CC BY
23
DOI: 10.17650/2222-1468-2021-11-3-36-46
Результаты комплексного лечения местно-распространенного рака слизистой оболочки полости рта с применением регионарной внутриартериальной химиотерапии
Д.А. Сафаров, М.А. Кропотов, И.В. Погребняков, С.Б. Алиева
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24
Контакты: Давид Афатдинович Сафаров SafarowD@mail.ru
Введение. Рак органов головы и шеи является актуальной медико-социальной проблемой. Ежегодно в мире диагностируется 377 713 новых случаев данного заболевания и 177 757 летальных исходов, связанных с ним. Стандартизованный показатель заболеваемости в России находится на уровне 4,12 случая на 100 тыс. населения. Несмотря на все достижения современной онкологической практики, у 50-60 % пациентов с местно-распространенными формами рака органов головы и шеи развивается рецидив в первые 2 года после окончания лечения. Цель исследования - изучение эффективности регионарной внутриартериальной полихимиотерапии в комбинированном и комплексном лечении рака слизистой оболочки полости рта.
Материалы и методы. В проспективное исследование включены 29 пациентов с плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта, наблюдавшихся и получавших лечение в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина с 2017 по 2020 г. У 82,8 % больных было заболевание III-IV стадии. Оценивался клинический ответ опухоли на неоадъювантную регионарную внутриартериальную химиотерапию, а также па-томорфоз в опухолевом очаге после хирургического вмешательства, токсичность лечения и показатели общей и безрецидивной выживаемости.
Результаты. Частота объективного ответа в отношении первичного опухолевого очага полости рта после регионарной внутриартериальной химиотерапии составила 100 %, частота полной регрессии опухолевого очага - 82,8 %. В отношении метастазов в регионарных лимфатических узлах полная регрессия выявлена у 35,5 % пациентов. У 73,5 % больных, которым выполнено хирургическое вмешательство, после неоадъювантной регионарной внутриартериальной химиотерапии в опухолевом очаге зарегистрирован патоморфоз IV степени. Показатель 2-летней безрецидивной выживаемости пациентов с заболеванием II-III стадии был на уровне 100 %, с заболеванием IV стадии - 92,9 ± 6,9 %.
Заключение. Применение регионарной внутриартериальной химиотерапии в качестве индукционного этапа демонстрирует высокую эффективность и высокий уровень полных патоморфологических ответов. Это позволяет сделать предположение о возможности проведения консервативного лечения местно-распространенных форм рака слизистой оболочки полости рта, что на сегодняшний день является недостижимой опцией в терапии данной группы больных. Также немаловажно, что весьма умеренный спектр системной токсичности позволяет расширить показания к применению данной методики и повысить комплаентность к лечению.
Ключевые слова: внутриартериальная химиотерапия, рак слизистой оболочки полости рта
Для цитирования: Сафаров Д.А., Кропотов М.А., Погребняков И.В., Алиева С.Б. Результаты комплексного лечения местно-распространенного рака слизистой оболочки полости рта с применением регионарной внутриартериальной химиотерапии. Опухоли головы и шеи 2021;11(3):36-46. DOI: 10.17650/2222-1468-2021-11-3-36-46.
Results of comprehensive treatment of locally advanced oral cancer using regional intra-arterial chemotherapy
D.A. Safarov, M.A. Kropotov, I. V. Pogrebnyakov, S.B. Aliyeva
N.N. Blokhin National Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia 36
Contacts: David Afadinovich Safarov SafarowD@mail.ru
Introduction. Head and neck cancers are a significant healthcare and social problem worldwide with an estimated 377,713 new cases and 177,757 deaths registered annually. The incidence of head and neck cancer in Russia is 4.12 per 100,000. Despite all the achievements of current oncology, approximately 50-60 % of patients with locally advanced head and neck cancer develop relapses within the first 2 years after treatment completion.
The study objective is to analyze the effectiveness of regional intra-arterial polychemotherapy in the combined and comprehensive treatment of locally advanced oral cancer.
Materials and methods. This prospective study included 29 patients with oral squamous cell carcinoma treated and fol-lowed-up at N.N. Blokhin National Cancer Research Center between 2017 and 2020. The majority of patients (82.8 %) had stage III-IV disease. We evaluated clinical response to neoadjuvant regional intra-arterial chemotherapy, pathomor-phosis of the primary tumor after surgery, treatment toxicity, overall survival, and relapse-free survival. Results. The objective response rate assessed for the primary oral tumor after regional intra-arterial chemotherapy was 100 %; complete regression of the primary tumor was achieved in 82.8 % of patients. More than one-third of participants (35.5 %) had complete regression of metastases in regional lymph nodes. In 73.5 % of patients who had undergone neoadjuvant regional intra-arterial chemotherapy followed by surgery, we observed grade IV therapeutic patho-morphosis of the primary tumor. The 2-year relapse-free survival rate was 100 % in individuals with stage II-III disease and 92.9 ± 6.9 % in patients with stage IV disease.
