CC BY
39
Клинические исследования
.с; КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1990
УДК 616.313 + 616.311.4|.006.6.085.849.2.-036.8
Н. С. Андросов, Г. Г. Матякин, М. И. Нечушкин,
Г. Р. Цихисели, Л. А. Марьина
РЕЗУЛЬТАТЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ КОНТАКТНЫХ МЕТОДОВ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ
НИИ клинической онкологии
При применении контактной лучевой терапии (брахиотерапии) создаются более выгодные соотношения между очаговой дозой и дозой облучения, поглощенной в окружающих опухоль здоровых тканях, по сравнению с дистанционным облучением. Этот вид облучения является одним из важных лечебных компонентов при сочетанной лучевой терапии и комплексном лечении злокачественных опухолей, а также с успехом используется в качестве основного метода при лечении ряда новообразований [2, 7, 14, 16].
Применение для контактной лучевой терапии источников излучения низкой активности позволяет проводить пролонгированное непрерывное облучение до необходимой суммарной очаговой дозы (СОД), что с радиобиологических позиций имеет ряд преимуществ по сравнению с обычной дистанционной лучевой терапией: нивелирование защитного эффекта гипоксии опухолевых клеток, частичная синхронизация клеточного деления с увеличением их радиопоражаемости в наиболее чувствительные периоды деления, меньшая репарация клеток от сублетального их повреждения в процессе облучения. Изготовленные в Институте биофизики Минздрава СССР источники 60Со штырькового типа низкой активности позволили использовать новую методику ручного последующего введения неактивных интрастатов и радиоактивных источников (аИег1оа(3^).
Разработана методика внутритканевой гамма-терапии посредством двухэтапного последовательного ручного введения интрастатов и источников 60Со [17]. При всесторонней радиационно-гигиенической оценке методики показано, что индивидуальные дозы облучения медицинского персонала при ее использовании не превышают '/ю предельно допустимой дозы, установленной нормами радиационной безопасности (НРБ—76) [5, 6],
исключают ряд радиационно-опасных этапов облучения медицинского персонала, имеющих место при непосредственном внедрении радиоактивных игл в злокачественные новообразования.
Аналогичная методика использована при применении штырьковых и гибких гамма-нейтронных источников излучения 252С{, разработанных и изготовленных в НИИ атомных реакторов г. Дмит-ровграда.
Несмотря на наличие радиобиологических предпосылок для более широкого применения контактных методов лучевой терапии в лечении злокачественных опухолей, использование этих методов в нашей стране длительное время сдерживалось из-за несовершенства выпускаемых радиопрепаратов, оборудования, инструментария, приспособления для работы с изотопами и невозможно-
сти вследствие этого применить более современные и прогрессивные методики с минимальным облучением медицинского персонала.
В нашей стране радиоактивные источники 60Со, а позднее 252С{ низкой активности, штырькового типа, пригодные для работы по принципу ручного афтелодинга, были изготовлены Институтом биофизики Минздрава СССР и НИИ атомных реакторов и впервые апробированы на кафедре клинической радиологии ЦИУВ, НИИМР и ВОНЦ АМН СССР [1, 3, 5, 6].
Эти источники имели активную длину 20—30 мм, что предопределило их использование при небольших, визуально и пальпаторно определяемых опухолях, не превышающих размеры источников в наибольшем измерении (рак органов полости рта, губы, кожи, вульвы, влагалища).
Необходимость локального облучения опухолей больших размеров привела к созданию источников 60Со и 2520 с активной длиной 40—60 мм, разработанных в Институте атомной энергии АН СССР и в НИИ атомных реакторов и прошедших клиническую апробацию в отделении радиохирургии ВОНЦ и НИИМР АМН СССР [1, 3, 9].
