CC BY
18
НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ИД
Лимфома Ходжкина в Республике Беларусь. Результаты лечения пациентов, заболевших в 2010-2015 годах, по данным Белорусского канцер-регистра
Ермаков Н.Б.1, Жуковец А.Г.2, Левин Л.Ф.1, Красько О.В.3, Миланович Н.Ф.4, Баранов Е.В.5
Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, Беларусь 2Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
3Объединенный институт проблем информатики Национальной академии наук Республики Беларусь, Минск 4Минский научно-практический центр хирургии, трансплантологии и гематологии, Беларусь 5Минский городской клинический онкологический диспансер, Беларусь
Yermakov N.B.1, Zhukovets A.G.2, Levin L.F, Krasko O.V.3, Milanovich N.F4, Baranau YV.5
'Republican Scientific and Practical Center of Oncology and Medical Radiology N. N. Alexandrova, Belarus
2Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 3United Institute of Informatics Problems of the National Academy of Sciences of the Republic of Belarus, Minsk 4Minsk Scientific and Practical Center for Surgery, Transplantology and Hematology, Minsk, Belarus
5Minsk City Clinical Oncology Center, Belarus
Hodgkin's lymphoma in Belarus. Results of treatment of patients diagnosed
in 2010-2015 according to the Belarusian сancer registry
Резюме. В Республике Беларусь заболеваемость лимфомой Ходжкина и смертность составили 2,8 и 0,6 на '00 000 населения соответственно. Настоящее исследование представляет собой ретроспективный анализ результатов лечения всех взрослых пациентов с лимфомой Ходжкина, заболевших в 20'0-20'5 гг. Исследование осуществлялось на основании данных Белорусского канцер-регистра, анализ проводился в отношении пациентов, получивших минимум один курс лекарственного лечения. Основной схемой терапии независимо от факторов риска была ABVD (доксорубицин, блеоцин, винбластин, дакарбазин). Основными критериями оценки эффективности лечения были показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. Всего было '346 заболевших (мужчины - 45,5%), средний возраст - 38 лет (21-84 года). Распространенные (III и IV) стадии заболевания были у 478 (35,6%) пациентов. Умер 32' из заболевших (в 67 случаях причиной смерти не была лимфома Ходжкина). Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования для всей популяции составили 8',5% и 70,7% соответственно. Для распространенных (III и IV) стадий общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования составили 69,9% и 55,5% соответственно.
Ключевые слова: лимфома Ходжкина, Белорусский канцер-регистр, выживаемость, химиотерапия.
Медицинские новости. — 2020. — №6. — С. 52—56. Summary. Hodgkin's lymphoma annual incidence and mortality rates in Belarus were 2.8 and 0.6 per '00 000, respectively. Retrospective study included all Hodgkin's lymphoma patients registered in Belarus from January 20'0 to December 20'5. We analyzed treatment results of all the patients (>'8 years) who received minimum one cycle of chemotherapy based on the Belarusian cancer registry database. ABVD (adriamycin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) chemotherapy was common regimen for treatment. Treatment outcomes were measured in terms of overall and progression-free survival. There were '346 patients (males 45.5%) with median age of 38 years (range 2'-84 years). Stage III and IV disease was diagnosed in 478patients (35.6%). 32' deaths (progressive disease - 254, unrelated cause - 67) were observed during follow-up. Overall and progression-free survival for all patients were 8'.5% and 70.7%, respectively. Overall and progression-free survival for patients with stage III and IV disease were 69.9% and 55.5%, respectively.
Keywords: Hodgkin's lymphoma, Belarusian cancer registry, survival, chemotherapy. Meditsinskie novosti. - 2020. - N6. - P. 52-56.
Лимфома Ходжкина (ЛХ) - относительно редкая В-клеточная лимфома, которая составляет около 30% от всех лимфом. В 2018 году в мире было зарегистрировано 79 990 новых случаев (0,4% от всех новых опухолей) и 26 167 случаев смерти (0,3% от всех случаев смерти от рака) [1].
В разных странах уровень заболеваемости и возрастное распределение пациентов существенно различаются [2]. ЛХ редко встречается у детей в возрасте до 5 лет [3]. Считается, что заболеваемость имеет два пика: первый - наблюдается в возрастной группе 20-34 года, второй -
после 55 лет [4, 5]. Однако, в целом, более двух третей пациентов заболевают в возрасте до 50 лет. Мужчины - несколько чаще, чем женщины.
