CC BY-ND
47
20
ЗНиСО
сентябрь №9 (234)
РЕЗУЛЬТАТЫ ЛОНГИТУДИНАЛЬНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА РОСТ, ФИЗИЧЕСКОЕ И ПОЛОВОЕ РАЗВИТИЕ МАЛЬЧИКОВ В ГОРОДЕ ЧАПАЕВСК САМАРСКОЙ ОБЛАСТИ
О.В. Сергеев12, Б.А. Ревич3, М. Ли4, П. Виллиамс5, С. Коррик5, Д. Бернс5, Н.Н. Крюков1, Г.С. Козупица6, Р. Хаузер5
LONGITUDINAL EPIDEMIOLOGICAL STUDY OF GROWTH, PHYSICAL AND SEXUAL MATURATION AMONG BOYS OF CHAPAEVSK, SAMARA REGION
O.V. Sergeev, B.A. Revich, M. Lee, P. Williams, S. Korrick, J. Burns, N.N. Kryukov, G.S. Kozupitsa, R. Hauser 'Самарский государственный медицинский университет, г. Самара, 2Ассоциация медицинских работников г. Чапаевска, 'Институт народнохозяйственного прогнозирования РАН, Москва, 4Медицинский университет Массачусетса, Ворчестер, США, 5Гарвардская школа общественного здоровья, Бостон, США, 6Самарский государственный университет путей сообщений, г. Самара В г. Чапаевск Самарской области с 2003 г. в крови и грудном молоке жителей определяются диоксины и другие стойкие органические загрязнители (СОЗ). Проводится лонгитудинальное исследование по оценке влияния диоксинов на физическое и половое развитие мальчиков. Содержание СОЗ в крови мальчиков варьировалось достаточно широко - от низкого до высокого, с медианными значениями, существенно большими, чем наблюдались в США и европейских странах. Выявлена зависимость накопления СОЗ в крови детей от дальности проживания к источнику загрязнения, а также от грудного вскармливания и употребления местных продуктов питания. Показатели роста, физического развития и наступления первых признаков полового развития мальчиков зависели от уровня содержания СОЗ в организме.
Ключевые слова: физическое развитие мальчиков, половое развитие мальчиков, химические факторы, образ жизни.
The puberty is vulnerable window during childhood for exposure, including chemical agents and life-style. Chapaevsk in Samara region is one of the most contaminated sites of Russia. The levels of dioxins and other persistent organic pollutants (POPs) in blood and breast milk of town residents have been monitored since 2003. A longitudinal study of effects of dioxin pollution on growth, physical and sexual maturation of boys has also begun in 2003. The levels of POPs in blood of boys varied widely from low to high, but the median levels were considerably higher than levels in Europe and the US. Study documented a relationship between POP levels in blood and the distance between the residence of the subjects and the source of dioxin pollution. Also, boys blood POPs level was associated with duration of breastfeeding and consumption of local foods. The researchers find association between measures of growth and pubertal onset and blood POPs level.
Keywords: physical development of boys, the puberty of boys, chemical factors, way of life.
В г. Чапаевск Самарской области, где проживает 70 тыс. человек, с 50-х гг. прошлого века производились хлорорганические пестициды (ХП), такие как гексахлорциклогексан (ГХЦГ),
гексахлорбензол (ГХБ) и другие химикаты, содержащие хлор, в результате чего окружающая среда в Чапаевске имела повышенное содержание стойких органических загрязнителей (СОЗ),
сентябрь №9 (234) ЗНифО
21
в частности, диоксинов [1]. Считается, что дети особенно уязвимы к воздействию СОЗ, например, полихлорированные диоксины (ПХДД), фураны (ПХДФ) и полихлорированные бифени-лы (ПХБ).
В 1998 г. в Чапаевске было проведено пилотное исследование физического и полового развития (ФР и ПР) 2580 тыс. мальчиков в возрасте 10-16 лет, в ходе которого были отработаны и валиди-зированы методики [2]. В 2003 г. в г. Чапаевск началось масштабное российско-американское лонгитудинальное когортное исследование ФР и ПР мальчиков в возрасте 8—9 лет. Изучаются многочисленные средовые, химические факторы и факторы образа жизни. Основной зарубежный партнер — Гарвардская Школа Общественного Здоровья (НБРН) (проф. ЯиББ Нашег). В настоящей работе представлены основные результаты шестилетнего наблюдения когорты 516 семей, проживающих в Чапаевске, имевших на момент начала рекрутирования (2003—2005 гг.) мальчиков 8—9-летнего возраста (гранты ЕРА Я82943701; МЕШ Я01-ЕБ014370).
