переменных эффективности: общий балл по шкале MoCA
Показатель Визит 0
M
SD Me IQR Min Max КВ, %
Тест Шапиро-Уилка Визит 1
M
SD Me IQR Min Max КВ, %
Тест Шапиро-Уилка Визит 2
M
SD Me IQR Min Max КВ, %
Тест Шапиро-Уилка Визит 3
M
SD Me IQR Min Max КВ, %
Тест Шапиро-Уилка
При анализе вторичных критериев эффективности в результате проведенного лечения в основной группе (Целлекс) уже после 1-го курса терапии (визит 1) общий балл по шкале MoCA был статистически значимо выше такового в группе контроля (табл. 5). Зарегистрированная ста-
UPDRS, включая нарушения речи)
Показатель Целлекс (n = 25) Контроль (П = 25) Р
Визит 0 0,4708
M 30,9 33,1
SD 10,76 11,03
Me 29 34
IQR 23; 38 24; 43
Min 14 10
Max 55 50
КВ, % 34,8 33,3
Тест Шапиро-Уилка 0,4586 0,3587
Визит 1 0,3563*
M 29,4 32,2
SD 10,87 10,07
Me 27 32
IQR 24; 36 25; 39
Min 3 10
Max 54 50
КВ, % 36,9 31,3
Тест Шапиро-Уилка 0,6387 0,6602
Визит 2 0,0237**' *
M 28,1 34,1
SD 11,64 11,22
Me 25 34
IQR 22; 32 26; 41
Min 3 10
Max 64 59
КВ, % 41,4 32,9
Тест Шапиро-Уилка 0,0393* 0,9963
Визит 3 0,0708**
M 29,2 33,2
SD 10,46 9,61
Me 26 33
IQR 22; 36 26; 40
Min 15 13
Max 61 50
КВ, % 35,9 29,0
Тест Шапиро-Уилка 0,0099* 0,5914
Примечание. Здесь и в табл. 5-7: # - отвержение нулевой гипотезы и принятие альтернативной (p < 0,05); * - t-критерий Стьюден-та; ** - критерий Манна-Уитни. Обозначения здесь и в табл. 5-8: M - среднее значение, SD - стандартное отклонение, Me - медиана, IQR - межквартильный размах, Min - минимальное значение, Max - максимальное значение, КВ - коэффициент вариации.
Целлекс (n = 25)
24.3
2.90
25 22; 26
19 30 11,9 0,7424
26,2
2.91 27
24; 28 21 30 11,1 0,0108*
26,2 2,55
26 25; 28
22 30 9,7 0,0636
26.4 2,35
26 25; 29 21 30 8,9 0,2548
Контроль (П = 25)
23,9 2,64 24 22; 26 19 28 11,0 0,2228
23,8 2,58 24 22; 26 18 28 10,8 0,2896
23.5 2,60
23 23; 25 18 28 11,1 0,1851
23,4 2,48 23 23; 25 18 27
10.6 0,0746
Р
0,5769*
0,0038*
<0,0001*
<0,0001*
#
#
#
Таблица 6. Описательная статистика переменных эффектив- Таблица 7. Описательная статистика переменных эффективности: общий балл по шкале ММЗЕ ности: общий балл оценки выраженности депрессии по HADS
Показатель Целлекс (n = 25) Контроль (П = 25) Р
Визит 0 0,1205*
M 28,3 27,5
SD 1,31 1,71
Me 28 28
IQR 27; 29 26; 29
Min 26 23
Max 30 30
КВ, % 4,6 6,2
Тест Шапиро-Уилка 0,0191* 0,1371
Визит 1 0,0093**' *
M 28,8 27,6
SD 1,30 1,69
Me 29 28
IQR 28; 30 27; 29
Min 26 23
Max 30 30
КВ, % 4,5 6,1
Тест Шапиро-Уилка 0,0007* 0,1250
Визит 2 0,0068**' *
M 28,8 27,4
SD 1,30 1,78
Me 29 28
IQR 28; 30 26; 29
Min 26 23
Max 30 30
КВ, % 4,5 6,5
Тест Шапиро-Уилка 0,0007* 0,1822
Визит 3 0,0035**, *
M 28,8 27,5
SD 1,28 1,73
Me 29 28
IQR 28; 30 26; 29
Min 25 23
Max 30 30
КВ, % 4,4 6,3
Тест Шапиро-Уилка 0,0006* 0,1215
Показатель Целлекс (n = 25) Контроль (n = 25) Р
Визит 0 0,0172*, *
M 7,1 5,0
SD 3,11 2,84
Me 7 5
IQR 5; 9 3; 7
Min 1 0
Max 14 13
КВ, % 43,9 56,9
Тест Шапиро-Уилка 0,9516 0,1923
Визит 1 0,0406**, *
M 6,1 4,6
SD 2,62 2,90
Me 6 4
IQR 5; 8 3; 7
Min 1 0
Max 11 13
КВ, % 42,8 63,6
Тест Шапиро-Уилка 0,6645 0,0482*
Визит 2 0,1788**
M 5,6 4,6
SD 2,58 2,27
Me 6 4
IQR 3; 7 3; 7
Min 1 1
Max 11 9
КВ, % 46,1 49,4
Тест Шапиро-Уилка 0,5046 0,0360*
Визит 3 0,0427*
M 6,0 4,4
SD 3,28 1,96
Me 6 4
IQR 3; 8 3; 6
Min 1 1
Max 14 7
КВ, % 54,6 44,5
Тест Шапиро-Уилка 0,4363 0,0542
тистически значимая межгрупповая разница Целлекс/кон-троль сохранялась на протяжении всего исследования.