Conclusion. The administration of regional intra-arterial chemotherapy as an induction stage ensures high treatment efficacy and high rate of complete pathomorphological responses. This suggests the opportunity of conservative treatment for patients with locally advanced oral cancer, which is currently considered impossible for such patients. Moreover, this method demonstrated moderate systemic toxicity, which expands the indications for its use and increase treatment compliance.
Key words: intra-arterial chemotherapy, cancer of the oral mucosa
For citation: Safarov D.A., Kropotov M.A., Pogrebnyakov I.V., Aliyeva S.B. Results of comprehensive treatment of locally advanced oral cancer using regional intra-arterial chemotherapy. Opukholi golovy i shei = Head and Neck Tumors 2021;13(1):36-46. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-1468-2021-11-3-36-46.
Введение
Рак слизистой оболочки полости рта (РСОПР) занимает 6-е место среди злокачественных новообразований [1, 2]. Ежегодно диагностируется 377 713 новых случая данной патологии и 177 757 связанных с ней летальных исходов [3]. Стандартизованный показатель заболеваемости РСОПР в России по состоянию на 2019 г. — 4,12 случая на 100 тыс. населения, в то время как в 2009 г. он составлял 3,45 случая на 100 тыс. населения, что говорит о неуклонном росте уровня заболеваемости [4]. При этом показатель летальности на 1-м году жизни после лечения составляет 34,2 % [5].
Наиболее частыми этиологическими факторами развития РСОПР являются алкогольная зависимость и табакокурение. При этом существует корреляция между риском развития злокачественной опухоли данной локализации и началом употребления табака в раннем возрасте [6, 7]. Также имеются данные о том, что возникновению данного заболевания способствуют контаминации различных пародонтопатогенов [8, 9] и алиментарных факторов (недостаточное потребление растительных продуктов и избыточное потребление мяса) [10, 11].
Однако в последние годы регистрируется все больше случаев РСОПР в популяции некурящих пациентов моложе 45 лет, особенно среди женщин. Данная тенденция пока не нашла адекватного объяснения и требует дальнейшего изучения [12—14].
Несмотря на достижения хирургической техники, а также развитие консервативных методов лечения, у пациентов с местно-распространенными формами рака органов головы и шеи в 50—60 % случаев в первые 2 года после терапии развивается рецидив заболевания [15, 16]. Это служит поводом для постоянного поиска дополнительных опций в лечении, которые позволили бы улучшить отдаленные результаты и нивелировать возникающие осложнения и побочные эффекты.
Материалы и методы
В ходе нашего исследования мы проанализировали группу из 29 больных РСОПР, наблюдавшихся и получавших лечение в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина с 2017 по 2020 г. Возраст включенных в исследование пациентов варьировал от 20 до 78 лет, средний возраст составил 54,0 ± 11,7 года (медиана 57 лет).
Среди включенных в исследование пациентов 76 % больных были мужского пола, 24 % — женского. У 10 (34,5 %) больных распространенность первичного опухолевого очага соответствовала стадии Т4 согласно международной классификации TNM (Tumor, Nodus and Metastasis) 8-го пересмотра AJCC (Объединенного американского комитета по раку) [17], у 12 (41,4 %) - стадия Т3 и у 7 (24,1 %) - стадия Т2. При комплексном обследовании у 16 (55,2 %) пациентов
выявлена IV стадия заболевания, у 8 (27,6 %) — III стадия и у 5 (17,2 %) — II стадия (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика включенных в исследование пациентов Table 1. Characteristics of patients included in the study
Показатель Число пациентов, абс. (%)
Number of patients, abs. (%)
Пол: Gender: мужской male женский female 22 (76) 7 (24)
Распространенность опухоли: Tumor extent: Т2 Т3 Т4 7(24,1) 12 (41,4) 10 (34,5)
Стадия опухолевого процесса: Tumor stage: II III IV 5(17,2) 8(27,6) 16 (55,2)
Поражение лимфатических узлов: Lymph node involvement: N0 Ш—2с 14 (48,3) 15 (51,7)
Морфологический вариант рака: Morphological variant of cancer: плоскоклеточный squamous cell аденокистозный adenocystic 28 (96,6) 1 (3,4)
1 бассейн, 1 курс / 1 circulation, 1 cours 3,1
Hi- У
ix =
т< о
om ^
h CL .à-
m &
О &
и
1 бассейн, 2 курса / 1 circulation, 2 courses 1 бассейн, 3 курса / 1 circulation, 3 courses 2 бассейна, 2 курса / 2 circulations, 2 courses 2 бассейна, 3 курса / 2 circulations, 3 courses
><S з ■ДО. и s
Р s
к -ou 2 бассейна, 4 курса / 2 circulations, 4 courses
>OS "О
ce
»gs S "S 3 бассейна, 2 курса / 3 circulations, 2 courses
0(0 -fan oro a
3 бассейна, 3 курса / 3 circulations, 3 courses
3 бассейна, 4 курса / 3 circulations, 4 courses
4 бассейна, 3 курса / 2 circulations, 3 courses
yo и
(Dm .Q
F
Si
Всем пациентам на 1-м этапе лечения проводили индукционную регионарную внутриартериальную химиотерапию (РВАХТ) по схеме DCF: в 1-й день — вну-триартериальное введение цисплатина и доцетаксела в дозе 60 мг/м2, далее, со 2-го по 5-й дни, — системная инфузия 5-фторурацила в дозе 1000 мг/м2/сут. Интервал между курсами составлял 21 день. Всем больным назначали минимум 2 курса РВАХТ. В тех случаях, когда опухоль имела 2—3 и более артериальных источников кровоснабжения, количество курсов лечения увеличивалось до 3—4. Наиболее часто проводили 3 курса РВАХТ с обработкой 2—3 артериальных бассейнов (в 43,9 % случаев) и 2 курса этой терапии с обработкой 1—2 артериальных бассейнов (в 31.6 % случаев) (рис. 1).