С середины XX века благодаря улучшению диагностики и повышению эффективности лечения ЛХ отмечается существенное снижение смертности от данного заболевания [6].
В Республике Беларусь заболеваемость ЛХ и смертность составили 2,8 и 0,6 на 100 000 населения соответственно (данные за 2015 год, стандартизованный World показатель). Это несколько выше, чем в странах Евросоюза (заболевае-
мость - 2,3 и смертность - 0,4 на 100 000 населения) [7, 8].
Материалы и методы
Настоящее исследование представляет собой ретроспективный анализ результатов лечения пациентов - жителей Республики Беларусь, у которых в 2010-2015 годах была диагностирована ЛХ. Всего за этот период заболело 1477 жителей нашей страны. Из статистической обработки исключены 29 пациентов, у которых ЛХ была диагностирована на фоне другого, уже имеющегося опухолевого заболевания, а также 102 человека, которым не проводилось
Распределение заболевших ЛХ по возрасту
18-19 20-19 30-39 40-49 50-59 60-69 70+
возраст, лет
Таблица 1 | Характеристика пациентов (n=1346)
Показатель Кол-во пациентов, абс. (%)
I стадия II стадия III стадия IV стадия Не установлена 132 (9,8%) 728 (54,1%) 328 (24,4%) 150 (11,2%) 8 (0,6%)
Морфология, классическая лимфома Ходжкина
лимфоидное преобладание нодулярный склероз смешанно-клеточная лимфоидное истощение БДУ Лимфома Ходжкина, нодулярный тип лимфоидного преобладания 99 (7,4%) 893 (63,3%) 266 (19,8%) 35 (2,6%) 81 (6%) 12 (0,9%)
никакое специальное лечение (7% заболевших). Среди этих 102 пациентов (медиана возраста составила 63,5 года) в 22 случаях диагноз был установлен посмертно, для большинства оставшихся тяжесть состояния исключала любую возможность специального лечения. По областям доля пациентов, которым специальное лечение не проводилось, колеблется от 5% в Минске до 11,3% в Гомельской области.
Таким образом, анализ показателей выживаемости проводился только для тех 1346 пациентов, которым назначали специальное лечение в любом объеме, включая и случаи, когда оно не было завершено («1ТТ-популяция»).
Описательные характеристики групп исследования представлены частотами и процентами в группах, сравнение проводилось по точному критерию Фишера.
Показатели выживаемости рассчитаны по методу Каплан - Майера, сравнение выживаемости в группах исследования проводилось по log-rank критерию. Все расчеты проводились в статистическом пакете R, версия 3.3.1 с использованием пакетов survival [9].
Результаты и обсуждение
У всех пациентов имелось морфологическое подтверждение диагноза. Помимо сбора анамнеза, лабораторных анализов и физикального исследования (включая ЛОР-осмотр для оценки состояния лимфоидных образований Валь-дейерова кольца) в плане стадирования в обязательном порядке выполнялась компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и таза и биопсия костного мозга, а также сцинтиграфия с галлием и остеосцинти-графия (по показаниям).
Лечение проводилось на базе онкологических учреждений республики в соответствии с клиническим протоколом «Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований». Стандартными схемами химиотерапии являлись ABVD (доксорубицин, блеоцин, винбластин, дакарбазин, лечение по этой схеме получало подавляющее большинство пациентов), ВЕАСОРР (базовый) и с 2012 года ВЕАСОРР (эскалированный). При локальных стадиях болезни (1-11) лучевая терапия являлась обязательным компонентом лечения, при распространенных (Ш^) облучение проводилось избирательно. Медиана времени наблюдения включенных в исследование пациентов составила 5,6 года.
Средний возраст пациентов составил 38 лет (21-84). Из них 614 (45,5%) лица мужского пола. Распределение
Рисунок 4
Показатели общей выживаемости при ранних (1-11) и распространенных (ИНУ) стадиях заболевания
Рисунок 5
Результаты лечения в возрастных группах
заболевших по возрасту в абсолютных цифрах и процентном соотношении представлено на рисунке 1. Сведения о распределении пациентов по стадиям заболевания и морфологическим формам - в таблице 1.
