CC BY
42
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ РЕЗУЛЬТАТЫ I ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ... 71
УДК 616.25-002:616-006-085.03
Д.В. Филоненко, М.Б. Бычков, В А. Горбунова, ЕМ. Трещалина РЕЗУЛЬТАТЫ I ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ БИНАРНОЙ КАТАЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ТЕРАФТАЛ +
АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА У БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЕВЫМИ ПЛЕВРИТАМИ
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Контактная информация:
Филоненко Дмитрий Владимирович, аспирант отделения химиотерапии НИИ клинической онкологии адрес: 115478, Москва, Каширское ш., 24; тел. +7(495)324-1409 e-mail: [email protected]
Статья поступила: 06.06.2011, принята к печати 25.10.2011
Резюме
В исследовании изучена безопасность и эффективность внутриплевральной терапии метастатического ОП с использованием БКС терафтал+аскорбиновая кислота (ТФ+АК). В исследование включено 10 больных с метастатическим ОП. Введение препаратов проводили по модифицированному методу Фибоначчи. Стартовая доза терафтала составила 98 мг/м , аскорбиновой кислоты - 217 мг/м . Дозолимитирующая токсичность - болевой синдром в грудной клетке в первые часы после введения препаратов. Среди других побочных эффектов отмечены: лихорадка (20 %), гипотензия (10 %). Окрашивание мочи в синий цвет, не имеющее клинического значения, отмечено у всех больных. Объективный эффект лечения в виде частичной регрессии зарегистрирован в 80% случаев, у 20% пациентов отмечено прогрессирование ОП. Рекомендованная доза для проведения II фазы исследования системы терафтал + аскорбиновая кислота для внутриплеврального введения составляет 250% от стартовой дозы каждого препарата: для терафтала - 246 мг/м2, для аскорбиновой кислоты - 543 мг/м2.
Ключевые слова: опухолевый плеврит, бинарная каталитическая система, терафтал, безопасность, эффективность.
D.V. Filonenko, M.B. Bychkov, V.A. Gorbunova, E.M. Treshalina
PHASE I OF CLINICAL STUDY OF BINAR CATALYTIC SYSTEM TERAFTAL +
ASCORBIC ACID IN PATIENTS
WITH MALIGNANT PLEURAL EFFUSIONS
N.N. Blokhin Russian Сancer Research Center of RAMS, Moscow
Abstract
We studied safety and efficacy of intrapleural therapy of metastatic pleural effusions by a novel method of binar catalytic system teraftal + ascorbic acid. 10 patients with metastatic pleural effusions were enrolled in the study. We used modified Fibonacci method for drug infusion. Starting doses were 98 mg/m2 for teraftal and 217 mg/m2 for ascorbic acid. Dose limiting toxicity was chest pain in the first hours after infusion. Other adverse effects were fever (20 %), hypotension (10 %). We observed blue color of urine in all patients, but it was not clinical significant reaction. Objective effect in terms of partial regression was registered in 80% of patients, and 20% of patients had progression of pleural effusion. For phase II of clinical study recommended doses of binar catalytic system teraftal + ascorbic acid are 246 mg/m2 for teraftal and 543 mg/m2 for ascorbic acid.
Key words: pleural effusion, binar catalytic system, teraftal, safety, efficacy.
Введение
Опухолевый плеврит является одним из частых осложнений ряда злокачественных новообразований, в первую очередь, опухолей торакальной локализации. Так, частота развития ОП при раке легкого составляет 20-50 %, молочной железы - до 48 %, при лимфомах и лейкозах - до 26 %, при раке яичников - до 10 %, при раке желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, саркоме, меланоме и др. других злокачественных опухолях - у 1-6 % пациентов [1].
ОП обычно свидетельствует о далеко зашедшем опухолевым процессе и является следствием диссеминации опухоли по плевре. При этом использование системной химиотерапии не всегда достаточно эффективно. Улучшение терапевтического эффекта достигается внутриплевральным (регионарным) введением лекарственных средств, что позволяет продлить жизнь больных от 4 мес до 1-3 лет [9; 11; 14].