Проведенная клиническая и всесторонняя радиационно-гигиеническая оценка методики ручного последующего введения неактивных интрастатов и источников ионизирующего излучения в ряде институтов, в том числе и в отделении радиохирургии ВОНЦ, показала ее высокую лечебную эффективность, уменьшение количества лучевых осложнений и значительное снижение индивидуальных доз облучения медперсонала при ее использовании, не превышающих ‘/ю предельно допустимой дозы, установленной нормами радиационной безопасности [4, 5, 8, 9, 12, 13].
Источники 60Со и 252а использовались нами для имплантации в опухоль или для облучения ложа опухоли и окружающих ее тканей после иссечения опухолей.
Непременными условиями для внутритканевой имплантации в опухоль являлись доступность ее для визуального и пальпаторного обследования, четкость границ опухоли и соответствие ее размеров длине имеющихся источников излучения.
Физико-дозиметрическое планирование внутритканевого облучения проводили с учетом локализации, размеров и формы опухоли. В объем облучаемой мишени включали опухоли и прилежащие к ней ткани на расстоянии не менее 0,5 см. Размещение источников в опухоли по принципу Парижской системы дозирования, содержащей набор простых правил, позволяет формировать достаточно однородное дозное поле, что является одним из основных принципов лучевого лечения злокачественных опухолей.
В последние годы разработаны и внедрены в клиническую практику аппараты для автоматической подачи радиоактивных изотопов (60Со, 1921г, 137Сз, 252СГ) высокой и низкой активности в полости и ткани больных через предварительно введенные неактивные металлические иглы, гибкие (мягкие) интрастаты (методика гетоп1 аИеНоасНг^), что значительно улучшало возмож-
ности контактной лучевой терапии при лечении новообразований, где прежде она не применялась.
Опыт использования отечественных и зарубежных аппаратов типа «Агат», «Анет», «Нуклетрон», «Селектрон», «Микроселектрон», «Гаммамед» показал возможность подведения высокой разовой очаговой дозы облучения за более короткий период времени, высокую лечебную эффективность, более легкую переносимость сеанса облучения больными, большую экономичность, равное или меньшее число лучевых реакций и осложнений по сравнению с использованием источников излучения низкой активности.
В отделении радиохирургии впервые в нашей стране прошли клиническую апробацию аппараты для внутритканевого облучения «Селектрон» и для внутриполостного «Микроселектрон», получившие положительную оценку по своим физико-техническим параметрам и эффективности лечения с их помощью.
В данном сообщении анализируются результаты усовершенствованных и новых методик внутритканевой лучевой терапии, используемых в отделении радиохирургии ВОНЦ при новообразованиях слизистой оболочки органов полости рта, мягкотканых сарком, рака молочной железы, рецидивов и метастазов рака матки в стенки влагалища.
Рак органов полости рта — традиционная локализация для лечения с использованием внутритканевой лучевой терапии. Для внутритканевой имплантации применялись источники 60Со и 2520 2—3 см активной длины и низкой активностью, мощность дозы колебалась от 35 до 45 сГр/ч для 60Со и 8—18 сГр/ч для 252СГ
Изучены непосредственные и отдаленные результаты сочетанной лучевой терапии 247 больных плоскоклеточным раком подвижной части языка и дна полости рта Т1—ЗЖ)—2М0, которые находились на лечении в ВОНЦ АМН СССР с 1980 до 1988 г.
Для оценки результатов лечения все пациенты были разделены на 4 группы.
В 1-ю группу вошли больные, которым проводили крупнофракционное дистанционное облучение опухоли по 4—5 Гр до и после внутритканевой лучевой терапии. Вклад от наружного облучения составил 34—36 Гр, от внутритканевого— 35—38 Гр; СОД 70—72 Гр по изоэффекту.
Больным 2-й группы проводили аналогичное лечение с добавлением перед каждым сеансом облучения локальной СВЧ-гипертермии в течение 60 мин при температуре 42,5—43 °С.
В 3-й группе, как и в предыдущей, к описанному лечению больным за 3 ч до облучения с гипертермией назначали внутрь 6—8 г метронидазола.