При анализе эпидемиологических данных обращает на себя внимание отсутствие «второго пика» заболеваемости, характерного для европейской популяции, а также небольшое преобладание среди заболевших женщин (в странах Евросоюза несколько чаще заболевают мужчины). Кроме того, обращает на себя внимание значительно меньший процент случаев нодулярного типа ЛХ с лимфо-идным преобладанием (0,9% против 5% в странах Евросоюза) [8].
Пятилетняя общая выживаемость для всех пациентов, которым проводилось специальное лечение, составила 81,5%, пятилетняя выживаемость без прогресси-
рования - 70,7% (рис. 2, 3). Ожидаемо хуже результаты лечения распространенных форм заболевания - 69,9% и 55,5% соответственно (рис. 4).
Анализ результатов лечения подтвердил прогностическое значение возраста пациентов (рис. 5).
Полноценное сравнение полученных результатов лечения с показателями других европейских стран затруднено. Последние данные по странам Евросоюза охватывают 2000-2007 годы (Eurocare 5 Survival Analysis 2000-2007). Европейские исследователи сообщают о пятилетней выживаемости 82,23% в среднем по странам Евросоюза (от 60,42% в Болгарии до 88,33% в Финляндии) [12]. Для государств Восточной Европы (страны в составе Евросоюза) пятилетняя выживаемость составила 77,43%. Можно предположить, что результаты лечения за последнее деся-
тилетие несколько улучшились, однако более поздние эпидемиологические данные касаются только показателей заболеваемости и смертности. Американские исследователи (SEER 5-Year Relative Survival 2009-2015) сообщают о 86,6% выживаемости для всех возрастов (включая детскую популяцию) [13].
За период наблюдения умер 321 пациент. В 67 случаях причиной смерти не была ЛХ (как правило, смерть наступала вследствие сердечно-сосудистой патологии, медиана возраста умерших - 69 лет).
Обращает на себя внимание довольно высокая доля тех случаев, когда причиной смерти по данным Белорусского канцер-регистра являлось основное заболевание, но при этом не зафиксировано прогрессирование опухолевого процесса - 66 из 254 пациентов, умерших от ЛХ (26%). В большинстве случаев смерть наступала на фоне индукционной
Рисунок 6
Различия в выживаемости в зависимости от пола
ЦабЗнЕЗЗ Результаты лечения в зависимости от региона
Регион Число пациентов 5-летняя общая выживаемость 5-летняя выживаемость без прогрессирования
Брестская область 204 80,3 68,8
Витебская область 177 84 71,9
Гомельская область 181 82,7 70
Гродненская область 162 75,9 63,7
Минск 286 81,9 76,2
Минская область 194 85,7 74
Могилевская область 142 77,9 64,6
Республика Беларусь 1346 81,5 70,7
Рисунок 7
Распределение по стадиям в зависимости от пола
Рисунок 8
Распределение выявленных случаев ЛХ по стадиям в регионах
p-value = 0,174
20,9%
К£Э
49.7% 53.73:
26.6% 32.2%
13.6X 6.2%
lll'.i гжп
Брест, обл Аитеб. овл гом. обл градн. обл г.Минек мин.обл могил. обл
стадия ■ 1 ■ 2 I 3 ■ 4
терапии, что позволяет предполагать ее причиной осложнения лечения. Потенциально летальными, помимо инфекционных осложнений, могут быть легочные осложнения на фоне введений блеоцина и кардиологические на фоне лечения доксорубицином (оба препарата входят во все основные схемы первой линии лечения). Принципиально важным является соблюдение алгоритма обследования (определение функции внешнего дыхания и фракции выброса левого желудочка перед началом лечения) и мониторинга токсичности в процессе специального лечения.
При подгрупповом анализе результатов обращают на себя внимание значительно лучшие результаты лечения пациенток-женщин, пятилетняя выживаемость у которых составила 85,4% (у мужчин - 76,8%) (рис. 6). Другой важной находкой являются достаточно серьезные различия в результатах лечения по областям (табл. 2).
Выраженные различия в результатах лечения мужчин и женщин связаны в первую очередь с тем, что у мужчин заболевание диагностировалось на более поздних стадиях (рис. 7).
Так, доля мужчин с распространенными (Ш-М стадии) формами заболевания составила 44%, в то время как женщин - только 30%. Анализ результатов лечения по стадиям различий между мужчинами и женщинами не выявил.