Современные подходы к внутриплевральной терапии ОП включают использование цитостатиче-ских агентов или ПС. Внутриплевральное введение цитостатических агентов реализует эффект путем повышения биодоступности цитостатика за счет прямого взаимодействия с опухолевой клеткой. Применение плевросклерозирующих средств приводит к облитерации плевральной полости за счет слипания (адгезии) и сращения (склерозирования) париетальной и висцеральной плевры, которое получило название «плевродез». Как результат - продукция плеврального выпота прекращается. Для цитотоксической внутриплевральной химиотерапии используются препараты блеомицин, циспла-тин, митоксантрон, этопозид, доксорубицин и др. Для создания плевродеза применяют препараты с местно-раздражающим действием, например акрихин, делагил, тетрациклин, доксициклин, а также поверхностно активное вещество тальк. Эффективность внутриплевральной химиотерапии варьирует
от 30 до 9о %.
Эффективность плевросклерозирующих агентов достигает 100 % (тальк, тетрациклин) [6-8; 10; 12; 13; 16; 17]. При этом стоит отметить, что многие противоопухолевые цитостатики, помимо их противоопухолевого действия, обладают также плевроск-лерозирующим действием на плевру, в связи с чем в основе торможения накопления экссудата лежит не столько противоопухолевый эффект цитостатика, сколько его плевросклерозирующее действие, обусловливающее облитерацию плевральной полости.
Учитывая вышесказанное, поиск новых средств с плевросклерозирующим действием для внутриплев-ральной терапии ОП является весьма актуальным. Одним из новых подходов для внутриплевральной терапии ОП, основанном на создании искусственного плевродеза, является применение бинарной каталитической системы терафтал + аскорбиновая кислота (ТФ+АК). Компонент системы, отечественный препарат терафтал представляет собой натриевую соль окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта и является катализатором окисления различных биогенных восстановителей, в частности, аскорбиновой кислоты. В основе плевросклерозирующиего действия бинарной каталитической терапии лежит способность терафтала катализировать окисление аскорбиновой кислоты (соотношение молярных концентраций ТФ : АК = 1 : 10) в водных растворах при физиологических значениях рН и температуры с образованием активных форм кислорода, а также перекиси водорода [2; 15].
Нами проведено экспериментальное доклиническое изучение противоопухолевой и плевросклеро-зирующей активности ТФ+АК при внутриплевраль-ном введении на адекватных моделях, позволяющих эффективно отбирать как противоопухолевые вещества, так и плевросклерозирующие агенты терапии ОП [4; 5]. В экспериментах на мышах было показано, что при внутриплевральном введении ТФ+АК вызывает задержку выпота и увеличение продолжительности жизни мышей, одновременно индуцируя эффективный плевроздез на уровне тетрациклина вплоть до полной облитерации плевральной полости. Анализ результатов экспериментов показал эффективность каталитической системы, сравнимую с тиотэфом, и индукцию плевродеза на уровне тетрациклина. При изучении основных фармакокинетических параметров терафтала при внутриплевральном введении установлено более медленное всасывание ТФ в кровь в отличие от внутривенного введения, что приводит к повышению концентрации препарата в плевральной полости. Доклиническое изучение безвредности каталитической пары ТФ+АК на двух видах животных, в том числе на собаках, показало хорошую переносимость и подтвердило возможность развития эффективного плевродеза при внутриплевральном введении [3]. Обнаруженная эффективность, а также отсутствие системной токсичности позволили рекомендовать каталитическую систему для клинического изучения у онкологических больных с ОП.
Материалы и методы
В НИИ КО РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина проведена I фаза клинических испытаний системы терафтал + аскорбиновая кислота при внутриплев-ральном введении больным с ОП. В исследование включено 10 больных с ОП, которым показано проведение плевросклерозируюшей терапии.