В 4-ю, контрольную, группу вошли больные, получавшие традиционное (дистанционное-)-внутритканевое) облучение; СОД 70—76 Гр. Изучение частоты и выраженности лучевых реакций при нетрадиционных режимах облучения (1—3-я группы) показало, что общие и местные реактивные изменения переносятся больными удовлетворительно и, как правило, не препятствуют завершению запланированного лечения.
Основным критерием эффективности любого метода лечения онкологических заболеваний являют-
ся ближайшие и отдаленные результаты, которые находятся в прямой зависимости от непосредственного эффекта.
Оценку непосредственных результатов лечения проводили спустя 3—4 нед после окончания облучения и стихания местных лучевых реакций.
Высокие непосредственные результаты получены при опухолях, соответствующих символу Т1: полная регрессия у 100% больных 1—4-й групп, а при опухолях Т1—3 эти показатели составили для новых методик облучения (1—3-я группы) 91,5, 98,1, 93,7 % соответственно и лишь 76 % — для традиционной (4-я группа).
Изучение непосредственных результатов при применении новых методик выявило лучшие показатели частоты, степени и скорости регрессии опухоли, менее продолжительный курс лечения (в 1,5—2 раза), чем при традиционном сочетанном облучении, а также возможность уменьшения СОД при использовании радиомодификаторов.
Отдаленные результаты лечения больных находились в прямой зависимости от непосредственного их излечения. Живы более 2 лет 229 (92,7 %) из 247 пациентов.
2- и 5-летняя выживаемость у больных 1—4-й групп составила соответственно: 93,4 и 88,4, 98 и 89,6, 93 и 85,7, 82 и 66,8 %. Рецидивы опухоли и регионарные метастазы у больных реализовались в первые 2 года после лечения. В 1-й группе они возникли соответственно у 7,5 и 7,5%, во
2-й — у 4,1 и 4,1 %, в 3-й — у 11,6 и 2,3 %, в 4-й— у 34 и 20 % больных.
Местные лучевые повреждения при разработанном режиме облучения возникали у 15,2 % больных, т. е. вдвое реже, чем при традиционном методе (36%). Снижение частоты осложнений достигнуто не только за счет изменения методик облучения, но и благодаря разработке комплекса методов их профилактики и лечения. У 69,2 % лучевые повреждения излечены консервативным методом, у 30,8 % — хирургическим.
Из представленных данных видно, что наилучшие результаты были достигнуты у больных 1 —
3-й групп, получавших нетрадиционные методики облучения с использованием режима динамического фракционирования. Лучшие показатели среди них получены при использовании методики терморадиотерапии (2-я группа).
Высокие непосредственные и отдаленные результаты лечения были достигнуты прежде всего за счет изменения режима лучевой терапии — рационального сочетания крупнофракционного дистанционного и непрерывного внутритканевого облучения, а также использования радиомодификаторов (гипертермии и метронидазола), которые оказались особенно эффективными у больных с местнораспространенными опухолями (ТЗ).
Саркомы мягких тканей. Применение мегавольт -ных источников излучения привело к пересмотру вопроса о радиорезистентности мягкотканых сарком различного генеза. Достигнуто улучшение отдаленных результатов лечения при использовании пред- или послеоперационного облучения в комбинации с оперативным иссечением опухолей. Однако процент локальных рецидивов остается еще высоким, что предопределяет необходимость дальнейшей разработки лучевых методов
3 Вестник ВОНЦ № 2
17
в комбинированном лечении мягкотканых сарком.
В отделении радиохирургии ВОНЦ АМН СССР разработан радиохирургический метод-лечения сарком мягких тканей, включающий предоперационное крупнофракционное облучение опухоли с последующей гипертермией ее в течение 1 — '/а ч при температуре 42,5 °С (5 Гр ежедневно, СОД 20 Гр), операцию — иссечение опухоли в пределах здоровых тканей — на следующий день после окончания облучения. В конце операции в ложе опухоли и близлежащие ткани вводятся интра-статы (металлические или гибкие проводники) для последующей внутритканевой терапии, СОД 25—30 Гр, которая начинается через несколько часов или на следующий день после операции. Наличие специального аппарата для автоматической подачи и возврата радиоизотопов в интра-статы («Микроселектрон») облегчает процесс облучения, позволяет создать равномерное доз-ное распределение в облучаемом объеме тканей, исключает радиационную нагрузку на медицинский персонал.