После окончания индукционной химиотерапии (ХТ) оценивали эффект и планировали хирургическое вмешательство в объеме первичной распространенности опухолевого процесса. После анализа морфологических факторов, таких как лечебный патоморфоз, глубина инвазии опухоли, сосудистая и периневральная инвазия, экстракапсулярное распространение метастазов в лимфатических узлах шеи, принималось решение о проведении адъювантной лучевой (ЛТ) или химио-лучевой терапии (ХЛТ).
У 5 (17,2 %) пациентов хирургическое вмешательство не было выполнено по разным причинам. У 1 (3,4 %) больного с заболеванием IV стадии зарегистрирован частичный эффект после РВАХТ. В связи с функциональной нерезктабельностью опухолевого процесса принято решение о проведении конкурентной ХЛТ. У 2 (6,9) пациентов отмечалась соматическая патология, не позволяющая выполнить хирургическое вмешательство. Еще 2 (6,9 %) больных с опухолью твердого неба и нижней губы отказались от операции
5 10 15 20 25
Количество процедур, % / Number of procedures, %
30
Рис. 1. Соотношение количества курсов и обработанных артериальных бассейнов. РВАХТ — регионарная внутриартериальная химиотерапия Fig. 1. Ratio between the number of courses and treated arterial circulations. RIACT — regional intra-arterial chemotherapy
2
0
в связи с развитием полной клиническом регрессии после РВАХТ и возможного косметического и функционального дефектов после хирургического вмешательства. Всем 5 пациентам была назначена ЛТ или ХЛТ в зависимости от первичной распространенности опухолевого процесса.
Статистическая обработка материала и расчеты показателей проведены с использованием программ Microsoft Excel, Statistica 10, SPSS 21.0. Показатели общей выживаемости рассчитывали, исходя из реальных данных о продолжительности жизни каждого больного на момент завершения исследования с использованием методики Каплана—Мейера. Также оценивали выживаемость без признаков прогрессирования. Достоверность различий выживаемости рассчитывали с помощью теста log-rank, а различий значений средних показателей — с помощью Student's t-test. Для параметров качественной оценки применялся точный критерий Фишера. Различия считали достоверными при уровне значимостиp <0,05.
Результаты
Оценка эффекта после неоадъювантной РВАХТ производилась на 14-й день от начала последнего курса лечения. Общая частота объективного ответа после терапии составила 100 %, частота развития полной клинической регрессии — 82,8 %. У 17,2 % пациентов выявлена частичная регрессия опухоли. Анализ выраженности клинического ответа у больных с различной распространенностью первичного опухолевого очага показал, что чаще всего полная регрессия наблюдалась у больных с опухолью стадии Т2 (89,5 %), реже — у пациентов с опухолями стадий Т3 и Т4 (80,9 % и 51,5 % соответственно) (рис. 2).
Стабилизация / Stable disease Частичная регрессия / Partial response Полная регрессия / Complete response
100
80
60
40
20
0 ■
Т2 Т3 Т4
Распространение первичного опухолевого очага / Extent of the primary tumor
Рис. 2. Выраженность клинического ответа в зависимости от распространенности первичного опухолевого очага Fig. 2. Clinical response depending on the extent of the primary tumor
Данное обстоятельство связано, вероятно, с тем, что при увеличении размера и степени распространенности опухолевого очага возрастает количество кро-воснабжающих его артериальных сосудов. Это затрудняет достижение полной перфузии химиопрепарата в опухолевой ткани, что является одним из основных факторов успешности регионарной ХТ.
Выраженность клинического ответа метастазов в шейных лимфатических узлах была значительно ниже: в 35,5 % случаев зарегистрирована полная регрессия опухоли, тогда как в 61,3 % случаев отмечалась частичная регрессия и в 3,2 % — стабилизация метастазов в лимфатических узлах шеи.
После этапа неоадъювантной РВАХТ 24 пациентам с опухолями полости рта было выполнено хирургическое вмешательство в объеме первичной распространенности опухоли. По данным гистологического исследования, у 73,5 % больных выявлен лечебный патоморфоз IV степени по Г.А. Лавниковой.