Критерии включения в исследование:
■ возраст не менее 18 лет;
■ клинически и морфологически подтвержденный диагноз опухолевого плеврита;
■ функциональный статус по Карновскому >70;
■ ожидаемая продолжительность жизни >3 мес.;
■ сохраненная функция печени и почек;
■ отсутствие предшествующей внутриплевральной терапии какими-либо препаратами.
Первичная цель исследования: оценка безопасности каталитической системы «ТФ+АК» при внутриплевральном введении пациентам с ОП.
Вторичная цель исследования: оценка эффективности каталитической системы «ТФ+АК» при внутриплевральном введении пациентам с ОП.
Задачи исследования
■ отработка доз бинарной каталитической системы ТФ+АК;
■ определение максимально переносимой дозы ТФ и дозолимитирующей токсичности при фиксированном сочетании с АК;
■ оценка уровня жидкости после введения каталитической системы.
Все больные получали однократное внутри-плевральное введение ТФ и АК. До и после введения каталитической системы больные проходили клиническое обследование: оценку общего состояния, клиническое и биохимическое исследование крови; общий анализ мочи; ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости, КТ по показаниям. Распределение больных в зависимости от нозологии представлено в табл. 1.
Таблица 1
Распределение больных по нозологиям
Заболевание Число пациентов
Рак молочной железы 5
Рак легкого 2
Рак тела матки 1
Рак желудка 1
Рак без ВПО 1
Лечебный цикл состоял из однократного внутриплеврального введения компонентов каталитической системы с предшествующим и последующим дренированием плевральной полости (последний оставался на 1-3 сут). Местную анестезию осуществляли внутриплевральным введением 30-40 мл
0,5 %-ного р-ра новокаина. Для профилактики гиперчувствительности за 30 мин до инфузии проводили премедикацию дексаметазоном 20 мг в/м.
Терафтал-ЛИО получали из лаборатории разработки лекарственных форм НИИ ЭДиТО во флаконах по 50 мг. Для введения содержимое флакона растворяли в 0,9%-ном р-ре ЫаС1 до концентрации 0,5% и вводили внутриплеврально струйно. Аскорбиновую кислоту (5- или 10 %-ный раствор) вводили внутриплеврально струйно после окончания введения терафтала. Введение препаратов проводили с учетом рекомендованной токсикологами эскалации разовых доз терафтала по модифицированному методу Фибоначчи. Стартовая доза терафтала составила 98 мг/м2, аскорбиновой кислоты -217 мг/м2 (табл. 2).
В соответствии с Протоколом исследования о побочных эффектах судили по наличию и степени выраженности болевого синдрома (характерного проявления плевродеза) и другим нежелательным явлениям, в том числе по окраске выделений, кожных покровов и слизистых оболочек после введения терафтала, раствор которого имеет насыщенный синий цвет.
Таблица 2
Эскалация доз ТФ и АК для внутриплеврального введеній пациентам с ОП
% от стартовой дозы Разовая доза ТФ мг/м Разовая доза АК мг/м n больных
100 98 217 1
200 197 434 2
250 246 543 2
350 345 760 2
400 400 880 2
450 444 977 1
520 513 1130 -
Об эффективности лечения судили по стандартным для данной патологии критериям: полная ремиссия, частичная ремиссия и прогрессирование опухолевого плеврита (ПП). Под полной ремиссией понимали полное исчезновение плеврального выпота на срок не менее 1 мес. после введения каталитической системы. Частичная ремиссия - клинически незначимое накопление плеврального выпота или его осумкование, не требующее выполнения торако-центеза на срок не менее 1 мес. после введения каталитической системы. Прогрессирование - клинически значимое накопление плеврального выпота, требующее выполнение лечебного торакоцентеза.