Наилучшие результаты лечения наблюдали в Минской и Витебской областях. В обоих случаях можно отметить особенности оказания помощи пациентам с ЛХ - для Минской области
лечебной базой является Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, а в Витебской области онкологи проводят лечение совместно с онкогематологами на базе Витебского областного клинического онкологического диспансера. Во всех других областях онкогемато-логическая служба работает на базе гематологических отделений областных больниц.
Наихудшие результаты лечения, которые имели место в Могилевской и Гродненской областях, требуют дополнительного анализа, прежде всего, с точки зрения соблюдения стандартов диагностики и лечения. Если показатели выживаемости при ЛХ в Гродненской области могут быть связаны в том числе с достаточно высокой частотой выявления болезни в III-IV стадии (42,3%), то в Могилевской области показатели диагностики распространенных форм на 9,2% ниже (рис. 8).
Определенного внимания также требует полнота использования имеющихся в стране терапевтических возможностей при ЛХ. Так, обе эти области среди тех, где высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией стволовых клеток крови (ТСК) по поводу первичной рефрактерности либо рецидива получили наименьшее количество пациентов (табл. 3). Отношение количества первичных ТСК к числу рецидивов, зафиксированных в этот же пятилетний период, не является идеальным критерием (например, значительное количество трансплантаций проводилось с целью «консолидации ремиссии», без прогрессирования), однако достаточно ясно указывает на возможное направление повышения эффективности лечения ЛХ.
Таким образом, помимо выявления болезни на ранних стадиях, резервом повышения выживаемости является улучшение результатов лечения распространенных форм ЛХ. В этом плане
МИН Количество курсов ВДХТ и число рецидивов, а также соотношение первичных трансплантаций и количества рецидивов (2010-2015 гг.)
Регион Общее число курсов ВДХТ (повторные ТСК) Число рецидивов Отношение количества первичных ТСК к количеству рецидивов
Минск 53 (7) 36 0,78
Витебская обл. 24 (2) 33 0,67
Минская обл. 22 (0) 33 0,67
Брестская обл. 22 (2) 41 0,49
Могилевская обл. 17 (3) 28 0,50
Гомельская обл. 15 (0) 42 0,36
Гродненская обл. 12 (1) 31 0,39
значительные возможности связаны с доступностью в нашей стране по-зитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). ПЭТ-адаптированный подход к терапии ЛХ позволяет уже на начальном этапе лечения определить его эффективность и произвести корректировку, как правило - в сторону эскалации (переход на химиотерапию по схеме ВЕАСОРР эскалированный при недостаточной эффективности индукционной терапии по схеме ABVD).
Определенные надежды в улучшении результатов лечения распространенных форм заболевания связаны с появлением принципиально новых лекарственных средств, в первую очередь - брентуксимаб ведотина, который до недавнего времени использовался только в терапии рецидивных и рефрактерных случаев ЛХ. Так, в недавно завершенном крупном рандомизированном исследовании брен-туксимаб ведотин продемонстрировал высокую эффективность и в первой линии лечения распространенной ЛХ [14].
Другим важным направлением в улучшении результатов лечения является организационная работа с целью безусловного выполнения утвержденных «Алгоритмов диагностики и лечения злокачественных новообразований» в отношении ЛХ [11].
Выводы:
1. ЛХ - болезнь молодого возраста. Средний возраст заболевших - 38 лет, что делает особенно актуальным улучшение результатов лечения данной патологии.
2. Результаты лечения жителей нашей страны в целом соответствуют результатам, достигнутым в Европе.
3. Дальнейшее улучшение результатов лечения связано, в первую очередь, с повышением эффективности терапии распространенных форм опухоли.
4. Современные программы лечения ЛХ должны строиться на принципе оптимальной излечивающей терапии с учетом уменьшения риска возможных поздних побочных эффектов, которые могут оказать существенное влияние на продолжительность жизни пациентов.
5. Белорусский канцер-регистр является эффективным инструментом, позволяющим оценивать эффективность лечения онкологических пациентов в нашей стране. Для оценки общей выживаемости практически не требуется дополнительной работы с медицинской документацией.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Bray FF, Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. // Cancer J. Clin. - 2018. -Vol.68. - P.394-424.