При оценке выраженности лечебного патоморфо-за выявлена корреляция с размером и распространенностью первичного опухолевого очага. Так, при опухолях стадии Т2 полный патоморфологический эффект развился в 85,7 % случаев, стадии Т3 — в 75 %, стадии Т4 — в 63,6 % (рис. 3). Данное обстоятельство также, вероятно, связано с описанными выше особенностями кровоснабжения и перфузией химиопрепаратов в опухолевом очаге различных размеров. Выраженность па-томорфологического эффекта в отношении метастазов в лимфатических узлах шеи, как и клинического ответа, была значительно ниже: лишь у 23,1 % больных зарегистрирован патоморфоз IV степени.
Среднее время наблюдения за пациентами составило 16,8 ± 8,9 мес (от 3,3 до 48,8 мес; медиана 15,5 мес).
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
пгп
Т2
Т3 Т4
Распространение первичного опухолевого очага / Extent of the primary tumor
Рис. 3. Выраженность патоморфологического эффекта в зависимости
от распространенности первичного опухолевого очага
Fig. 3. Pathomorphological effect depending on the extent of the primary tumor
Показатель общей 2-летней выживаемости для всех 29 пациентов составил 100 % (рис. 4).
Показатель 2-летней безрецидивной выживаемости пациентов с заболеванием II—III стадии также был равен 100 %, а больных с заболеванием IV стадии — 92,9 ± 6,9 %. У 1 больного с заболеванием IV стадии,
достигшего лишь частичного ответа опухоли на этапе индукционной РВАХТ (в связи с чем опухолевый процесс не перешел в резектабельный и была назначена лучевая терапия), на 1-м году наблюдения выявлен продолженный рост. Пациент направлен на иммунотерапию (рис. 5).
Кумулятивная доля выживших (метод Каплана-Майера) / Cumulative proportion surviving (Kaplan-Meier method)
О Умерли / Died + Живы / Alive
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
--III
----IV
12 24
Время наблюдения, мес / Duration of follow-up, months
Рис. 4. Показатели общей 2-летней выживаемости Fig. 4. Two-year overall survival
Кумулятивная доля выживших (метод Каплана-Майера) / Cumulative proportion surviving (Kaplan-Meier method) О Прогрессирование / Progressive disease + Без прогрессирования / No progression
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
--III
----IV
0 12 24
Время наблюдения, мес / Duration of follow-up, months
Рис. 5. Показатели 2-летней безрецидивной выживаемости Fig. 5. Two-year relapse-free survival
0
0
Следует отметить, что 2 пациентам с плоскоклеточным раком нижней губы и твердого неба, у которых на этапе индукционной РВАХТ отмечалась полная клиническая регрессия опухоли, хирургическое вмешательство не производилось. Оба больных прошли консервативное лечение и в настоящий момент находятся под динамическим наблюдением без признаков заболевания.
Клинический случай
Пациентка К., 76лет, обратилась в клинику с жалобами на боли и припухлость в области нижней челюсти слева. При комплексном обследовании выявлен плоскоклеточный рак слизистой оболочки альвеолярного края
нижней челюсти слева сT4aN2bM0 с ее деструкцией и распространением опухолевого процесса на мягкие ткани левой щеки (рис. 6).
Пациентке были проведены 3 курса РВАХТс использованием доступа через систему верхнечелюстной и лицевой артерий. При контрольном обследовании выявлен полный клинический эффект (рис. 7).
В дальнейшем пациентке проведено хирургическое вмешательство в объеме сегментарной резекции нижней челюсти, резекции тканей дна полости рта и ретромо-лярной области, мягких тканей левой щеки, фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи слева, пластики дефекта кожно-мышечным лоскутом (с включением большой грудной мышцы), а также трахеостомии (рис. 8, 9).
Рис. 6. Внешний вид пациентки К. при первичном осмотре Fig. 6. Patient K. upon the first examination
Рис. 8. Вид операционной раны Fig. 8. Surgical wound
Рис. 9. Макропрепарат удаленной опухоли Fig. 9. Gross specimen of the removed tumor
Ранний послеоперационный период протекал без осложнений. На 10-е сутки пациентка деканюлирована. Также удалены швы на коже шеи и передней грудной стенки. Раны зажили первичным натяжением без признаков воспаления. Назогастральный зонд удален на 14-е сутки. Признаков дисфагии не отмечено. По данным гистологического исследования операционного материала выявлен патоморфоз IV степени в опухолевом очаге и II степени в лимфатических узлах шеи слева. С учетом возраста пациентки в адъювантномрежиме проведена ЛТбез добавления препаратов платины. В настоящий момент больная находится под динамическим наблюдением без признаков заболевания.
