CC BY
52
Приложение 1
Роль мониторинга МРй у больных множественной миеломой в определении тактики поддерживающей
терапии
Осипов Ю.С., Афанасьев Б.В., Дарская Е.И., Бабенко Е.В., Марами-Зонузи Н.Э., Вавилов В.Н., Эстрина М.А. НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский
университет им. И.П.Павлова
Введение. Значение уровня МОБ как прогностического фактора у больных множественной миеломой (ММ) хорошо известно, однако четких рекомендаций относительно тактики поддерживающей терапии в зависимости от уровня МОБ нет.
Цель работы. Выявить группу больных в зависимости от уровня МОБ, определенной методом проточной цитофлюо-метрии, имеющих высокий риск рецидива, для определения тактики поддерживающей терапии у данной когорты больных.
Материалы и методы. При достижении полного ответа с помощью проточной цитофлюометрии исследовали уровень МОБ ^38+^138+^56+), общее число проб - 37 (20 больных). В зависимости от уровня МОБ больных разде-
лили на 2 группы: 1-я группа - МОБ менее 1 • 104 (70%), 2-я группа - более 1 • 104 (30%).
Результаты и обсуждение. Медиана DFS у больных 1-й группы при сроке наблюдения 70 мес не достигнута, во 2-й группе она составила 32 мес. 3-Летняя DFS составила соответственно 68 и 0%. Также показано, что персистенция МОБ в титре менее 1 • 104 не оказывает негативного влияния на DFS.
Заключение. Больным с уровнем МОБ выше 1 • 104 ввиду высокого риска развития рецидива показаны эскалация поддерживающей терапии и, вероятно, более длительное ее применение, однакодля выработки единой стратегии ведения таких больных необходимы дальнейшие исследования.
Полиморфизм генов И-1Р и И-6 у больных множественной миеломой в Северо-Западном регионе России
Павлова А.А., Соколова Ю.В., Бубнова Л.Н., Бессмельцев С.С., Павлова И.Е. ФГБУ Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России, Санкт-Петербург
Введение. В патогенезе множественной миеломы (ММ) задействован широкий спектр цитокинов, основным из которых является ГЬ-6, стимулирующий пролиферацию опухолевых плазматических клеток за счет подавления FAS-индуцированного апоптоза путем ингибирования JNK/ SAPK. Вторым ключевым в патогенезе ММ цитокином является ГЬ-ф, который играет ведущую роль в процессах межклеточного взаимодействия, стимулируя продукцию молекул межклеточной адгезии, а также активирует продукцию ГЬ-6. Кроме того, ГЬ-6 и ГЬ-ф являются остеокластактиви-рующими факторами и участвуют в резорбции костной ткани. Известно, что одиночные нуклеотидные полиморфные варианты в промоторной области генов цитокинов
могут повлиять на скорость секреции и биологическую активность цитокинов. Поэтому можно предположить, что изучение аллельных вариантов генов ГЬ-ф, ГЬ-6, оказывающих остеокластактивирующее воздействие (ГЬ-ф, ГЬ-6), позволит установить новые генетические факторы, определяющие прогноз ММ.
Цель работы. Анализ частоты генотипов в генах ГЬ-ф +3962Т/С, ГЬ-6 -174G/C, ГЬ-6 -174nt565G/A у 25 больных ММ (1-я группа - 9 больных с поражением костной ткани, 2-я группа - 16 больных без поражения костной ткани). Контрольную группу составили 40 здоровых лиц, проживающих в Северо-Западном регионе России. Геномную ДНК выделяли из ядросодержащих клеток периферической крови; гено-типирование проводили посредством PCR-SSP. Отклонения от распределения закона Харди-Вайнберга рассчитывали методом х2 с поправкой Йетса с помощью GraphPad QuickCalcs, значения при р < 0,05 считали статистически значимыми.
Частоты генотипов в обследованных группах лиц соответствовали равновесию Харди-Вайнберга.
Результаты и обсуждение. Установлено, что генотип ГЬ-ф +3962СС был наиболее распространенным в контрольной группе (0,583) и значительно реже определялся в 1-й группе больных - 0,333 (р < 0,05), при этом генотип ГЬ-ф +3962ТТ в этой группе больных встречался в 2 раза чаще, чем у здоровых (0,222 и 0,111; р < 0,05). Генотип ГЬ-6 -174GC, наиболее распространенный у здоровых лиц (0,7), значительно реже встречался в обеих группах больных (0,38 и 0,11; р < 0,05). Кроме того, во 2-й группе больных значительно чаще, чем в контроле и в 1-й группе, встречался генотип ГЬ-6 -174СС (0,33; 0,18 и 0,13; р < 0,05). Генотипирование ГЬ-6 (nt565G/A) позволило установить, что в обеих группах больных значительно чаще, чем в контроле, определялся генотип ГЬ-6 nt565GG (0,56, 0,5 и 0,13;р < 0,05). Генотип ГЬ-6 nt565GA, наиболее распространенный у здоровых лиц (0,8), значительно реже встречался в 1-й группе больных (0,11; р < 0,05), тогда как генотип ГЬ-6 П;565АА, напротив, значительно чаще определялся в 1-й группе больных (0,33 против 0,08 в контроле и 0,06 во 2-й группе).