Результаты и обсуждение
Безопасность каталитической системы при внутриплевральном введении В ходе исследования установлено: дозо лимитирующей токсичностью каталитической системы ТФ+АК является характерный для плевродеза болевой синдром различной интенсивности в области грудной клетки непосредственно после введения препаратов, который отмечался у семи из 10 больных (70%) только при дозах, равных или больше для ТФ - 246 мг/м2, для АК - 543 мг/м2. Интенсивность боли нарастала при увеличении доз препаратов. Для купирования боли применяли наркотические анальгетики. По болевому синдрому максимально переносимыми дозами препаратов в каталитической системе были для ТФ - 444 мг/м2 и для АК - 977 мг/м2. При этих дозировках болевой синдром был выраженным и плохо купировался наркотическими анальгетиками. В связи с этим дальнейшая эскалация доз не проводилась.
Другие побочные эффекты:
■ лихорадка до 37,6 °С при дозах ТФ 345 мг/м , АК - 760 мг/м2 у 1 больного (10 %);
■ лихорадка до 38,5 °С при дозах ТФ - 197 мг/м , АК - 434 мг/м2 у 1 больного (10 %);
■ умеренное снижение АД в течение 1 ч после введения ТФ в дозе 197 мг/м2, АК в дозе 434 мг/м2 у 1 больного (10 %), АД нормализовалось без специальной терапии;
■ окрашивание мочи в синий цвет различной интенсивности в течение нескольких дней после введения ТФ у всех больных (100 %).
Других побочных реакций, в том числе окрашивания кожи и видимых слизистых, непосредственно после введения исследуемых препаратов в плевральную полость и в течение всего периода наблюдения не выявлено. Изменений со стороны ЭКГ, гематологических показателей (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, коагу-лограмма) не отмечали.
Эффективность каталитической системы при внутриплевральном введении У всех больных, включенных в исследование, исходно был диагностирован диссеминированный
опухолевый процесс (IV стадия). Все пациенты до введения терафтала с аскорбиновой кислотой получали различные режимы системной химиотерапии, т.е. у них имелся резистентный к химиотерапии опухолевый плеврит.
В группе из 10 пациентов, получивших внутриплевральное лечение каталитической системой, у 8 (80 %) пациентов отмечена частичная регрессия опухолевого плеврита (ЧР) в виде рентгенологически подтвержденного осумкования плеврита с уменьшением клинических симптомов дыхательной недостаточности (одышки).
У 2 пациентов (20 %) отмечено прогрессирование плеврита с продолжением накопления жидкости и нарастанием одышки.
После окончания периода наблюдения (1 мес.), если у пациентов отмечалось дальнейшее прогрессирование опухолевого процесса (появление новых метастазов и увеличение в размерах опухолевых очагов), им назначалось специфическое лечение (лучевая терапия или химиотерапия).
Заключение
В результате I фазы клинических испытаний каталитической системы программа эскалации доз до 450 % от исходной выполнена полностью.
Дальнейшее повышение дозы признано нецелесообразным в связи с нарастанием болевого синдрома. Дозолимитирующая токсичность - болевой синдром в грудной клетке в первые часы после введения препаратов, степень выраженности которого имеет дозозависимый характер.
С целью профилактики болевого синдрома рекомендовано внутримышечное введение промедола 2% 1,0 мл за 15-20 мин до внутриплеврального введения каталитической системы.
Среди других побочных эффектов отмечены: лихорадка (20 %), гипотензия (10 %).
Окрашивание мочи в синий цвет отмечено у всех больных, однако данное побочное явление не имеет клинического значения и не воспринимается пациентами негативно.
У больных, получавших внутриплеврально каталитическую систему терафтал+аскорбиновая кислота в дозах 100-450 % от стартовой, получен объективный эффект лечения в виде частичной регрессии в 80 % случаев, у 20 % пациентов отмечено прогрессирование опухолевого плеврита.
Рекомендованная доза для проведения II фазы исследования системы терафтал + аскорбиновая кислота для внутриплеврального введения составляет 250 % от стартовой д2озы каждого препарата: для терафтала - 246 мг/м , для аскорбиновой кислоты - 543 мг/м2.
В настоящее время в НИИ КО РОНЦ им.
Н.Н. Блохина РАМН начато исследование II фазы по изучению эффективности каталитической системы терафтал + аскорбиновая кислота, результаты которого ожидаются в ближайшее время.