Аналогичная динамика была получена в отношении общего балла по шкале MMSE. Начиная с визита 1 в основной группе на фоне применения препарата Целлекс было за-
фиксировано статистически значимое превышение балльной оценки по шкале MMSE, сохранявшееся до конца периода наблюдения (табл. 6).
На протяжении исследования межгрупповых статистически значимых различий Целлекс/контроль в отноше-
Таблица 8. Описательная статистика изменения переменных эффективности на визите 2 по отношению к визиту 1: двигательные нарушения (сумма всех баллов по части 3 иРЭЯБ, включая нарушения речи)
Таблица 9. Оценка показателей конечного исхода терапии (n (%))
нии общего балла оценки выраженности тревоги по HADS зарегистрировано не было. В отношении общего балла оценки выраженности депрессии по HADS статистически значимые межгрупповые различия Целлекс/контроль регистрировались на визитах 1 и 3, когда этот показатель в основной группе (Целлекс) превысил контрольные значения почти в 1,5 раза (табл. 7).
При сравнительном анализе эффективности по шкале CGI на визите 2/визите 1 в группах Целлекс/контроль были выявлены статистически значимые различия в отношении двигательных нарушений, оцениваемых по сумме баллов части 3 UPDRS (табл. 8).
Зарегистрированный на момент завершения терапии (визит 2/визит 1) статистически значимый прирост суммы баллов по части 3 UPDRS у пациентов, получавших дополнительно к базовой терапии препарат Целлекс, сохранялся до момента завершения наблюдения (визит 3; р = 0,0231).
Данные наблюдательной программы по изучению эффективности/безопасности применения препарата Целлекс продемонстрировали, что в основной группе (Целлекс) ответ на проводимую терапию был зарегистрирован у 76% (19/25) пациентов (табл. 9). В группе контроля этот показатель был почти в 4 раза ниже. При этом, согласно приведенным в табл. 9 данным, повышение показателя по шкале МоСА на >2 балла к последнему визиту имело место у 12% пациентов, получавших препарат Целлекс, при отсутствии динамики в группе контроля. Достижение
нормального значения показателя по шкале МоСА в группе препарата Целлекс более чем в 3 раза превысило результат в группе контроля (р = 0,0002) (см. табл. 9).
Таким образом, при анализе вторичных критериев эффективности в основной группе, получавшей дополнительно к базовой терапии препарат Целлекс, были продемонстрированы преимущества применения препарата Целлекс, раствор для подкожного введения (АО "Фарм-Синтез", Россия), у пациентов с БП и сопутствующей ЦВП.
Все включенные в исследование 50 пациентов завершили программу по протоколу.
В ходе исследования было зарегистрировано 6 НЯ. Нежелательных явлений и СНЯ, которые стали бы причиной исключения пациентов из исследования, зарегистрировано не было.
В основной группе (Целлекс) условная связь с назначенным лечением была отмечена у 1 пациента, предъявлявшего жалобы на головную боль. Еще 1 эпизод НЯ заключался в развитии аллергической реакции по типу крапивницы, степень связи которой с назначенным лечением была классифицирована как вероятная. Оба описанных НЯ разрешились после применения специфической консервативной терапии и не привели к исключению пациентов из исследования.
Выводы
При оценке первичного критерия эффективности у пациентов с БП и сопутствующей ЦВП было продемонстрировано статистически значимое улучшение двигательных функций на фоне применения препарата Целлекс на момент визита 2.
Анализ вторичных критериев эффективности показал, что уже после 1-го курса терапии (визит 1) у пациентов с БП и сопутствующей ЦВП при усилении базовой терапии препаратом Целлекс отмечалось статистически значимое улучшение когнитивных функций по шкалам МоСА и ММББ.