Заключение. Полученные данные могут служить для дальнейших исследований роли SNPs в промоторной области генов цитокинов в патогенезе ММ. Генотипы ГЬ-ф +3962ТТ и ГЬ-6 П;565АА, возможно, могут рассматриваться как прогностические факторы более агрессивного течения заболевания с высоким риском поражения костной ткани, тогда как генотип ГЬ-6 -174СС, вероятно, может послужить фактором, свидетельствующим о более благоприятном течении заболевания.
Результаты лечения острых миелоидных лейкозов в Гематологическом научном центре (Москва)
по протоколу ОМЛ-01.10
Парамонова Е.В., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Кузьмина Л.А., Клясова Г.А., Галстян Г.М., Обухова Т.Н., Савченко В.Г.
ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Введение. С 01.2010 по 10.2013 г проведено российское многоцентровое исследование по лечению ОМЛ по протоколу 0МЛ-01.10 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01587430).
Цель работы. Рандомизированное сравнение двух вариантов консолидации: высокодозной и стандартной.
Материалы и методы. В исследование включены 243 больных ОМЛ из 21 центра, в том числе 71 больной (медиана возраста 38 лет) из Гематологического научного
центра (Москва). 35 рандомизированы на 1-ю ветвь, 36 - на 2-ю ветвь. Рандомизированные группы сбалансированы по основным клинико-лабораторным показателям. Благоприятный цитогенетический риск - у 14 (21,9%), промежуточный - у 40 (62,5%), высокий - у 10 (15,6%) больных.
Результаты. До лечения умерли 2 больных, 1 - отказался. ПР получена у 58 (85,3%) из 68 больных, ранняя летальность - у 2 (2,9%), резистентность - у 8 (11,8%). Смерть в
Гематол. и трансфузиол., 2014, т. 59, № 1
ПР - у 4 (6,9%). Отклонения от протокола (дозы, интервалы, число курсов) зафиксированы у 13(22,4%) из 58 больных. Еще 8 (14%) больных переведены на МДЦ из-за осложнений, сняты с протокола и в анализ рандомизированного сравнения не включены. Выполнено 20 алло-ТКМ (7 родственных, 12 неродственных, 1 гапло), из них 17 в 1ПР. Для 68 больных 3-летняя ОВ составила 45,6%, БРВ - 41,5%. ОВ на 1-й ветви - 62%, на 2-й - 53%, БРВ на 1-й ветви - 64,5%, на 2-й -46,8% (р > 0,5). ОВ в группе благоприятного риска - 79,5%, промежуточного - 60%, высокого - 31,1%; БРВ - 81,8; 41,3
и 33,3% соответственно (р = 0,1). Вариант консолидации не изменял показатели выживаемости в группах риска. Недостижение ПР после 1 курса значимо ухудшает БРВ (33,9% по сравнению с 60%), являясь показанием к алло-ТКМ в 1ПР (без ТКМ БРВ 0%, с ТКМ - 78%).
Заключение. Отличий в долгосрочных результатах между двумя видами консолидации не найдено. У 1/3 больных зафиксированы отклонения от протокола. При выполнении протокола эффективность лечения высокая. Алло-ТКМ в 1ПР существенно улучшает БРВ при недостижении ПР после 1 курса.
Изучение резистентности при лечении больных хроническим миелолейкозом ингибиторами
тирозинкиназы
Перехрестенко Т.П.1, Гордиенко А.И.1, Третяк Н.Н.1, Дягиль И.С.2 1 ГУ Институт гематологии и трансфузиологии НАМН Украины, Киев; 2ГУ Национальный научный центр радиационной медицины НАМН Украины, Киев
Введение. Формирование неудовлетворительного ответа на лечение больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) остается актуальной и до конца не решенной проблемой во всем мире. В последнее время множество исследований сфокусировано на изучении клеточной резистентности. Наличие или отсутствие в опухолевых клетках определенных молекулярных маркеров приводит к тому, что одно и то же заболевание отличается по течению и чувствительности к противоопухолевой терапии, что затрудняет выбор оптимального лечения для конкретного больного. Определение таких индивидуальных особенностей дает возможность планировать лечение больного в соответствии с его клеточно-молекулярными характеристиками.