Методы исследования. Протокол исследовательских процедур одобрен этическим комитетом. Обследование мальчиков проводилось преимущественно в месяц их рождения. Только 25 % семей к 2012 г. вышло из исследования по различным причинам.
Оценка ФР и ПР, измерение артериального давления. Для исследования измерялись рост мальчиков стоя, вес и 51 антропометрический показатель, включающий линейные и поперечные размеры, окружности, толщину кожно-жировых складок (КЖС). Определялся индекс массы тела (ИМТ) и годовое изменение длины тела (ежегодная скорость роста). ПР развитие оценивалось одним врачом (О. Сергеев) в соответствии с фотографиями, опубликованными Таннером. Объем яичек измерялся орхидометром; длина, ширина полового члена и ширина головки — твердой линейкой. Начало ПР оценивалось по 2-й стадии пубархе (П2), 2-й стадии развития гонад по Таннеру (Г2), а также по увеличенному размеру одного из яичек (более 3 мл) (ОЯ). Возраст начала ПР рассчитывался как срединная точка между возрастом, во время которого было диагностировано появление признака, и возрастом в момент предыдущего обследования. Измерение случайного и остаточного артериального давления (АД) производилось с точностью до 2 мм рт. ст. с помощью «детских» манжеток. Длина и ширина манжетки подбиралась в соответствии с окружностью правого плеча мальчика, на котором определялся уровень АД.
Биологические образцы. Образцы крови и мочи собирались в день проведения осмотра. Кровь центрифугировалась, образцы сыворотки, сгустков крови и мочи хранились в морозильниках при температуре 35—75 °С. В настоящее время банк образцов насчитывает около 1 000 образцов сыворотки и мочи 500 матерей, а также около 12 000 образцов сыворотки, 1700 образцов цельной крови и клеточных элементов и 10 500 образцов мочи мальчиков 8—17 лет.
Токсические химические вещества. У468 мальчиков 8-9 лет и 444 матерей проведено определение в сыворотке крови диоксинов/фуранов, копла-нарных ПХБ (ко-ПХБ) и моно-ортозамещенных ПХБ (МО-ПХБ) с расчетом токсического эквивалента ВОЗ-2005 (ТЭ-2005) в лаборатории Центра по контролю за заболеваниями (США, Атланта) методом массовой спектрометрии высокого разрешения. Концентрации всех веществ были пересчитаны на липиды сыворотки. У 350 мальчиков 8-9 лет сыворотка была также проанализирована на ХП: ГХЦГ, ГХБ и метаболиты ДДТ с использованием метода массовой спектрометрии высокого разрешения. Свинец анализировался в цельной крови, отобранной во время первого визита у 481 мальчика методом атомной абсорбции (ESA Laboratories, Chelmsford, USA).
Другие факторы. Информация о других факторах, которые могут влиять на ФР и ПР детей (образование родителей, их профессии, доходы, образ жизни детей, наличие приусадебного участка на загрязненной территории), была получена в результате анкетирования семей обследованных детей. Для оценки питания мальчиков использовался детальный частотный вопросник питания, разработанный НИИ питания (г. Москва) и адаптированный для использования в данном исследовании.
Статистический анализ. Расчет Z-оценки (Z-score) проводился по методу, описанному T.J. Cole с соавт. (1998), для сравнения антропометрических показателей мальчиков Чапаевска со стандартами ВОЗ для роста и ИМТ (http://www. who.int/childgrowth/) и со стандартами Центра по контролю за заболеваниями США для веса мальчиков (http://www.cdc.gov/growthcharts/clinical_ charts.htm). Учитывая повторяющиеся значения, была использована линейная регрессия с применением смешанных многофакторных моделей для статистического анализа взаимосвязей химических веществ и других факторов с показателями ФР и ПР. Все аналитические модели влияния токсических веществ на показатели ФР и ПР были стандартизированы по значимым факторам, влияющим на изучаемые показатели.
Результаты. Вес мальчиков при рождении и срок беременности не отличался от норм, описанных в стандартах ВОЗ (http://www.who.int/ childgrowth/standards/). 86 % мальчиков были на грудном вскармливании при средней продолжительности 28 недель (СО = 34,9).
Содержание токсических веществ. Диоксины и пестициды. Содержание диоксинов/фуранов, ПХБ и суммарный ТЭ-2005 в крови мальчиков Чапаевска варьировалось достаточно широко - от низкого до высокого. Медианные (25-я, 75-я про-центили) концентрации ПХДД, ПХДФ и ко-ПХБ у 8-9-летних мальчиков составили 136 пг/г липи-дов (93,3, 189), 38,9 (26,7, 57,3) и 181 (126, 249) соответственно, что выше, чем в США и странах Европы [3]. Также наблюдалось более высокое содержание ГХБ и бета-ГХЦГ у 8-9-летних мальчиков Чапаевска по сравнению с детьми других стран. Так, средняя (СО) концентрация ГХБ в крови мальчиков Чапаевска составила 1,1(1,4) нг/г,
22
ЗНиСО сентябрь №9 (234)
это выше чем у 13-летних подростков США и Канады (0,037 (0,019) нг/г соответственно).