Для регистрации возникающих побочных эффектов мы применяли шкалу критериев токсичности и нежелательных явлений NCI—CTCAE (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events) 5-й версии Национального института рака США [18]. Основными побочными эффектами регионарной ХТ являются различные местные осложнения в зоне, кро-воснабжаемой артериальным бассейном, который используется для обработки опухолевого очага. Так, у 30,8 % больных при применении в качестве артериального доступа ветвей лицевой артерии регистрировались мукозиты слизистой оболочки полости рта или дерматиты кожи щеки. Нейрососудистых осложнений, которые также могут возникать при проведении РВАХТ, в данной когорте больных выявлено не было. Что касается развития системных нежелательных явлений, то лишь у 23,3 % больных отмечено возникновение лейкопении III—IV степени, а у 19,2 % — диареи III—IV степени. Нефротоксичности при анализе данной группы пациентов не выявлено (табл. 2).
Обсуждение
Стандартом лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака органов головы и шеи является комбинированный подход с проведением на 1-м этапе хирургического вмешательства [19]. Такая тактика позволяет добиться наиболее удовлетворительных отдаленных результатов. Так, в исследовании M.T. Spiotto и соавт. был проведен ретроспективный анализ лечения 6900 пациентов с плоскоклеточным РСОПР, разделенных на 2 группы: хирургического вмешательства с последующей ЛТ и конкурентной ХЛТ [20]. По данным авторов, при местно-распространенных опухолях стадии T3—4 показатель общей 3-летней выживаемости был равен 49,7 % в группе хирургического вмешательства и 36,0 % — в группе конкурентного ХТ.
В ряде других работ продемонстрировано, что проведение на 1-м этапе хирургического лечения с последующей ХЛТ позволяет достичь показателя 5-летней общей выживаемости в 65—67,2 % [21, 22]. Однако обширные хирургические резекции в области верхних дыхательно-пищеварительных путей приводят к нарушению таких жизненно важных функций, как глотание (как в произвольной (ротовой), так и в непроизвольной (глоточной) фазах) и дыхание (с аспирацией пищевого кома в дыхательные пути) [23—25]. Также ряд авторов сообщают о возможных нарушениях артикуляции [26—29]. Для профилактики возникновения данных патологий пациентам с местно-распространенны-ми формами РСОПР в большинстве случаев после удаления первичной опухоли требуется проведение адекватного реконструктивного этапа, позволяющего нивелировать возможные нарушения глотания и дыхания. Так, по данным различных авторов, применение лучевого или передне-латерального лоскутов бедра
Таблица 2. Побочные эффекты лечения Table 2. Side effects
Количество
Побочный эффект Side effect Степень проявления Grade выявленных случаев, % Number of detected
Не было None 9
Тошнота, рвота Nausea, vomiting 1 37,4
2 42
3 11,7
Не было None 12,1
Лейкопения Leukopenia 1 21,2
2 43,5
3 18,2
4 5,1
Не было None 5,1
Алопеция Alopecia 1 2,0
2 29,3
3 48,5
4 15,2
Не было None 19,6
Мукозиты, 1 19,4
дерматиты Mucositis, dermatitis 2 49,5
3 22,0
4 8,7
Не было None 15
Диарея Diarrhea 1 52,5
2 13,3
3 15,2
4 4,0
Нефротоксич-ность Nephrotoxicity Не было None 100
позволяет полностью восстановить функцию глотания у 94-95 % больных [30-32].
Попытки консервативной ХЛТ местно-распростра-ненного РСОПР в большинстве случаев продемонстри-
ровали менее удовлетворительные результаты. Согласно результатам исследований, общая 5-летняя выживаемость после ХЛТ составляет от 56 до 63,2 %, а 5 - летняя безрецидивная выживаемость — от 51 до 58,7 % [33, 34].
По данным различных авторов, частота развития полной клинической регрессии при применении схемы TPF в системном варианте составляет от 8,5 до 33 % [35—38]. В нашем исследовании частота объективного ответа равна 100 %, а количество полных регрессий после индукционного этапа лечения — 82,8 %.
При этом, несмотря на успехи в развитии консервативных методик лечения — появление возможностей модуляции интенсивности пучка излучения (IMRT) и развитие лекарственных методик, — на сегодняшний день токсичность консервативной ХЛТ остается достаточно высокой [39—41]. Так, у 84 % больных отмечаются явления нейтропении III—IV степени, у 12 % — фебрильная нейтропения. В зависимости от схемы и интенсивности лечения от 7 до 11 % пациентов в связи с развивающейся дисфагией после окончания лечения нуждаются в длительной трахеостомии и от 3 до 10 % — в гастростомии [42, 43].
Еще одним тяжелым осложнением ХЛТ РСОПР является остеорадионекроз нижней челюсти. По данным S.M. Gore и соавт., данное явление возникало у 14 % больных после ХЛТ [44]. В другом исследовании авторы выполнили ретроспективный анализ 1692 пациентов со злокачественными опухолями слизистой оболочки полости рта, подвергшихся хирургическому лечению с последующей ЛТ. Было выявлено, что частота остеорадионекроза нижней челюсти составила 6,2 %. После сегментарной резекции нижней челюсти данное осложнение наблюдалось в 16,7 % случаев, тогда как после краевой резекции нижней челюсти — лишь в 8,2 % случаев. При проведении операции, в объем которой не входила резекция нижней челюсти, остео-радионекроз возникал у 3,7 % пациентов [45]. В нашем исследовании не было выявлено ни одного случая остео-радионекроза ни у 24 больных, перенесших радикальное хирургическое вмешательство перед проведением адъювантной ЛТ, ни у 5 пациентов, получивших после индукционной РВАХТ радикальный курс ЛТ.
