CC BY
6
ЕД НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты лечения пациентов с периферической Т-клеточной лимфомой, диагностированной в Республике Беларусь в 2015-2019 годах
Жуковец А.Г.1, Ермаков Н.Б.2, Левин Л.Ф.2
1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
2Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, Беларусь
Zhukovets A.G.1, Ermakov N.B.2, Levin L.F 2
1Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 2Repubiican Scientific and Practical Center of Oncology and Medical Radiology named after N.N. Alexandrov, Belarus
Results of treatment of patients with peripheral T-cell lymphoma diagnosed in the Republic of Belarus in 2015-2019
Резюме. В Республике Беларусь периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) составляют 5,2% всех неходжкинских лимфом. Настоящее исследование представляет собой ретроспективный анализ результатов лечения всех взрослых пациентов с ПТКЛ, заболевших в 2015-2019годах. Исследование осуществлялось на основании данных Белорусского канцер-регистра, анализ проводился в отношении пациентов, получивших минимум один курс лекарственного лечения. Основным критерием оценки эффективности терапии была общая выживаемость. Всего было зарегистрировано 208 пациентов (мужчины - 56%), средний возраст составил 59 лет. Распространенные (III и IV) стадии заболевания были у 129 (62%) пациентов. Общая выживаемость для 178 человек, получивших хотя бы один курс химиотерапии, составила 46,3% (для всех208заболевших - 39,6%) и выживаемость без прогрессирования для всей популяции составили 81,5% и 70,7% соответственно. Для распространенных (III и IV) стадий общая выживаемость была 38,2% и 23,8% соответственно. Ключевые слова: периферическая Т-клеточная лимфома, эпидемиология, результаты лечения.
Медицинские новости. - 2021. - №11. - С. 75-77. Summary. Peripheral T-cell lymphoma (PTCL) annual incidence rate in Belarus were 5.2% of all NHL (2018). Retrospective study included all PTCL patients (pts) registered in Belarus from January 2015 to December 2019. We anaiised treatment results of all the pts > 18 years) who received minimum one cycle of chemotherapy based on the Belorussian cancer registry database. Treatment outcomes were measured in terms of overall survival. There were 208 pts (males 56%) with median age of 59 years. Stage III and IV disease was seen in 129 patients (62%). Overall 3-years survival for 178 pts who received minimum one cycle of chemotherapy were 46.3% (for all 208 pts - 39.6%). Overall survival for pts wtth stage III and IV disease was 38.2% and 23.8% respectively. Keywords: peripheral T-cell lymphomas, epidemiology, survival rate.
Meditsinskie novosti. - 2021. - N11. - P. 75-77.
К периферическим Т-клеточным лим-фомам (ПТКЛ) относят опухоли, происходящие из зрелых (постти-мических) Т-лимфоцитов и NK-клеток. Т- и NK-клетки имеют общий костномозговой предшественник, на самых ранних этапах проходят дифференцировку в центральных органах иммунной системы. Для Т-лимфоцитов необходим этап дифференцировки в тимусе, который включает перестройку генов Т-клеточного рецептора, экспрессию Т-клеточного ре-цепторного комплекса и подразделение Т-лимфоцитов на подтипы. Посттимиче-ские Т-лимфоциты затем заселяют периферические лимфоидные органы. Для процесса дифференцировки NK-клеток «обучение» в тимусе не требуется [1].
Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2016), Т-клеточные лимфомы разделены на 28 самостоятельных нозологических единиц [2], среди которых панель экспертов NCCN (Национальная сеть многопрофильных онкологических учреждений
США) рекомендует относить к ПТКЛ 8 подтипов [3] (табл. 1).
В целом, ПТКЛ составляют около 10% всех злокачественных лимфом. Даже эта относительно небольшая группа характеризуется значительной неоднородностью в отношении морфологии, патофизиологии и клинических проявлений. При этом, за редким исключением, ПТКЛ отличаются агрессивным течением и плохим прогнозом. 1етерогенность и относительно невысокая заболеваемость приводят к тому, что проведение рандомизированных исследований с целью разработать оптимальные подходы к лечению крайне затруднено [4].
