CC BY
64
10.21518/2079-701X-2016-05-47-51
А.А. РУЛЕВА 1 С.М. ХАРИТ 1, д.м.н., профессор, И.В. ФРИДМАН \ к.м.н., Д.А. ЛИОЗНОВ 2, д.м.н., профессор, Н.В. ЧИРУН 3, В.А. АПРЯТИНА 3
1 Научно-исследовательский институт детских инфекций, Санкт-Петербург
2 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова
3 ООО «НПО Петровакс Фарм», Москва
результаты исследования по сравнительной оценке реактогенности и иммуногенности
ГРИППОЗНЫХ ИНАКТИВИРОВАННЫХ ВАКЦИН
Проведено двойное слепое рандомизированное сравнительное исследование по оценке реактоген-ности и иммуногенности противогриппозных инактивированных вакцин: полимер-субъединичной Гриппол плюс, субъединичной Инфлювак и сплит-вакцины Ваксигрип. В исследовании приняло участие 300 здоровых добровольцев в возрасте 18-55 лет. Работа выполнена в эпидемический сезон 2014-2015 гг. С целью оценки безопасности проведено клиническое наблюдение за привитыми и регистрация поствакцинальных реакций в течение 5 дней, а также учет всех нежелательных явлений в течение 58-62 дней после иммунизации. С целью оценки эффективности проводилось серологическое исследование крови до, на 8-й и 28-й день после вакцинации для определения специфических антител к вирусу гриппа с помощью реакции торможения гемагглютинации по общепринятой методике. Было показано, что исследуемые вакцины имеют близкий профиль безопасности и схожую иммунологическую эффективность.
Ключевые слова:
гриппозные инактивированные вакцины реактогенность, иммуногенность, исследование
Грипп представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения. Вирус циркулирует во всем мире, риск заболеть имеет каждый человек из любой возрастной группы. Грипп вызывает ежегодные сезонные эпидемии и может приводить к тяжелым заболеваниям и смертельным исходам, особенно в группах населения повышенного риска. Вакцинация -самый эффективный путь профилактики инфекции. Вирусы гриппа постоянно меняются, и ВОЗ дважды в год обновляет свои рекомендации в отношении состава вакцин, включающих актуальные из циркулирующих типов вируса (два подтипа А и один подтип В вирусов гриппа). Безопасные и эффективные вакцины против гриппа используются в мире уже более 60 лет [1]. В России с 2009 г. для массовой профилактики гриппа в рамках Национального календаря профилактических прививок применяется тривалентная инактивированная полимер-субъединичная вакцина Гриппол® плюс [2]. Существующие производственные технологии позволяют получать высокоочищенные препараты без консервантов и антибиотиков. Отличительной особенностью этих вакцин от зарубежных вакцинных препаратов является сниженное втрое содержание вирусных антигенов за счет включения в состав вакцин иммуно-модулятора Полиоксидоний [3].
МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ
С целью сравнительной оценки реактогенности и иммуногенности противогриппозных инактивированных вакцин, наиболее широко используемых в России, -полимер-субъединичной Гриппол плюс, субъединичной Инфлювак и сплит Ваксигрип - у здоровых лиц 18-55 лет в эпидемический сезон 2014-2015 гг. было проведено двойное слепое рандомизированное сравнительное исследование в трех параллельных группах. Данное исследование было проведено после получения одобрения Локальных этических комитетов (ЛЭК) исследовательских центров. Всего в исследовании приняло участие 300 здоровых добровольцев, соответствующих критериям включения/невключения: группа 1-100 человек, привитых вакциной Гриппол® плюс, группа 2 - 100 человек, привитых вакциной Инфлювак, группа 3 - 100 человек, привитых вакциной Ваксигрип. Добровольцы были включены в исследование после получения подписанной формы информированного согласия. Средний возраст пациентов составил 27,9 ± 10,7 года. Доля мужчин варьировала в группах от 35,0% (группа 2 - Инфлювак) до 41,0% (группа 1 - Гриппол плюс). Среди наиболее распространенных сопутствующих заболеваний у пациентов отмечались хронический гастрит - 15 (5,0%), хронический тонзиллит - 12 (4,0%) и бронхиальная астма - 6 (2,0%). Статистически значимых различий по распространенности тех или иных заболеваний между группами не выявлено (р > 0,05). У 38 пациентов (12,7%) отмечено развитие аллергических реакций в анамнезе.