В большом количестве исследований описываются ухудшение когнитивных функций после ХЛТ злокачественной опухоли головы и шеи [46—48], а также нарушения сна и выраженный астенический синдром, требующие медикаментозной поддержки и длительной реабилитации [49]. На этом фоне более приемлемым выглядит спектр токсичности РВАХТ, зарегистрированный в нашем исследовании у больных РСОПР. Так, из осложнений III—IV степени были обнаружены лишь лейкопения (у 23,3 % больных) и диарея (у 19,2 % больных), которые связаны преимущественно с системным введением 5-фторурацила. Развитие мукозитов и дерматитов в зоне введения химиопрепарата является
преходящим нарушением, которое купируется консервативной терапией.
Заключение
Представленные данные демонстрируют весьма высокий уровень эффективности консервативной ХЛТ с включением РВАХТ в качестве индукционного этапа терапии и свидетельствуют о высоком уровне полных па-
томорфологических ответов. Это позволяет предположить возможность проведения консервативного лечения мест-но-распространенных форм РСОПР, что на сегодняшний день является недостижимой опцией в терапии больных с данным заболеванием. Также немаловажно, что весьма умеренный спектр системной токсичности позволяет расширить показания к применению этой методики и повысить комплаентность к лечению.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Warnakulasuriya S. Causes of oral cancer — an appraisal of controversies.
Br Dent J 2009;2079(10):471-5. DOI: 10.1038/sj.bdj.2009.1009.
2. Day T.A., Davis B.K., Gillespie M.B. et al. Oral cancer treatment. Curr Treat Options Oncol 2003;4(1):27-41.
DOI: 10.1007/s11864-003-0029-4.
3. Lip, oral cavity Source Globocan 2020. Avaliable at: https://gco.iarc.fr/today/ data/factsheets/cancers/1-Lip-oral-cavity-fact-sheet.pdf.
4. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзажовой. М., 2020. [Malignant neoplasms in Russia in 2019 (morbidity and mortality). Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, A.O. Shakh-zadova. Moscow, 2020. (In Russ.)].
5. Состояние онкологической помощи населению России в 2018. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ
им. ПА. Герцена, 2018. [The state of oncological care to the population of Russia in 2018. Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. M.: P.A. Herzen Moscow State Research Institute, 2018. (In Russ.)].
6. Chang C.P., Chang S.-C., Chuang S.-C. et al. Age at start of using tobacco
on the risk of head and neck cancer: Pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium (INHANCE) Cancer Epidemiol 2019;63:101615. DOI: 10.1016/j.canep.2019.101615.
7. Jethwa A.R., Khariwala S.S. Tobacco-related carcinogenesis in head and neck cancer Cancer Metastasis Review 2017;(3):411-23.
DOI: 10.1007/s10555-017-9689-6.
8. Chang C., Geng F., Shi X. et al. The prevalence rate of periodontal pathogens and its association with oral squamous cell carcinoma. Appl Microbiol Biotechnol 2019;103(3):1393-404.
DOI: 10.1007/s00253-018-9475-6.
9. Gallimidi B.A., Fischman S., Revach B. et al. Periodontal pathogens Porphyro-monas gingivalis and Fusobacterium
nucleatum promote tumor progression in an oral-specific chemical carcinogenesis model. Oncotarget 2015;6(26):22613-23. DOI: 10.18632/oncotarget.4209.
10. Petridou E., Zavras A.I., Lefatzis D. et al. The role of diet and specific micronutri-ents in the aetiology of oral carcinoma. Cancer 2002;94:2981-8.
DOI: 10.1002/cncr.10560.
11. Levi F., Pasche C., la Vecchia C. et al. Food groups and risk of oral and pharyngeal cancer. Int J Cancer 1998;31:705-9. DOI: 10.1002/(sici)1097-0215(19980831) 77:5<705::aid-ijc8>3.0.co;2-z.
12. Hussein A.A., Helder M.N.,
de Visscher J.G. et al. Global incidence of oral and oropharynx cancer in patients younger than 45 years versus older patients: A systematic review. Eur J Cancer 2017;82:115-27. DOI: 10.1016/j.ejca.2017.05.026.
13. Weatherspoon D.J., Chattopadhyay A., Boroumand S., Garcia I. Oral cavity
and oropharyngeal cancer incidence trends and disparities in the United States: 2000-2010. Cancer Epidemiol 2015;39(4):497-504. DOI: 10.1016/j.canep.2015.04.007.
14. Warnakulasuriya S., Mak V., Moller H. Oral cancer survival in young people in South East England. Oral Oncol 2007;43(10):982-6.
DOI: 10.1016/j.oraloncology.2006.11.021.