Ключевые подходы к терапии, по сути, определены исследованиями, проведенными на рубеже веков, когда критерии включения в исследования определялись Рабочей классификацией, а выводы в отношении ПТКЛ были сделаны ретроспективно, после определения иммунофенотипа: худший прогноз в отношении ПТКЛ в сравнении с агрессивными В-клеточными лимфомами (преимуще-
ственно диффузной В-крупноклеточной лимфомой) и отсутствие преимуществ более интенсивных режимов химиотерапии перед схемой СНОР. Сообщалось о 49% 3-летней общей выживаемости для пациентов с ПТКЛ в сравнении с 73% для диффузной В-крупноклеточной лимфомы [4, 5]. При этом сравнение 3-летней общей выживаемости при проведении химиотерапии по схеме CHOP и ей подобным (55%), hyperCVAD/MA (49%) и другим схемам (43%) привело к тому, что CHOP остается «золотым стандартом» в лечении ПТКЛ и в настоящее время. Добавление к CHOP других препаратов (наиболее изучены этопозид и алемтузумаб) приводило к некоторому улучшению результатов, которое, однако, нивелировалось значительным повышением токсичности лечения [1, 3].
Крупное исследование эпидемиологии ПТКЛ было проведено в рамках международного проекта по Т-клеточным лимфомам, в котором приняли участие 22 центра из Северной Америки, Европы и Азии. Были проанализированы
№11 • 2021
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
Научные исследования |
Таблица 1 Классификация ПТКЛ
№ Подтип ПТКЛ
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная (БДУ) Ангиоиммунобластная лимфома Т-клеточная лимфома Анапластическая крупноклеточная лимфома, Аппозитивная Анапластическая крупноклеточная лимфома, АЬЮнегативная Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией Мономорфная эпителиотропная интестинальная Т-клеточная лимфома Нодальная периферическая Т-клеточная лимфома с ТРИ-фенотипом Фолликулярная Т-клеточная лимфома
»Я Результаты лечения основных подтипов ПТКЛ [4]
Подтип ПТКЛ 5-летняя общая выживаемость
Периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная (БДУ) Ангиоиммунобластная лимфома Анапластическая крупноклеточная лимфома, А1Ж+ Анапластическая крупноклеточная лимфома, А1Ж-Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией 32% 32% 70% 49% 20%
результаты лечения 1314 пациентов [4]. В данном исследовании наиболее частой нозологической формой являлась периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная (БДУ) - 25,9% всех ПТКЛ. На 2-м месте по частоте - ангиоиммуно-бластная лимфома (18,5%). Следующая по частоте - анапластическая крупноклеточная лимфома, на долю ее вариантов АЬ^ позитивной (АЬ^) и ALK-негативной (АЬ^ ) - приходилось 6,6% и 5,5% соответственно. Т-клеточная лимфома, ассоциированная с эн-теропатией, диагностирована в 4,7% случаев. При этом в анализ был включен ряд достаточно распространенных нозологических форм (в том числе экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома назального типа - 10,4% случаев и периферическая Т-клеточная лимфома/ лейкоз взрослых - 9,6%), в настоящее время не относимых к ПТКЛ, и не включены относительно редкие мономорфная эпителиотроп-ная интестинальная Т-клеточная лимфома, нодальная периферическая Т-клеточная лимфома с TFH-фенотипом и фолликулярная Т-клеточная лимфома, выделенные из группы ПТКЛ БДУ классификацией ВОЗ 2016 года. Результаты лечения 5 основных подтипов ПТКЛ приведены в таблице 2.
Обращают на себя внимание заметно лучшие результаты лечения пациентов с АLK+ анапластической крупноклеточной лимфомой. Авторы отмечают значительное число случаев несовпадения морфологических диагнозов при пересмотре экспертами - участниками проекта: 10,4% (при этом в 2,3% случаев диагноз лимфомы вообще не подтвердился).
Опцией терапии в случаях достижения полной или частичной регрессии в ходе индукционной терапии остается высокодо-зная химиотерапия (ВДХТ) с трансплантацией клеток крови, однако энтузиазм первых сообщений [6] сменяется пессимизмом исследований последних лет.