2. Shin-ichi N. // Int. J. Hematol. - 2006. - Vol.83, N5. - P.391-397.
3. Punnett A., Tsang R.W., Hodgson D.C. // Semin Radiat Oncol. - 2010. - Vol.20. - P.30-44.
4. Ansell S.M. // Am. J. Hematol. - 2016. - Vol.91. -P.434-442.
5. Cartwright R.A., Watkins G. // Hematol Oncol. -2004. - Vol.22. - P.11-26.
6. Swerdlow A.J. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. -2003. - Vol.30 (Suppl.1). - S3-S12.
7. Океанов А.Е., Моисеев П.И., Левин Л.Ф. и со-авт. Рак в Беларуси: цифры и факты. Анализ данных Белорусского канцер-регистра за 20092018 гг. - Национальная библиотека Беларуси, 2019. - 422 с.
8. Eichenauer D.A., Aleman B.M.P., André M., et al. // Annals of Oncology. - 2018. - Vol.29, Suppl.4. -P.19-29.
9. Therneau T. A Package for Survival Analysis in S. v.2.38. - 2015. - http://CRAN.R-project.org/ package=survival>
10. Алгоритмы диагностики и лечения больных злокачественными новообразованиями / Ю.И. Аверкин и др.; под ред. О.Г. Суконко, С.А. Красного. - Минск, 2012. - 506 с.
11. Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований: клинический протокол / Министерство здравоохранения Республики Беларусь. - Минск, 2019. - 616 с.
12. Survival of Cancer Patients in Europe. The EUROCARE -5 Study. Available at http://www. eurocare.it
13. Cancer Statistics Review, 1975-2016. -SEER Statistics Available at http://www.seer. cancer.gov
14. Connors J.M., Jurczak W., Straus D.J., et al. // N. Engl. J. Med. - 2018. - Vol.25, N4. -P.331-344.
Поступила 3О.О3.2О2О г.
ШЛ УЧЕНЫЕ СКОРО ПРИСТУПЯТ БЯ АНАЛИЗ МОЧИ ПОМОЖЕТ ДИАГНОСТИРОВАТЬ К ИСПЫТАНИЮ ИСКУССТВЕННОЙ КРОВИ БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА НА РАННИХ СТАДИЯХ Искусственная кровь, которую производят в лабо- Брюс Кимбалл (Bruce Kimball) и его коллеги из Министер-ратории из стволовых клеток, поможет людям с редкими ства сельского хозяйства США разрабатывают тест, который группами. К ним относятся пациенты с серповидно-клеточ- поможет выявить болезнь Альцгеймера на ранних стадиях. ной анемией и талассемией, которые требуют регулярные Для создания новой диагностической методики ученые переливания крови. провели серию экспериментов на APP-линиях мышей, кото-Станции переливания крови собирают 1,7 млн единиц крови рые были выведены с использованием генной инженерии. каждый год. Больницам Англии и Уэльса требуется около 6000 В головном мозге животных образовывались амилоидные единиц в день, они говорят, что не хватает доноров крови. В 2014 бляшки, кроме того, у грызунов были отмечены признаки году на 40% стало меньше людей, которые добровольно сдают деменции. кровь, по сравнению с 10 годами ранее. Исследователи утверждают, что моча больных животных Ник Уоткинс (Nick Watkins) говорит, что ученые по всему имеет специфический запах, который отличается от запаха миру пытаются сделать искусственные эритроциты в каче- мочи здоровых грызунов. Изменение запаха не связано с стве альтернативы донорской крови. появлением новых компонентов в моче, а объясняется из-Ученые с помощью индуцированных плюрипотентных менением концентраций присутствующих в ней веществ. стволовых клеток (ИПСК), полученных из крови пуповины, Отличия были идентифицированы еще до того, как у животных вырастили в лаборатории клетки крови. начали образовываться амилоидные бляшки. Таким образом, Первыми в испытании будут участвовать всего 20 до- результаты анализа мочи помогут выявить заболевание еще бровольцев, им будет перелито небольшое количество на ранних стадиях. (5-10 мл) искусственной крови. Ученые будут сравнивать Авторы полагают, что возможно такой тест в будущем выживаемость красных кровяных клеток, выращенных в будут использовать для диагностики болезни Альцгеймера и лаборатории, с эритроцитами из крови доноров. других подобных заболеваний у людей. Источник: http://medicalinsider.ru Источник: http://medportaJ.iv