В качестве исследуемого препарата применялась вакцина Гриппол плюс, содержащая по 5 мкг гемагглю-тинина каждого из трех эпидемических штаммов вирусов гриппа типов А/НШ1, <^/^N2, В и 500 мкг иммуно-адъюванта Полиоксидоний® в дозе 0,5 мл производства ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия. Препаратами сравнения были: вакцина Инфлювак, содержащая по 15 мкг гемагглютинина каждого из трех эпидемических штаммов вирусов гриппа типов А/Н^1, АД^2, В в дозе 0,5 мл производства «Эбботт Биолоджикалс Б.В.», Нидерланды. Вакцина Ваксигрип, содержащая по 15 мкг гемагглютинина каждого из трех эпидемических штаммов вирусов гриппа типов Д/Н^1, A/H3N2, В в дозе 0,5 мл производства «Санофи Пастер С.А.», Франция. Вакцины вводились однократно, внутримышечно в верхнюю треть плеча в объеме 0,5 мл.
Вирусы гриппа постоянно меняются, и ВОЗ дважды в год обновляет свои рекомендации в отношении состава вакцин, включающих актуальные, из циркулирующих типов вируса (два подтипа А и один подтип В вирусов гриппа)
Течение поствакцинального периода в течение первых пяти дней оценивали как гладкое или осложненное. Под осложненным течением понимали присоединение интер-куррентных заболеваний после иммунизации. Гладким считали отсутствие сопутствующих заболеваний. При гладком течении общие вакцинальные реакции, развивающиеся в первые 5 дней, разделяли по общепринятым критериям как: слабые - появление субфебрильной температуры до 37,5 °С при отсутствии симптомов интоксикации; средней силы - подъем температуры от 37,6 до 38,5 °С, кратковременные симптомы интоксикации (недомогание, головная боль, нарушение сна, аппетита и др.); сильные -лихорадка выше 38,6 °С, выраженные проявления интоксикации. При отсутствии температуры, симптомов интоксикации нормальный вакцинальный процесс считали бессимптомным. Местные вакцинальные реакции расценивали как: слабые, если отек (инфильтрат) не превышает 25 мм в диаметре или гиперемия без инфильтрата диаметром до 50,0 мм в месте введения вакцины; средние - при гиперемии диаметром более 50,0 мм или инфильтрат диаметром 26,0-50,0 мм; сильные - инфильтрат более 50,0 мм в диаметре (Методические указания МУ 3.3.2.1758-03). В качестве местной вакцинальной реакции регистрировали также болезненность по субъективным ощущениям. С целью оценки безопасности наблюдение за привитыми и регистрация всех нежелательных явлений осуществлялась в течение всего периода исследования. Сбор инфекционной заболеваемости осуществлялся в течение 58-62 дней путем заполнения опросников/дневников и по телефону.
С целью оценки эффективности проводилось серологическое исследование крови до, на 8-й и 28-й день после вакцинации (иммунологическая эффективность). Для определения наличия специфических антител к вирусу гриппа (антигемагглютинирующих антител) при-
менялась реакция торможения гемагглютинации (РТГА) по общепринятой методике. Исследование титров антител проводилось в специализированной лаборатории с помощью стандартных тест-систем с использованием метода шифрования сывороток.
Результаты исследований статистически обработаны с помощью методов вариационной статистики. Статистическая обработка данных выполнена в программе Stata14.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ
Анализ не выявил статистически значимых отличий по динамике уровня антител к штаммам А/Н^1 и A/H3N2 (р > 0,05). Однако по уровню антител к штамму В были обнаружены статистически значимые отличия (р < 0,05). Так, при близких исходных уровнях антител к штамму В (р = 0,316) в группе 3 (Ваксигрип) наблюдался более резкий подъем уровня титров антител к моменту Визита 8 (День 8), который затем сопровождался небольшим спадом к Визиту 9 (День 28). Тогда как в двух других группах подъем осуществлялся более плавно, но достигнутый уровень титра антител сохранялся до Визита 9 (День 28). Данные по динамике показателей среднего геометрического титра антител (СГТА) проанализированы с помощью построения обобщенной линейной модели ^М) и представлены графически на рисунках 1-3.