Проведено комбинированное лечение 40 больных. В сроки наблюдения от 3 мес до 2 лет выявлен рецидив у одной больной на расстоянии 5, см от границы полей облучения. У 7 больных выявлены отдаленные метастазы.
Применение предоперационного облучения и послеоперационной внутритканевой лучевой терапии в комбинированном лечении мягкотканых сарком приводит, следовательно, к значительному снижению локальных рецидивов.
Рецидивы и метастазы рака матки и прямой кишки. Во влагалище рецидивы и метастазы рака матки и прямой кишки встречаются в 3—20 % случаев. До 80 % больных с рецидивами и метастазами матки во влагалище погибают в первый год с момента установления диагноза [10, 11, 15]. Результаты лечения рецидивов и метастазов этой локализации остаются неутешительными вследствие низкой радио- и химиочувствительности опухолей и трудности подведения высоких доз излучения и химиопрепаратов ввиду выраженной местной и общей реакции организма.
В отделении радиохирургии была разработана методика сочетанной лучевой терапии, включающая дистанционноешелкофракционное облучение всей влагалищной трубки до СОД 20—30 Гр с последующей внутритканевой лучевой терапией в дозе '30—40 Гр. Вариации доз зависели от вида предшествующего лечения, локальной и общей реакции больных. Сочетанная лучевая терапия проведена 35 больным. Внутритканевая лучевая терапия в качестве самостоятельного метода лечения по специально разработанной методике, исключающей повреждение сосудов и органов таза [12], была выполнена также у 35 больных. В 5 случаях дистанционная лучевая терапия проведена в сочетании с внутритканевой и внут-риполостной лучевой терапией.
Полная регрессия опухолей под влиянием лучевой терапии отмечена у 76 % больных, из них у 2/'з достигнуто клиническое выздоровление в течение 3—5 лет. Учитывая, что прежде эти больные практически не получали противоопухолевого лечения и были обречены, следует считать применяемый в клинике радиохирургии метод лечения эффективным.
Рак молочной железы. Разработана комплексная методика лечения рака молочной железы центральной и медиальной локализации, включающая внутритканевое облучение парастерналь-ной области, которое проводилось в плане комплексного лечения рака молочной железы медиальной и центральной локализации, включающего предоперационное крупнофракционное облучение железы и подмышечной области ежедневными разовыми дозами по 5—7 Гр, суммарно до 14—20 Гр в зависимости от стадии заболевания, операцию — модифицированная мастэктомия (при II стадии) или мастэктомия по Холстеду (при III стадии).
В зависимости от результатов гистологического исследования, показателей рецепторов эстрогенов в последующем проводится дополнительное облучение зон регионарного метастазирования, за исключением парастернальной, выключение яичников, гормоно- и(или) химиотерапия.
Облучение парастернального лимфатического коллектора осуществляется путем выделения и катетеризации внутренней грудной артерии в первом межреберье после удаления молочной железы с выводом конца катетера в подключичной области. Введение двух радиоактивных источников 60Со или ?52Cf активной длины 40—60 мм — на следующий день после операции, в «активной» палате, с соблюдением правил радиационной безопасности.
Планируемый облучаемый объем парастернальной области представляется в виде цилиндра тканей объемом 20X120 мм. Расчетная поглощенная доза в точке дозирования на расстоянии 0,5 см от источника составляла 80 Гр, на границе облучаемого объема — 36 Гр по изоэффекту. Время облучения не превышало 48 ч.