Выявлены статистически значимые различия в отношении двигательных нарушений, оцениваемых по сумме баллов части 3 иРОЯБ (визит 2/визит 1; р = 0,0412 и визит 3/ви-зит 1; р = 0,0231), в пользу основной группы (Целлекс).
Динамика баллов по НДЭБ продемонстрировала статистически значимую регрессию выраженности депрессии у пациентов основной группы на момент визита 1 (р = 0,0406) и визита 3 (р = 0,0427).
Обобщая результаты анализа первичной и вторичных критериев эффективности, можно сделать вывод, что включение препарата Целлекс в базисную терапию пациентов с БП с легкими и умеренными КН, без выраженных КН и при отсутствии психотических проявлений с сопутствующей ЦВП улучшает клинические показатели, повышает результативность проводимой терапии и, следовательно, может быть обоснованным и целесообразным терапевтическим подходом.
Показатель Целлекс (n = 25) Контроль (П = 25)
M 1,3 -1,9
SD 5,69 6,84
Me 0 -1
IQR -1; 2 -2; 0
Min -10 -34
Max 18 2
КВ, % 431,2 -363,8
Примечание. При отвержении нулевой гипотезы и принятии альтернативной (р < 0,05) р = 0,0412 по критерию Стьюдента.
Показатель Целлекс (n = 25) Контроль (П = 25)
Ответили на лечение 19 (76,0) 5 (20,0)
Повышение показателя по шкале МоСА на >2 балла к последнему визиту 3 (12,0) 0 (0)
Достижение нормального значения показателя по шкале МоСА 16 (64,0) 5 (20,0)
Примечание. При отвержении нулевой гипотезы и принятии альтернативной (р < 0,05) р = 0,0002 по критерию х2 Пирсона.
По результатам оценки безопасности препарата Целлекс у пациентов с БП и сопутствующей ЦВП отмечена хорошая переносимость исследуемого лекарственного средства при его подкожном курсовом применении по 1,0 мл 1 раз в сутки.
Список литературы
1. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ; 2012. 352 с.
2. Левин О.С., Иллариошкин С.Н., Артемьев Д.В. Диагностика болезни Паркинсона. В кн.: Руководство по диагностике и лечению болезни Паркинсона. Под ред. Иллариошкина С.Н., Левина О.С. М.: ИПК Парето-Принт; 2017: 87-95.
3. Путилина М. В. Роль артериальной гипертензии в развитии хронического нарушения мозгового кровообращения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014;114(9):124-8.
4. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М.: МЕДпресс-информ; 2010: 114-26.
5. Путилина М.В. Иерархия патогенетических механизмов хронической недостаточности мозгового кровообращения и терапевтических стратегий нейропротекции. Медицинский совет 2023;(3):17-23.
6. Гордеева И.Е., Ансаров Х.Ш. Целлекс в лечении больных хронической ишемией мозга. Нервные болезни 2023;2:64-72.
7. Щукин И.А., Кольцов И.А., Фидлер М.С., Чубыкин В.И. Эффективность и безопасность применения препарата Целлекс для лечения пациентов с когнитивными нарушениями с хронической ишемией головного мозга - результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контроли-руемого клинического исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2023;123(5):108-16.
8. Коваленко А.В., Сафронова М.Н. Влияние целлекса на восстановление когнитивных и речевых нарушений в остром периоде. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2015;115(1):40-4.
9. Путилина М. В. Нейропластичность как основа ранней реабилитации пациентов после инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2011;111(12-2):64-9.
10. Пизова Н.В., Соколов М.А., Измайлов И.А. Целлекс в лечении больных с острым нарушением мозгового кровообращения: результаты российского многоцентрового сравнительного открытого клинического исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014;114(5):22-6.
11. Камчатнов П.Р., Измайлов И.А., Соколов М.А. Результаты применения препарата Целлекс у больных с цереброваскулярны-ми заболеваниями. Нервные болезни 2018;1:26-31. ,
The Results of Observational Program, Investigating the Efficacy
and Safety of Applying Polypeptides from the Brain of Pig Embryos
in Patients with Parkinson's Disease Combined with Cerebrovascular Disease
A.V. Rosinskaya andD.V. Novikov
The article reviews potential methods of treating patients with Parkinson's disease and concomitant cerebrovascular disorder. The data on Cellex, a new Russian drug, are presented. The results of original observational program, assessing the efficacy and safety of using Cellex in addition to baseline therapy with antiparkinsonian drugs, are analyzed in details. The perspectives of using the drug as part of complex therapy are considered, aimed at affecting motor and cognitive impairments in patients with Parkinson's disease accompanied by cerebrovascular disorders.
Key words: Parkinson's disease, cerebrovascular diseases, neuroplasticity, neurotrophic therapy, Cellex, treatment.