Цель работы. Определить особенности экспрессии трансмембранного гликопротеина Pgp-170, внутриядерного протеина Ki-67, антиапоптического маркера Bcl-2 клетками периферической крови (ПК) и костного мозга (КМ) у больных ХМЛ с разным ответом на терапию ИТК.
Материалы и методы. Особенности экспрессии указанных показателей изучали у 101 больного с помощью соответствующих моноклональных антител. Все цитофлюориме-трические исследования проводили на проточном лазерном цитометре FACScan ("Becton Dickinson", США) с аргоновым лазером при длине волны 488 нм.
Результаты. Установлено, что увеличение в ПК и КМ количества опухолевых CD33+-миелоидных клеток, а также
CD34+ -гемопоэтических клеток-предшественников, коэк-спрессирующих трансмембранный гликопротеин Pgp-170, является одним из важных клеточных механизмов, обусловливающих резистентность к терапии ИТК у больных ХМЛ с субоптимальным ответом и неэффективностью терапии. Показано, что увеличение в ПК и КМ содержания опухолевых клеток с иммунофенотипическим профилем CD33+, CD34+, экспрессирующих внутриклеточный протоонкоген Вс1-2, приводит к ухудшению ответа на терапию ИТК. У больных ХМЛ с оптимальным ответом на терапию ИТК в ПК и КМ статистически значимо снижается количество CD33+, CD34+-гемопоэтических клеток с экспрессией внутриядерного белка Ю-67, что свидетельствует об их низком уровне про-лиферативной активности и позволяет использовать данный показатель для оценки эффективности терапии, а также прогнозирования прогрессии заболевания.
Заключение. У больных с субоптимальным ответом и неэффективностью терапии ИТК отмечалось повышение экспрессии Pgp-170, Ю-67, Вс1-2 гемопоэтическими клетками ПК и КМ по сравнению с аналогичными показателями у больных с оптимальным ответом на лечение, что является одним из механизмов формирования неудовлетворительного ответа на терапию. Эти исследования расширяют представления об общебиологических закономерностях формирования медикаментозной резистентности и формируют прогностические критерии ответа на терапию ИТК больных ХМЛ.
Тромбоцитарные факторы развития тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом С
Пшеничная Н.Ю., Шатохин Ю.В., Снежко И.В., Бурнашева Е.В. Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону
Введение. Многие тромбоцитарные и внетромбоцитар-ные аспекты патогенеза тромбоцитопении, являющейся как следствием противовирусной терапии хронического гепатита С (ХГС), так и одним из его внепеченочных проявлений, остаются до конца не изученными.
Цель работы. Комплексное изучение причин, влияющих на формирование тромбоцитопении у больных ХГС, и их прогностической значимости.
Материалы и методы. Экспериментальное исследование выполнено в двух группах больных ХГС: 1-я (п = 28) - с наличием тромбоцитопении, 2-я (п = 27) - без тромбоцитопении. Проведено определение антител к мембранным рецепторам тромбоцитов, частоты мутаций в гене Мр1, кодирующего рецепторы тромбоцитов к тромбопоэтину, активности ферментов тромбоцитов (АТФазы, гликогена, альфа-нафти-лацетатэстеразы - а-НАЭ).
Результаты. У больных ХГС с тромбоцитопенией выявлена более высокая частота встречаемости антител, блокирующих рецепторы тромбоцитов !а/Па и 1Ь/1Х, посредством
которых осуществляется адгезия тромбоцитов к коллагену и стабилизация полученного конгломерата через фактор Вил-лебранда с волокнами коллагена. Различия в частоте развития нарушений, связанных с межтромбоцитарным этапом агрегации с помощью фибриногена через рецепторы GP IIb/ IIIa, между группами не выявлены. В обеих группах больных ХГС значительно чаще, чем у здоровых лиц, встречалась сильная мутация W515L. В группе здоровых лиц, так же как и у больных ХГС обеих групп, соматические точковые мутации W515L и W515K гена Mpl, кодирующего рецепторы тромбоцитов к тромбопоэтину, встречались с одинаковой частотой, свидетельствуя о возможной предрасположенности к развитию тромбоцитопении. Доминировала во всех группах мутация W515L. У больных ХГС как с тромбоцитопенией, так и без таковой выявлено статистически значимое снижение уровня гликогена по сравнению с нормой. Активность гликогена у больных с тромбоцитопенией была значительно ниже, чем убольных с нормальной концентрацией тромбоцитов. Уровень а-НАЭ у больных ХГС с тромбоцитопенией