Данные прямой дозиметрии, получаемые при имитации описанной методики внутритканевой терапии на тканеэквивалентном фантоме [9], показали, что доза облучения, приходящаяся на жизненно важные органы грудной клетки, при этом незначительна и не оказывает отрицательного влияния на общее состояние больных.
Внутритканевое облучение парастернальной области проведено в плане комплексного лечения свыше чем у 600 больных раком молочной железы. Больные легко переносят облучение в послеоперационном периоде, без дополнительных осложнений.
Результаты комплексного лечения рака молочной железы медиальной и центральной локализации: при I и Па стадии 5-летняя выживае-, мость — 85,4 %, при 116 и Ша стадиях — 81,0 %, при Шб — 49,6%. Эти данные свидетельствуют об эффективности применяемого в клинике радиохирургии комплексного лечения с внутритканевой лучевой терапией парастернальных лимфатических узлов рака молочной железы медиальной и центральной локализации.
Наряду с радикальными операциями при раке молочной железы в последние годы разрабатываются экономные операции типа секторальной резекции, квадрантэкгомии или туморэктомии в комбинации с лучевой терапией.
В отделении радиохирургии за последние 2 года выполнено 142 экономные операции с хорошим косметическим результатом.
Операции типа секторальной резекции с под-
мышечной лимфаденэктомией выполнялись при I—II стадии рака молочной железы, отсутствии явно пальпируемых метастазов в подмышечной области и размерах опухолей не более 3,5 см в наибольшем измерении по данным маммографии. Опухоль иссекалась в пределах не менее 2 см здоровых тканей. После тщательного ушивания раны в оставшуюся часть железы, ложе опухоли внедрялись металлические интрастаты, обычно в 2 плоскостях, с расстоянием между источниками и плоскостями 1,6—1,8 см.
После выхода больной из наркоза или на следующий день к интрастатам подключался многоканальный аппарат «Микроселектрон» и проводилось локальное облучение части молочной железы в дозе 20—25 Гр. Сборки источников для облучения от 5 до 12 см активной длины. Мощность дозы свыше 100 сГр/ч. Время облучения 22—24 ч.
После заживления операционной раны проводилось дополнительно дистанционное облучение всей молочной железы в СОД 40 Гр. Ложе железы и окружающие опухоль ткани получали, следовательно, 60—65 Гр.
При наличии метастазов в лимфатических узлах подмышечной области облучалась над- и подключичная зона и проводилась адъювантная химиотерапия и гормонопрофилактика.
Сроки наблюдения за результатами лечения от 1—2 мес до 2 лет. У больных, оперированных более года назад, в 2 случаях диагностировано появление рецидива.
Следовательно, анализ применяемых в отделении радиохирургии ВОНЦ АМН СССР контактных методов лучевой терапии в сочетанном, радиохирургическом и комплексном вариантах лечения злокачественных опухолей различных локализаций свидетельствует о возможности при этом оптимизации лучевой терапии вследствие концентрации энергии излучения в опухолевых тканях и органах. Наряду с этим повышается эффективность лечения, снижается количество и тяжесть лучевых реакций и осложнений, появляется возможность выполнения более экономных оперативных вмешательств с сохранением органа и уменьшением числа рецидивов.
; Перспективным направлением в совершенствовании контактных методов лучевой терапии следует считать изменение режимов традиционных методик облучения с использованием радиосенсибилизаторов, создание и внедрение в клиническую практику радиоактивных препаратов «мягкоэнергетического» спектра излучений в виде проволоки, лент, гранул, а также аппаратов и приспособлений для их введения по методике ручного и автоматизированного афтелодинга.
ЛИТЕРАТУРА
1. Андросов Н. С., Нечушкин М. И., Меленчук И. П. и др. // Съезд онкологов УССР, 7-й: Тезисы докладов. 2—4 октября 1985 г.— Киев, 1985.— С. 452—454.
2. Втюрин Б: М., Жербин Е. А., Калинина Н. П. и др. // Мед. радиол,— 1979,—№ 11,—С. 30—35.