Рисунок 1. Динамика уровня антител к Д/Н^1
на различных Визитах (р для фактора вакцины = 0,788, для парного взаимодействия «вакцина-время» р = 0,751)
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
Группа 1 (Гриппол)
Группа 2 (Инфлювак)
Группа 3 (Ваксигрипп)
Визит 2 (День 0) Визит 8 (День 8) Визит 9 (День 28)
Рисунок 2. Динамика уровня антител к Д/Н3Ю
на различных Визитах (р для фактора вакцины = 0,579, для парного взаимодействия «вакцина-время» р = 0,856)
Рисунок 3. Динамика уровня антител к В на различных Визитах (р для фактора вакцины = 0,390, для парного взаимодействия «вакцина-время» р = 0,028)
200
В 180
* 160
е т 140
ит 120
та 100
нь е 80
со о 60
ср > 40
20
0
Группа 1 (Гриппол)
Группа 2 (Инфлювак)
Группа 3 (Ваксигрип
Визит 2 (День 0) Визит 8 (День 8) Визит 9 (День 28)
По результатам проведенного исследования были установлены следующие показатели фактора серокон-версии (приведены геометрические средние) для штаммов А/ИШ1, A/H3N2 и В соответственно: на Визите 8 (День 8): группа 1 (Гриппол плюс): 5,76; 2,96; 2,57; группа 2 (Инфлювак): 6,63; 4,17; 2,57; группа 3 (Ваксигрип): 8,22; 4,29; 3,63. На Визите 9 (День 28): группа 1 (Гриппол плюс): 7,20; 3,78; 2,70; группа 2 (Инфлювак): 7,57; 4,59; 2,50; группа 3 (Ваксигрип): 8,06; 4,32; 3,27.
Дополнительно был проведен анализ данных по уровню сероконверсии (доля пациентов, у которых соответствующий титр антител повысился более чем в 4 раза по сравнению с исходным уровнем), а также уровню серо-протекции (доле пациентов с титром антител £ 1:40). По уровню серопротекции и сероконверсии к штамму А/ Н^1 между группами не было обнаружено статистически значимых различий (р > 0,05). Уровень серопротекции для серопозитивных/серонегативных/всех пациентов составил на Визите 8 (День 8): Гриппол плюс (95,2% / 82,5% / 87,9%), Инфлювак (100,0% / 89,3% / 94,0%) и Ваксигрип (97,8% / 90,7% / 95,0%). На Визите 9 (День 28) соответственно: Гриппол плюс (97,6% / 93,0% / 95,0%), Инфлювак (100,0% / 91,1% / 95,0%) и Ваксигрип (100,0% / 92,6% / 96,0%). Уровень сероконверсии для серонега-тивных/всех пациентов составил на Визите 8 (День 8): Гриппол плюс (86,0% / 60,6%), Инфлювак (87,5% / 60,0%) и Ваксигрип (92,6% / 66,0%). На Визите 9 (День 28) соответственно: Гриппол плюс (94,7% / 67,7%), Инфлювак (94,6% / 69,0%) и Ваксигрип (94,4% / 68,0%).
Анализ не выявил статистически значимых отличий по динамике уровня антител к штаммам А/Н1Ы1 и А/И3Ы2 (р > 0,05). Однако по уровню антител к штамму В были обнаружены статистически значимые отличия (р < 0,05)
Анализ выявил наличие статистически значимых различий (р = 0,014) между группами по уровню сероконверсии к штамму A/H3N2 среди серонегативных пациентов на Визите 9 (День 28). Так, уровень сероконверсии в группе 1 (Гриппол плюс) составил 67,4%, в группе 2
(Инфлювак) - 35/45 (77,8%), а в группе 3 (Ваксигрипп) -37/40 (92,5%). При этом по всем пациентам статистически значимой разницы не выявлено: Гриппол плюс (42,4%), Инфлювак (55,0%), Ваксигрип (54,0%).
Не было выявлено также статистически значимых различий между группами (р > 0,05) по уровню серопротекции на Визитах 8 и 9. Процент пациентов с защитным уровнем антител к штамму А/Н^2 составил (серопозитив-ные/серонегативные/все): на Визите 8 (День 8): группа 1 (Гриппол плюс): 96,2% / 76,1% / 86,9%; группа 2 (Инфлювак):100,0% / 80,0% / 91,0%; группа 3 (Ваксигрип): 100,0% / 82,5% / 93,0%. На Визите 9 (День 28): группа 1 (Гриппол плюс): 98,1% / 82,6% / 90,9%; группа 2 (Инфлювак): 100,0% / 77,8% / 90,0%; группа 3 (Ваксигрип): 100,0% / 90,0% / 96,0%.