Так, в наиболее крупном (269 пациентов) исследовании Ассоциации по изучению лимфомы (LYSA) не выявлено улучшения результатов лечения при применении высокодозной химиотерапии (исследователи впервые в качестве контрольной использовали группу пациентов, которые достигли полной либо частичной регрессии в ходе индукционной терапии, но которым не проводилась ВДХТ) [7]. Отмечается необходимость проведения рандомизированных исследований для определения роли ВДХТ в качестве консолидации после химиотерапии первой линии. Наиболее заметным шагом вперед в индукционной терапии ПТКЛ стало появление в клинической практике лекарственного препарата на основе анти^30 моноклональных антител -брентуксимаб ведотина (около половины ПТКЛ CD30-позитивны). Результаты недавнего рандомизированного исследования продемонстрировали снижение риска прогрессирования на 29% и риска смерти на 34% [8].
Серьезной проблемой является выбор второй линии лечения ПТКЛ. В тех случаях, когда представляется возможным проведение ВДХТ с трансплантацией клеток крови,
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№11 • 2021
76
целесообразным считается в качестве бридж-терапии более агрессивное лечение, чаще на основе препаратов платины [3]. В остальных случаях рекомендуют выбор менее токсичных режимов, поскольку независимо от интенсивности большинство из них обеспечивают выживаемость без прогрессирования порядка 4 месяцев и являются сугубо паллиативными. Исключение представляют брентуксимаб ведотин и кризотиниб - первый в подгруппе CD30-позитивных рецидивных/рефрактерных ПТКЛ продемонстрировал объективный эффект 86% и пятилетнюю выживаемость без прогрессирования 39% [9], а второй в лечении рецидивной/рефрактерной АLK+ анапластической крупноклеточной лимфомы обнаружил объективный эффект 91% и двухлетнюю выживаемость без про-грессирования 64% [10].
Материалы и методы
В основу ретроспективного исследования легли сведения о пациентах с ПТКЛ, полученные из Белорусского канцер-регистра. При анализе учтены сведения о всех пациентах (208 человек), которым установлен диагноз в 2015-2019 годах. Среди заболевших было 117 мужчин и 91 женщина. Средний возраст пациентов составил 59 лет.
В большинстве случаев морфологи установили неспецифическую периферическую Т-клеточную лимфому (БДУ) - 139 случаев. Значительно реже диагностированы анапластическая крупноклеточная лимфома - 29 случаев (в 11 случаях - АLK-негативная форма) и ан-гиоиммунобластная ПТКЛ - 25 случаев. Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией, диагностирована у 4 пациентов. Еще в 11 случаях морфологический диагноз приведен с использованием устаревшей классификации и также в большинстве случаев может быть отнесен к категории неспецифической периферической Т-клеточной лимфомы.
В большинстве случаев выявлены распространенные формы болезни (Ш-М стадии) - 129 случаев. В 1-11 стадиях болезнь диагностирована у 62 пациентов, еще в 17 случаях стадия не установлена (табл. 3).
Количество выявленных случаев значительно различается по регионам - от 52 в Гомельской области до 11 в Гродненской (табл. 4).
Результаты и обсуждение
Специальное лечение проведено 178 пациентам. Из 30 «нелеченных» пациентов в 8 случаях диагноз был установлен посмертно.
I Научные исследования
ВЯЯЯЯ1ЯЯ Характеристика пациентов (n=208)
Средний возраст, лет 59
Пол мужчины женщины 117 (56%) 91 (44%)
В-симптомы Да 26 (12,5%)
Стадия I II III IV Не установлена 18 (9%) 44 (21%) 71 (34%) 58 (28%) 17 (8%)
Подтип ПТКЛ периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная (БДУ) ангиоиммунобластная лимфома анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK+ анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией 139 (67%) 25 (12%) 18 (9%) 11 (5%) 4 (2%)
ВЯЯЯЯ1ЯЯ Распределение заболевших по обл; по регионам стям и выживаемость
Регион Число пациентов Скорректированная 3-летняя выживаемость, %
Брестская область 20 23,7
Витебская область 25 42,5
Гомельская область 52 38,6
Гродненская область 11 44,2
Минск 42 32,0
Минская область 40 45,4
Могилевская область 18 53,4
Республика Беларусь 208 39,6
Трехлетняя скорректированная общая выживаемость для 178 пациентов, получивших хотя бы один курс химиотерапии, составила 43,6% (для всех 208 пациентов -39,6%). В 19 (9%) случаях причиной смерти стали «другие заболевания», а не прогрес-сирование опухолевого процесса.