3. Втюрин Б. М., Медведев В. С., Иванов В. Н. и др. // Там же.— 1984.— № 6.— С. 7—16.
4. Дрыгин В. Н., Нечушкин М. И., Андросов Н. С. и др. // Радиация и организм.— Обнинск, 1982.— С. 48—51.
5. Замятин О. А., Бочкарев В. В., Комаров В. В. и др. // Мед. радиол.— 1975.— № 11.— С. 21—24.
6. Замятин О. А. Лучевая терапия больных раком слизистой полости рта и губы: Автореф. дне. ... д-ра мед. наук.— М., 1989.
7. Курпешов О. К-. Коноплянников А. Г. // Мед. радиол.— 1977,— № ю,— С. 83—84.
8. Матякин Г. Г., Андросов Н. С., Шумаева О. Д. // Сов. онкол.— 1985.— Вып. 6.— С. 58—59.
9. Нечушкин М. И. Внутритканевая гамма-терапия в комбинированном и комплексном лечении рака молочной железы центральной и медиальной локализации: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.— М., 1985.
10. Серебров А. И. Рак матки.— Л., 1968.
11. Струкова А. М. // Вопр. онкол.— 1964.— № 10.— С. 46— 51.
12. Шпикалов В. Л. Внутритканевое лучевое лечение рецидивов и метастазов рака матки во влагалище: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.— М., 1984.
13. Холин В. В. II Вопр. онкол.— 1974.— № 7.— С. 103— 104.
14. Шумаева О. Д. Применение радиоизотопов кобальта-60 и калифорния-252 при внутритканевой и сочетанной лучевой терапии злокачественных новообразований органов полости рта: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.— М., 1986.
15. Brasfield R. D., Henschke N. К. // Radiology.— 1958.— Vol. 70, N 6.— P. 259—265.
16. Hall E. Y. Radiobiology for the radiologist.— New York, 1972,— P. 110—129; 305.
17. Henschke N. K., Hilaris B. S., Mahan G. D. // Amer. J. Roentgenol.— 1963,-Vol. 90, N 2,—P. 386—395.
Поступила 18.01.90
RESULTS AND FUTURE DEVELOPMENT OF RADIOTHERAPY CONTACT METHODS
N. S. Androsov, G. G. Matyakin, M. /. Nechushkin, G. R. Tsi-khiseli, L. A. Marjina
Ways of developing and promoting efficacy of radiotherapy contact methods in complex treatment of patients with malignant neoplasms are examined. Methods of intratissual radiotherapy are worked out; they allow to decrease radiation dose on surrounding tissues and organs. Non-traditional large fraction regimens with the help of radiosensibilizators and different variants of intratissual radiotherapy based on afterloading in cases of oral cavity cancer, soft tissue sarcoma, recurrenses and metastases to vagina are included as foundation for these methods. The efficacy of complex treatment of the breast cancer with central and medial localization with intratissual radiotherapy of parasternal lymphatic collector is presented. The value of economic breast resections on the scheme elaborated in the Department of Radiosurgery is underlined.
© В. И. КНЫШ, В. В. ПРОРОКОВ. 1990 УДК 616.348-006.6-07
В. И. Кныш, В. В. Пророков
СОВРЕМЕННЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ
НИИ клинической онкологии
В ряде зарубежных и отечественных статистических данных отражены лишь выборочные исследования по заболеваемости раком ободочной кишки и смертности от него. Большинство авторов приводят данные, касающиеся рака всей толстой кишки без выделения ободочной. В нашей стране отсутствуют общегосударственные сведения о частоте злокачественных новообразований этой локализации [1]. Изучение материалов заболеваемости раком ободочной кишки в отдельно взятом регионе позволяет объективно представить ее рост, динамику, а также состояние лечебной помощи. В то же время полученные данные в определенной степени можно экстраполировать на все население нашей страны с учетом некоторых по-