Исследование показало, что все три вакцины в полной мере соответствовали требованиям СРМР, предъявляемым к иммуногенной активности вакцин против гриппа человека
Уровень сероконверсии среди серонегативных лиц на Визите 8 (День 8) и 9 (День 28) не выявил статистически значимых различий между группами для штамма В (р = 0,698 и 0,205 соответственно). Доля пациентов с серокон-версией составила (Визит 8 / Визит 9): Гриппол плюс (85,7% / 71,4%), Инфлювак (70,0% / 90,0%), Ваксигрип (81,3% / 93,8%). Для всех пациентов, соответствующие показатели составили для Визитов 8 и 9: Гриппол плюс (33,3% / 38,4%), Инфлювак (38,0% / 32,0%), Ваксигрип (53,0% / 54,0%).
По уровню серопротекции к штамму В между вакцинами не было выявлено статистически значимых различий. Процент пациентов с защитным уровнем антител к штамму В составил (серопозитивные/серонегативные/ все): на Визите 8 (День 8): группа 1 (Гриппол плюс): 100,0% / 92,9% / 99,0%; группа 2 (Инфлювак):100,0% / 90,0% / 99,0%; группа 3 (Ваксигрип): 100,0% / 93,8% / 99,0%. На Визите 9 (День 28): группа 1 (Гриппол плюс): 100,0% / 92,9% / 99,0%; группа 2 (Инфлювак): 100,0% / 100,0% / 100,0%; группа 3 (Ваксигрип): 100,0% / 100,0% / 100,0%.
Таким образом, исследование показало, что все три вакцины в полной мере соответствовали требованиям СРМР, предъявляемым к иммуногенной активности вакцин против гриппа человека. Показатели сероконверсии и серопротекции в группах представлены в таблице 1.
АНАЛИЗ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ
В данном исследовании было зарегистрировано всего 562 нежелательных явления (НЯ): 182 НЯ (32,4%) - в группе 1 (Гриппол плюс), 188 НЯ (33,5%) - в группе 2 (Инфлювак) и 192 НЯ (34,2%) - в группе 3 (Ваксигрип). Наиболее частыми из них были боли в месте инъекции (Гриппол плюс - 26,0%; Инфлювак - 32,0%; Ваксигрип -40,0%) и покраснение (Гриппол плюс - 17,0%; Инфлювак -
20,0%; Ваксигрип - 14,0%). Длительность 75% НЯ не превышала двух суток. Максимальная длительность (18 дней) отмечалась у такого НЯ, как ОРВИ в группе 2 (Инфлювак). 467 НЯ (83,1%) были отмечены врачом-исследователем как имеющие вероятную связь с вакцинацией и 47 (8,4%) - как возможную.
Большая часть зарегистрированных НЯ являлись проявлением реактогенности исследуемых вакцин. Среди пациентов отмечались отдельные случаи появления тошноты, рвоты, нарушения сна, появления инфильтрата и др. Однако все эти проявления длились не более 3-5 суток и статистически значимо не различались по частоте появления между тремя исследуемыми группами. Среди НЯ, не относящихся к данным по собранным реакциям реактогенности, стоит выделить сонливость (Гриппол плюс -2,0%; Инфлювак - 0,0%; Ваксигрип - 0,0%) и обострение герпетической инфекции (herpes simpLex): (Гриппол плюс - 0,0%; Инфлювак - 2,0%; Ваксигрип - 1,0%). Состояние сонливости длилось у пациентов не более 2 суток, обострение герпеса проявлялось от 3 до 6 суток. У двух пациентов, которым не проводился анализ общих реакций, выявлена интеркуррентная заболеваемость (Herpes labialis) на 1-5-й день после вакцинации Инфлюваком.