Свинец. Медиана (25-я, 75-я перцентили) содержания свинца в крови мальчиков составила 3 мкг/дл (2 мкг/дл, 5 мкг/дл). У 28 % мальчиков содержание свинца в крови составило > 5 мкг/дл, и только у 3 % (14 детей) содержание свинца было выше ориентировочного безопасного уровня, рекомендованного ВОЗ, в 10 мкг/дл. Для последующего анализа мальчики были разделены на две группы: группу с относительно повышенным уровнем свинца при содержании свинца в крови > 5 мкг/дл (п = 134) и группу с низким уровнем свинца (< 5 мкг/дл, п = 347).
Артериальное давление. Представлено про-центильное распределение АД в зависимости от процентилей роста, которое, в целом, соответствует номограммам, используемым в качестве российских и международных стандартов. Вместе с тем наблюдаются и более высокие 90-центильные и 95-центильные значения ДАД по всему про-центильному распределению роста у мальчиков г. Чапаевск. Обнаружено, что в группе с повышенным САД поперечные размеры (диаметры) туловища и таза мальчиков были статистически больше по сравнению со сверстниками с нормальным САД. Одновременно с этим все изучаемые окружности, толщины КЖС тела и конечностей в группе с повышенным САД также были статистически значимо больше в группе мальчиков с повышенным САД.
Факторы, влияющие на ФР. На момент начала исследования вес, рост и ИМТ 8-9-летних мальчиков были сопоставимы со стандартами ВОЗ и Центра по контролю за заболеваниями США. У 18 % мальчиков присутствовал избыточный вес (определяемый при ИМТ > 1 СО), у 6 % было пониженное питание (определяемое при ИМТ < 2 СО), а у 3 % детей рост был меньше двух стандартных отклонений. Наблюдались схожие Z-оценки роста, веса и ИМТ в течение всего периода наблюдения мальчиков. Использование многофакторной регрессионной модели позволило выявить влияние нескольких факторов на ФР мальчиков. Так, дети с большим весом при рождении имели статистически достоверную большую Z-оценку ИМТ и роста. Преждевременно родившиеся мальчики (до 37 недель) имели также большую Z-оценку роста. Уровень свинца в крови был значимо связан с пониженной Z-оценкой для роста (р < 0,001) и имел тенденцию к влиянию на снижение Z-оценки для ежегодной скорости роста (р = 0,06), но в то же время не выявлено статистически значимого влияния повышенного уровня свинца на изменение Z-оценки для ИМТ.
Многофакторные модели зависимости содержания токсических веществ в крови мальчиков с их ФР были стандартизированы по всем выявленным ранее однофакторным показателям, включая вес детей при рождении, совокупный семейный доход и др. Выявлено, что мальчики с содержанием диоксинов в сыворотке крови, соответствующих их максимальному квинтилю, определенных по суммарной концентрации и токсическому эквиваленту, имели достоверно меньший ИМТ
(средняя Z-оценка = —0,67 кг/м2) по сравнению с детьми из группы с наименьшим квинтилем. Зависимость между суммарными концентрациями ПХБ в сыворотке крови мальчиков и снижением их ИМТ была еще более выражена и постоянна (средняя Z-оценка для максимального квинтиля = —1,04 кг/м2). Так, средний ИМТ для мальчиков в возрасте11-ти лет составил 16,1 кг/м2 и 18,2 кг/м2 — для мальчиков максимальным и минимальным квинтилем содержания ПХБ в крови соответственно. Также была обнаружена отрицательная зависимость содержания пестицидов, в частности, ГХБ и ГХЦГ, и ИМТ (средняя Z-оценка для максимального квинтиля ГХБ и ГХЦГ —0,83 и —1,35 соответственно). Обнаружено, что метаболиты такого пестицида, как ДДТ, также были отрицательно связаны с ростом. Средняя Z-оценка для максимального квинтиля п,п'-ДДЕ составила —0,7 см в сравнении с минимальным квинтилем данного пестицида. Хотя в группе с максимальным квинтилем содержания диоксинов и их суммарного токсического эквивалента значения Z-оценки для роста и скорости роста были меньше, чем в группе с минимальным квинтилем, статистически значимой зависимости содержания диоксинов и ТЭ с ростом и ежегодной прибавкой роста выявлено не было.