Литература
1. Бычков М.Б. Опухолевые плевриты (дифференциальная диагностика и лечение) // Русский медицинский журнал. - 1999. - Т. 7, № 10. - С. 458-61. - www.rmj.ru /rmj/t7/n10/3.htm.
2. Герасимова Г.К., Жукова О.С, Иванова Т.П. Исследование цитотоксического потенциала каталитической системы, основанной на окислении аскорбиновой кислоты комплексами фталоцианинов с переходными металлами // Вестник Онкологического Научного Центра им. Н. Н. Блохина РАМН. -2000. - № 4. - С. 3-8.
3. Михайлова ЛМ., Коняева О.И, Членова ЕЛ. и др. Доклиническая токсикология терафтала-лио и бинарной каталитической системы «терафтал+ аскорбиновая кислота» // Вопросы онкологии. - 2001. -Т. 47, № 6. - С. 695-700.
4. Трещалина ЕМ. Противоопухолевая активность веществ природного происхождения: Автореф. дисс. ... д-ра. мед. наук. - М., 2001. - 42 с.
5. Трещалина ЕМ, Андронова Н.В.Новые модели, созданные в ОНЦ для целей экспериментальной химиотерапии. - В юбилейном сборнике «Этюды химиотерапии» под ред. В. А Горбуновой. - М., 2000. С. 122-7.
6. DeVries B.C., Bitran J.D. On the management of malignant pleural effusions // Chest. - 1994. - 105. - P. 1-2.
7. Greenwald D.W., Phillips C, Bennett J.M. Management of malignant pleural effusion // J Surg Oncol. -1978. - 10. - P. 361-8.
8. Lynch T.J. Jr, Kalish L, Mentzer S.J. et al. Optimal therapy of malignant pleural effusions: Report of a randomized trial of bleomycin, tetracycline and talc and a meta-analysis // Int J Oncol. - 1996. - 8. - P. 183-90.
9. Martinez-Moragon E. Pleurodesis in malignant pleural effusions: a randomized study of tetracycline vs bleomycin // Eur. Respir. J. - 1997. - 10(10). - P. 2380-3.
10. Memon A.N., Zawadzki G.A. Pleural effusions // Cur Prob Cancer. - 1981. - 5. - P. 3-30.
11. PapzE.F. Sclerotherapy for malignant pleural effusions: a prospective randomized trial of blemycin vs doxycyclin with small-bore catheter drainage // Chest. - 1998. - 113(56). - P. 1305-11.
12. Piver S.M., Lele S.B., Marchetti D.L. et al. Surgically documented response to intraperitoneal cisplatin, cyta-rabine, and bleomycin after intravenous cisplatin-based chemotherapy in advanced ovarian adenocarcinoma // J Clin Oncol. - 1988. - 6. - P. 1679-84.
13. Ruckdeschel J.C. Management of malignant pleural effusion: An overview // Semin Oncol. - 1988. - 15. -P. 24-8.
14. Satrori S. Intracavitary blemycin vs interferon in the management of malignant pleural effusion // Chest. -1998. - 113(4). - P. 1145-6.
15. Volpin M.E, Vorozhtsov G.N., Gerasimova G.K. et al. Patent “Agent for suppressing tumor growth”.-PCI Int. Appl. WO 97 03, 666, (Cl. A61K31/40).-6 Feb.-1997.-RU.-Appl.-95.112.240.-17 Jul.-1995/-p. 16 (Russ).
16. Walker-Renard P.B., Vaughan L.M., Sahn S.A. Chemical pleurodesis for malignant pleural effusions // Ann Intern Med. - 1994. - 120. - P. 56-64.
17. Yim A.P., Chung S.S., Lee T.W. et al. Thoracoscopic management of malignant pleural effusions // Chest. -1996. - 109. - P. 1234-8.
НАУЧНЫЕ ЖУРНАЛЫ РОНЦ ИМ. Н.Н. БЛОХИНА РАМН