Проведенный анализ реактогенности показал наличие статистически значимых различий между группами по следующим показателям: боль в месте инъекции: наибольшая частота и длительность отмечалась в группе 3 -Ваксигрипп (p < 0,0001); припухлость: наибольшая частота и длительность отмечалась в группе 3 - Ваксигрипп (p < 0,05); зуд: наибольшая частота и длительность отме-
Таблица 1. Сравнение эффективности исследуемых вакцин на Визите 9
(День 28) относительно требований CPMP
Параметр Рекомендация Результаты исследования
эффективности вакцины в соответствии с CPMP* Группа 1 (Гриппол плюс) Группа 2 (Инфлювак) Группа 3 (Ваксигрип)
Штамм A/H1N1
Фактор сероконверсии Более 2,5 7,20 7,57 8,06
Уровень сероконверсии Более 40% 67,7% 69,0% 68,0%
Уровень серопротекции Более 70% 95,0% 95,0% 96,0%
Штамм A/H3N2
Фактор сероконверсии Более 2,5 оо 4,59 4,32
Уровень сероконверсии Более 40% 42,4% 55,0% 54,0%
Уровень серопротекции Более 70% 90,9% 90,0% 96,0%
Штамм B
Фактор сероконверсии Более 2,5 2,70 2,50 3,27
Уровень сероконверсии Более 40% 38,4% 32,0% 54,0%
Уровень серопротекции Более 70% 99,0% 100,0% 100,0%
Примечание. По крайней мере, один показатель должен отвечать указанным требованиям.
чалась в группе 3 - Ваксигрипп (р < 0,05). Таким образом, можно сделать заключение о более частой встречаемости локальных реакций в месте инъекции после вакцины Ваксигрип по сравнению с двумя другими вакцинами (Гриппол плюс и Инфлювак).
Подавляющее большинство проявлений реактогенности длилось не более 3 суток и имело выраженную тенденцию к снижению, начиная от момента введения (Визит 2) и до 5-го дня наблюдения (Визит 5). Гиперемии и других местных реакций средней и тяжелой формы выраженности в исследовании не было отмечено.
Сравнительный анализ частоты развития различных НЯ суммарно во всем Визитам за период наблюдения 58-62 дней представлен в таблице 2. Ни по одному из НЯ между группами не было выявлено статистически значимых различий (р > 0,05).
Можно сделать заключение о более частой встречаемости локальных реакций в месте инъекции после вакцины Ваксигрип по сравнению с двумя другими вакцинами (Гриппол плюс и Инфлювак)
В данном исследовании было зарегистрировано одно серьезное нежелательное явление (СНЯ). Пациент №305 в период с 22.10.2014 по 01.11.2014 находился на стационарном лечении для проведения операции по поводу нагноившейся кисты копчика. Данное СНЯ являлось следствием полученной ранее травмы и не было связано с приемом исследуемого препарата.
Также была проведена оценка изменения жизненно важных показателей на Визитах 8 (День 8) и 9 (День 28) по сравнению с Визитом 2 (День 0) для каждой группы отдельно. Во всех группах отмечалось статистически значимое снижение артериального давления (как систолического, так и диасто-лического). Однако снижение не превышало 5 мм рт. ст., что не является клинически значимым. В группах 1 (Гриппол плюс) и 3 (Ваксигрип) также отмечалось статистически значимое снижение ЧСС (р < 0,05), которое также не было признано клинически значимым (не превышало 5 уд/мин).
Анализ данных по заболеваемости инфекционными заболеваниями к моменту Визита 10 (День 58-62) показал, что доля заболевших пациентов составила 14,0% в группе 2 (Инфлювак), 11,0% - в группе 3 (Ваксигрипп) и 9,0% в группе 1 (Гриппол плюс). Статистически значимых различий между группами по времени до возникновения первого инфекционного заболевания не выявлено (р = 0,522).