Факторы, влияющие на ПР. Доля мальчиков, у которых появлялись признаки ПР, увеличивалась с возрастом: от 12 % — в 8 лет до 83 % — в 12 лет (по объему яичек более 3 мл); от 22 % — в 8 лет до 90 % — в 12 лет (по 2-й стадии развития гениталий) и от 4 % — в 8 лет до 40 % — в 12 лет (по 2-й стадии пубархе). В многофакторной модели при стандартизации всех других значимых факторов риска наблюдалось статистически значимое увеличение вероятности появления начала пубертата при большей массе тела при рождении (по Г2 и ОЯ) и меньшим сроком беременности (по Г2). Статистически раньше появлялись первые признаки ПР у мальчиков с большей калорийностью питания (по П2) и большим процентным содержанием жиров в рационе (по ОЯ). У мальчиков, чьи матери употребляли алкоголь во время беременности, увеличение яичек более 3 мл наступало статистически позже. Задержка увеличения размера яичек была связана также и с низким семейным доходом (менее 5 тыс. рублей в месяц на семью). Рост и ИМТ были предикторами начала полового созревания по всем трем оцениваемым показателям. Признаки начала пубертата появлялись раньше у более высоких мальчиков и мальчиков с большим ИМТ.
В группе детей с повышенным содержанием свинца в крови вероятность появления признаков начала ПР была на 24—31 % меньше, чем в группе с низким уровнем. Отношение рисков (ОР) по увеличению объема яичек мальчиков в группах с повышенным и низким содержанием уровня свинца в крови составило 0,73 (95 % ДИ: 0,55—0,97), при Р < 0,03. В среднем, первые признаки пубертатного периода наступали на 6-8 месяцев позже среди мальчиков с содержанием свинца в крови > 5 мкг/ дл. Однако хлорорганические вещества действовали на ПР разнонаправлено. Было обнаружено,
сентябрь №9 (234) ЗНифО
23
что диоксины, так же как и свинец, отрицательно связаны с началом увеличения объема яичек. ОР начала увеличения объема яичек в группах с наибольшим и наименьшим квартилем составило 0,69 (95 % ДИ: 0,48-0,98), при Р < 0,04. Однако было обнаружено, что содержание как диоксинов, так и ПХБ связано с более быстрым началом лобкового оволосения, что может быть результатом стимуляции секреции андрогенов надпочечниками. В группах с наибольшим квартилем ТХДД (самого токсичного конгенера диоксинов) и с наибольшим квартилем 2ПХБ наступление второй стадии пубархе происходило на 15 месяцев раньше.
Заключение. В г. Чапаевск с 2003 г. продолжается уникальное лонгитудинальное эпидемиологическое исследование роста, ФР и ПР когорты пятисот мальчиков. Мальчики наблюдаются с 8—9 лет, их текущий возраст — 16—18 лет. Создан банк биологических образцов. Получены различные антропометрические данные, учитываются показатели здоровья, ПР, АД, образа жизни, диеты, социально-экономического статуса и пр. Выявлены факторы, влияющие на рост, ФР и начало появления первых признаков ПР. Изучены токсические вещества и их влияние на рассматриваемые показатели.
Авторы выражают благодарность семьям г. Чапаевск, принимающим участие в данном исследовании, Администрации г. Чапаевск за
помощь и содействие, а также руководству и сотрудникам МБУЗ «Центральная городская больница г. Чапаевск» и ЧГОО «Ассоциация медицинских работников г. Чапаевска».
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ревич Б.А., Сотсков Ю.П., Клюев Н.А., Бродский Е.С., Липченко Ю.Н., Музуров И.В., Зей-лерт В.Ю. Диоксины в окружающей среде, в крови и грудном молоке жителей города Чапаевска //Гигиена и санитария. 2001. № 6. С. 6—11.
2. Lee M.M, Sergeyev O, Williams P, Korrick S., Zeilert V., Revich B. et al. Physical growth and sexual maturation of boys in Chapaevsk, Russia //J. Pediatr Endocrinol Metab. 2003. № 16 (2). P. 169—178.
3. Burns JS, Williams PL., Sergeyev O., Korrick S., Lee M.M., Revich B., Altshul L., Patterson DG Jr, Turner WE, Needham LL, Saharov I, Hauser R. Predictors of Serum Dioxins and PCBs among Peri-Pubertal Russian Boys //Environ Health Perspect. 2009. Vol. 117. P. 1593—1599.
Контактные данные:
Сергеев Олег Владимирович, тел.: 8 (846) 392-23-11, e-mail: [email protected]
Contact information: Sergeev Oleg, phone: 8 (846) 392-23-11, e-mail: [email protected]