15. Goodwin W.J. Salvage surgery for patients with recurrent squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract: when
do the ends justify the means? The Laryngoscope 110(3 Pt 2):1-18. DOI: 10.1097/00005537-20000300100001.
16. Denaro N., Merlano M.C., Russi E.G. Follow-up in head and neck cancer: do more does it mean do better?
A systematic review and our proposal based on our experience. Clin Exp Otorhinolaryngol 2016;9(4):287-97. DOI: 10.21053/ceo.2015.00976.
17. Zanoni D.K., Patel S.G., Shah J.P. Changes in the 8th edition of the American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging of Head and Neck Cancer:
rationale and implications. Curr Oncol
Rep 2019;21(6):52.
DOI: 10.1007/s11912-019-0799-x.
18. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 5.0. Avaliable at: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/ electronic_applications/docs/ctcae_v5_ quick_reference_5x7.pdf.
19. National Comprehensive Cancer Network Guidelines — Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 3.2021. Avaliable at: https://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/head-and-neck.pdf.
20. Spiotto M.T., Jefferson G., Wenig B. et al. Differences in survival with surgery
and postoperative radiotherapy compared with definitive chemoradiotherapy for oral cavity cancer: a national cancer database analysis. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2017;143(7):691-9. DOI: 10.1001/jamaoto.2017.0012.
21. Fan K.H., Chen Y.C., Lin C.Y. et al. Postoperative radiotherapy with
or without concurrent chemotherapy for oral squamous cell carcinoma in patients with three or more minor risk factors: a propensity score matching analysis. Radiat Oncol 2017;12:184. DOI: 10.1186/s13014-017-0910-0.
22. Kim T.H., Cha I.H., Choi E.C. et al. Postoperative concurrent chemoradio-therapy versus radiotherapy alone
for advanced oral cavity cancer in the era of modern radiation techniques. frontiers in oncology. Front Oncol 2021;11:619372.
DOI: 10.3389/fonc.2021.619372.
23. Son Y.R., Choi K.H., Kim T.G. Dysphagia in tongue cancer patients. Ann Rehabil Med 2015;39(2):210-7.
DOI: 10.5535/arm.2015.39.2.210.
24. Hasegawa T., Yatagai N., Furukawa T.
et al. The prospective evaluation and risk factors of dysphagia after surgery in patients with oral cancer. J Otolaryngol Head & Neck Surg 2021;4. DOI: 10.1186/s40463-020-00479-6.
25. Nicoletti G., Soutar D.S., Jackson M.S. et al. Chewing and swallowing after surgical treatment for oral cancer: functional evaluation in 196 selected cases.
Plast Reconstr Surg 2004;114(2):329-38. DOI: 10.1097/01.prs.0000131872. 90767.50.
26. Dzioba A., Aalto D., Papadopoulos-Nydam G. Functional and quality of life outcomes after partial glossectomy:
a multi-institutional longitudinal study of the head and neck research network. J Otolaryngol Head Neck Surg 2017;46(1):56.
DOI: 10.1186/s40463-017-0234-y.
27. Stelzle F., Knipfer C., Schuster M. et al. Factors influencing relative speech intelligibility in patients with oral squamous cell carcinoma: a prospective study using automatic, computer-based speech analysis. Int J Oral Maxillofac Surg 2013;42(11): 1377-84. DOI: 10.1016/j.ijom.2013.05.021.
28. Suarez-Cunqueiro M., Schramm A., Schoen R. et al. Speech and swallowing impairment after treatment for oral and oropharyngeal cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2008;134(12):1299-304. DOI: 10.1001/archotol.134.12.1299.
29. Markkanen-Leppänen M., Isotalo E., Mäkitie A.A. et al. Changes in articulatory proficiency following microvascular reconstruction in oral or oropharyngeal cancer. Oral Oncol 2006;42(6):646-52. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2005.11.004.
30. O'Connell D.A., Rieger J., Harris J.R.
et al. Swallowing function in patients with base of tongue cancers treated with primary surgery and reconstructed with a modified radial forearm free flap. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2008;134(8):857-64. DOI: 10.1001/archotol.134.8.857.
31. Seikaly H., Rieger J., Wolfaardt J. et al. Functional outcomes after primary oro-pharyngeal cancer resection and reconstruction with the radial forearm free flap. Laryngoscope 2003;113(5):897-904. DOI: 10.1097/00005537-200305000-00023.
32. De Vicente J.C., de Villalaín L., Torre A., Peña I. Microvascular free tissue transfer for tongue reconstruction after hemiglossectomy: a functional assessment of radial forearm versus anterolateral thigh flap. J Oral Maxillofac Surg 2008;66(11):2270-5.
DOI: 10.1016/j.joms.2008.01.018.
33. Foster C.C., Melotek J.M., Brisson R.J. et al. Definitive chemoradiation for locally-advanced oral cavity cancer: a 20-year experience. Oral Oncology 2018;80:16-22. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2018.
34. Cohen Ezra E.W., Baru J., Huo D. et al. Efficacy and safety of treating T4 oral cavity tumors with primary chemoradio-therapy. Head Neck 2009;31(8):1013-21. DOI: 10.1002/hed.21062.