Таблица 2. Частота развития нежелательных явлений после применения различных вакцин в процентах от общего
числа НЯ
Название НЯ После применения вакцины Гриппол плюс После применения вакцины Инфлювак После применения вакцины Ваксигрип P
боль в месте инъекции 26/100 (26,0%) 31/100 (31,0%) 40/100 (40,0%) 0,100
покраснение в месте инъекции 17/100 (17,0°%) 20/100 (20,0%) 14/100 (14,0%) 0,528
гиперемия 14/100 (100,0%) 16/100 (16,0%) 17/100 (17,0%) 0,838
недомогание 15/100 (15,0%) 16/100 (16,0%) 13/100 (13,0%) 0,830
гриппоподобное простудное заболевание 14/100 (14,0%) 14/100 (14,0%) 15/100 (15,0%) 0,973
припухлость в месте инъекции 13/100 (13,0%) 16/100 (16,0%) 19/100 (19,0%) 0,512
головная боль 10/100 (10,0%) 11/100 (11,0%) 10/100 (10,0%) 0,965
инфильтрат 8/100 (8,0%) 10/100 (10,0%) 5/100 (5,0%) 0,409
кашель 8/100 (8,0%) 7/100 (6,0%) 6/100 (6,0%) 0,858
зуд 7/100 (7,0%) 10/100 (10,0%) 13/100 (13,0%) 0,368
насморк 6/100 (6,0%) 3/100 (3,0%) 3/100 (3,0%) 0,609
повышенное потоотделение 6/100 (6,0%) 1/100 (1,0%) 1/100 (1,0%) 0,055
миалгия/артралгия 5/100 (5,0%) 6/100 (6,0%) 5/100 (5,0%) 0,936
нарушение аппетита 5/100 (5,0%) 2/100 (2,0%) 0/100 (0,0%) 0,074
нарушение сна 5/100 (5,0%) 4/100 (4,0%) 4/100 (4,0%) 1,000
субфебрилитет 4/100 (4,0%) 3/100 (3,0%) 2/100 (2,0%) 0,912
тошнота 4/100 (4,0%) 2/100 (2,0%) 4/100 (4,0%) 0,780
боли в животе 4/100 (4,0%) 3/100 (3,0%) 6/100 (6,0%) 0,684
повышение температуры 3/100 (3,0%) 3/100 (3,0%) 3/100 (3,0%) 1,000
сонливость 2/100 (2,0%) 0/100 (0,0%) 0/100 (0,0%) 0,331
герпес 0/100 (0,0%) 2/100 (2,0%) 1/100 (1,0%) 0,776
увеличение лимфоузлов 1/100 (1,0%) 1/100 (1,0%) 3/100 (3,0%) 0,625
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное исследование показало, что все три исследуемые вакцины продемонстрировали схожую эффективность для профилактики гриппа у здоровых лиц 18-55 лет при вакцинации против штаммов A/H1N1 и A/H3N2, а также схожую эффективность по штамму B к 28-му дню, имели также близкий профиль безопасности. Однако частота некоторых показателей реактогенности (боль в месте инъекции, припухлость, зуд) в группе 1 (Гриппол плюс) и группе 2 (Инфлювак) была достоверно ниже по сравнению с группой 3 (Ваксигрип) при анализе динамики развития местных реакции, особенно в первые 3 дня после вакцинации (p < 0,05). Все исследуемые вакцины соответствовали требованиям CPMP, предъявляемым к иммуногенной активности вакцин против гриппа человека. ф
ЛИТЕРАТУРА
1. ВОЗ. Информационный бюллетень №211. Март 2014 г. [Электронный ресурс] http;//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/ru/
2. Петров Р.В., Хаитов Р.М. Иммуногены и вакцины нового поколения. 2011. Изд. ГЭОТАР-Медиа, 608 с.
3. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г Стратегия совершенствования и методы оценки гриппозных вакцин. Гриппол® плюс современная защита от гриппа. РМЖ, 2008, 16(23). [Электронный ресурс] http;//www.petrovax. ru/upLoad/iblock/d75/d7501ec70a966f676be04459f79c3f22.pdf.
4. Войцеховская Е.М., Вакин В.С., Васильева А.А., Кузнецова Е.В., Лонская Н.И., Ельшина ГА., Горбунов М.А., Соминина А.А., Зайцева Ю.А., Чирун Н.В., Абрамова М.А. Результаты анализа иммуногенности новой вакцины «Гриппол® плюс». Эпидемиология и вакцинопрофи-лактика, 2009, 44(1); 40-45.
5. Харит С.М., Лиознов Д.А., Николаенко С.Л., Сабадаш Н.В., Горбунов М.А., Ельшина Г.А. Оценка реактогенности и безопасности вакцины гриппозной тривалентной инактивированной полимер-субъединич-ной «Гриппол® плюс». Материалы научно-практической конференции «Вакцинология 2008. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней». Москва. 2008, 11-12 ноября.
6. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Костинов М.П. Эффективность и безопасность вакцины Гриппол® плюс у разных контингентов. Consilium Medicum, Прил. «Педиатрия», 2010, 3; 30-33.