Ожидаемо лучше были результаты лечения ранних стадий болезни. Для I стадии трехлетняя скорректированная общая выживаемость составила 79,2%, для II - 60,2%, для III - 38,2% и для IV - 23,8%.
Показатели трехлетней выживаемости также значительно отличались по регионам - от 23,7% в Брестской области до 53,4% в Могилевской (табл. 4).
При анализе эпидемиологических показателей в нашей стране обращает на себя внимание относительно невысокая доля ПТКЛ среди всех неход-жкинских лимфом - 5,2% (в 2018 году из 926 диагностированных случаев было 48 наблюдений ПТКЛ) [11]. Одним из факторов, влияющих на этот показатель, может быть значительное (более 30%) количество неуточненных
(БДУ) неходжкинских лимфом по данным Белорусского канцер-регистра (то есть в трети случаев не определен даже иммунофенотип). Данное предположение косвенно подтверждает и необычно высокая доля (в сравнении с литературными данными) неуточненных (БДУ) периферических Т-клеточных лимфом среди всех ПТКЛ (66,8%). Это указывает на недостаточное использование возможностей иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов исследования на этапе установления диагноза. Это заметно не влияло на выбор тактики лечения, однако в настоящее время определение экспрессии CD30 для всех ПТКЛ и перестройки гена ALK для анапластической крупноклеточной лимфомы становится принципиально важным в плане выбора тактики лечения.
Сравнение показателей выживаемости в нашей стране с данными североамериканских исследователей (трехлетняя общая выживаемость 43,6% и 49% соответственно) говорит о том, что проблема лечения ПТКЛ является
общей, при этом различия в результатах терапии невелики.
Дополнительного анализа требует существенное различие результатов диагностики и лечения в регионах Республики Беларусь, поскольку формально врачи-онкологи на всех этапах лечебно-диагностического процесса руководствуются едиными «Алгоритмами диагностики и лечения злокачественных новообразований» [12]. Выводы:
1. В Республике Беларусь по данным канцер-регистра за 2015-2019 годы доля ПТКЛ среди всех неходжкинских лимфом составила 5,2%.
2. Наиболее частыми подтипами ПТКЛ являются неспецифическая периферическая Т-клеточная лимфома без других указаний (67%), анапласти-ческая крупноклеточная лимфома (14%) и ангиоиммунобластная лимфома (12%).
3. Клинический исход для пациентов с большинством из этих подтипов лимфомы является плохим при проведении стандартных методов лечения. Трехлетняя скорректированная общая выживаемость составила 43,6%.
4. Для повышения эффективности лечения ПТКЛ необходимо более широкое использование возможностей иммуногисто-химических и молекулярно-генетических методов исследования на этапе установления диагноза и применение инновационных противоопухолевых лекарственных средств, назначаемых на основании специфических характеристик опухоли.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Доронин В.А. // Клиническая онкогематоло-гия. - 2013. - Т.6, №2. - С.127-138.
2. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms / Swerdlow S.H. [et al.] // Blood. - 2016. - Vol.127. - P.2375-2390.
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. T-Cell Lymphomas Version 1.2021. - October 5, 2020, доступна на www.nccn.org
4. Vose J.M., Neumann M., Harris M.E. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol.26. - P.4124-4130.
5. Abramson J.S. [et al.] // Ann. Oncol. - 2014. -Vol.25. - P.2211-2217.
6. d'Amore F [et al.] // Ann. Oncol. - 2015. - Vol.26 (Suppl. 5). - v108-v115.
7. Fossard G. [et al.] // Ann. Oncol. - 2018. - Vol.29. -P.715-723.
8. Horwitz S. [et al.] // Lancet. - 2019. - Vol.393. - P.229-240.
9. Pro B. [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol.30, N18. - P.2190-2196.
10. Gambacorti Passerini C. [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2014. - Vol.106, N2. - P.106-378.
11. Океанов А.Е., Моисеев П.И., Левин Л.Ф. и соавт. Рак в Беларуси: цифры и факты. Анализ данных Белорусского канцер-регистра за 2009-2018 гг. -Национальная библиотека Беларуси, 2019. - 422 с.
12. Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований: клинический протокол / Министерство здравоохранения Республики Беларусь. - Минск, 2019. - 616 с.
Поступила 19.08.2021 г.
№11 • 2021
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