35. Hitt R., Lopez-Pousa A., Martinez-Trufero J. et al. Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradio-therapy in locally advanced head and neck cancer. Clin Oncol 2005;23:8636-45.
36. Posner M.R., Hershock D.M., Blajman C.R., et al. Cisplatin and fluorouracil alone
or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med 2007;357(17):1705-15. DOI: 10.1056/NEJMoa070956.
37. Vermorken J.B., Remenar E., van Herpen C. et al. Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer.
N Engl J Med 2007;357:1695-704. DOI: 10.1056/NEJMoa071028.
38. Pointreau Y., Garaud P., Chapet S. et al. Randomized trial of induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation. J Natl Cancer Inst 2009;101:498-506. DOI: 10.1093/jnci/djp007.
39. Moreno A.C., Frank S.J., Garden A.S. et al. Intensity modulated proton therapy (IMPT) - The future of IMRT for head and neck cancer. Oral Oncol 2019;88:66-74. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2018.11.015.
40. Brodin N.P., Tomé W.A. Revisiting the dose constraints for head and neck OARs in the current era of IMRT. Oral Oncol 2018;86:8-18.
DOI: 10.1016/j.oraloncology.2018.08.018.
41. Garden A.S., Morrison WH., Rosenthal D.I. et al. Target coverage for head and neck cancers treated with IMRT: review
of clinical experiences. Semin Radiat
Oncol 2004;14(2):103-9.
DOI: 10.1053/j.semradonc.2003.12.004.
42. Lorch J.H., Goloubeva O., Haddad R.I. et al. Induction chemotherapy with cis-
platin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck: long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2011;12(2):153-9.
DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70279-5.
43. Szturz P., Vinches M., Remenar É. et al. Prognostic factor analysis and long-term results of the TAX 323 (EORTC 24971) study in unresectable head and neck cancer patients. Eur J Cancer 2021;156:109-18.
DOI: 10.1016/j.ejca.2021.07.034.
44. Gore S.M., Crombie A.K., Batstone M.D., Clark J.R. Concurrent chemoradiotherapy compared
with surgery and adjuvant radiotherapy for oral cavity squamous cell carcinoma. Head Neck 2015;37(4):518-23. DOI: 10.1002/hed.23626.
45. Chen J.A., Wang C.C., Wong Y.K. et al. Osteoradionecrosis of mandible bone in patients with oral cancer-associated factors and treatment outcomes. Head Neck 2016;38(5):762-8.
DOI: 10.1002/hed.23949.
46. Welsh L.C., Dunlop A.W., McGovern T. et al. Neurocognitive function after chemo-radiotherapy for head and neck cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2014;26(12): 765-75. DOI: 10.1016/j. clon.2014.06.014.
47. Chen J.H., Yen Y.C., Liu S.H. et al. Dementia risk in irradiated patients with head and neck cancer. Medicine (Baltimore) 2015;94(45):e1983.
DOI: 10.1097/MD.0000000000001983. PMID: 26559280.
48. Williams A.M., Lindholm J., Siddiqui F. et al. Clinical assessment of cognitive function in patients with head and neck cancer: prevalence and correlates. Otolaryngol Head Neck Surg 2017;157(5):808-15.
DOI: 10.1177/0194599817709235.
49. Rogers L.Q., Courneya K.S., Robbins K.T. et al. Factors associated with fatigue, sleep, and function in patients with head and neck cancer: prevalence and correlates. Head Neck 2008;30(10):1310-7.
DOI: 10.1002/hed.20873.
Вклад авторов
Д.А. Сафаров: проведение исследовательской работы, анализ статистических данных, написание текста статьи;
М.А. Кропотов: анализ публикаций по теме статьи, научное редактирование;
И.В. Погребняков: проведение эндоваскулярных вмешательств, графическое оформление статьи;
C.Б. Алиева: научное консультирование, участие в мультидисциплинарной команде исследователей, научное редактирование. Authors' contribution
D.A. Safarov: conducting research, analyzing statistical data, article writing ;
M.A. Kropotov: analysis of publications on the topic on the article's theme, scientific editing; I.V. Pogrebnyakov: endovascular interventions, graphic design of the article;
S.B. Aliyeva: scientific consulting, participation in a multidisciplinary team of researchers, scientific editing. ORCID авторов / ORCID of authors
Д.А. Сафаров / D.A. Safarov: https://orcid.org/0000-0003-2793-5597 М.А. Кропотов / M.A. Kropotov: https://orcid.org/0000-0002-9132-3416
И.В. Погребняков / I.V. Pogrebnyakov: https://orcid.org/0000-0002-4587-4153 С.Б. Алиева / S.B. Aliyeva: https://orcid.org/0000-0002-6835-5567
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов. Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных. Compliance with patient rights. The patients gave written informed consent to the publication of their data.
Статья поступила: 14.09.2021. Принята к публикации: 18.10.2021. Article submitted: 14.09.2021. Accepted for publication: 18.10.2021.
