CC BY
61
УДК: 616.62-006.6-085.849.1: 615.277.3-036.8
результаты химиолучевого лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря
Ю.в. гуменецкая, A.M. попов, о.Б. Карякин, И.А. гулидов
ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, г. Обнинск 249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королёва, 4, e-mail: GumenetskayYul@yandex.ru
Представлены результаты химиолучевой терапии (ХЛТ) у 108 больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) с противопоказаниями к хирургическому лечению. Исследована эффективность и токсичность трёх вариантов ХЛТ: группа 1 (n=31): неоадъювантная полихимиотерапия (ПХТ): 2-3 цикла цисплатин-содержащей ПХТ с последующим непрерывным курсом дистанционной лучевой терапии (ДЛТ); группа 2 (n=35): одновременное химиолучевое лечение (цисплатин, внутривенно 70-100 мг/м2) в первую и последнюю недели непрерывного курса ДЛТ; группа 3 (n=42): последовательное применение нео-адъювантной ПХТ (2-3 цикла) и одновременного химиолучевого лечения. Анализ отдалённых результатов свидетельствовал об улучшении выживаемости у больных 3-й группы: 5- и 10-летняя скорректированная выживаемость составила 42,3 ± 8,8 % и 31,3 ± 9,4 % соответственно; по сравнению с группой 1: 28,6 ± 9,7 % и 28,6 ± 9,7 % и группой 2: 29,5 ± 8,5 % и 14,8 ± 7,4 % соответственно (р=0,093). Отмечено увеличение частоты возникновения лучевых реакций I-II степени тяжести (RTOG/EORTC) при одновременном проведении лучевой и химиотерапии: в 40,0 % и 40,5 % случаев соответственно в группах 2 и 3 против 25,9 % - в группе 1 (р<0,2). Поздние осложнения II степени тяжести в группах 2 и 3 наблюдали в 11,4 % и 11,9 % соответственно против 3,2 % - в группе 1; осложнения III степени тяжести наблюдали у больных 2-й и 3-й групп - в 5,7 % и 2,4 % соответственно. Результаты исследования свидетельствуют об улучшении результатов химиолучевого лечения с применением неоадъювантной и сопутствующей химиотерапии у больных мышечно-инвазивным РМП с противопоказаниями к хирургическому вмешательству, на фоне приемлемого уровня клинически значимых осложнений лечения.
Ключевые слова: мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, химиолучевая терапия.
RESULTS OF CHEMORADIOTHERAPY FOR MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER Yu.V Gumenetskaya, A.M. Popov, O.B. Karyakin, I.A. Gulidov Federal State Budget Institution «Medical Radiological Research Center» of the RF Health Ministry, Obninsk 4, Koroleva Street, 249036-Obninsk, Kaluga region, Russia, e-mail: GumenetskayYul@yandex.ru
This study presents the results of chemoradiotherapy (CRT) in 108 patients with muscle-invasive bladder cancer in whom surgery was contraindicated. The efficacies and toxicities of three variants of CRT were evaluated. Group 1 (neoadjuvant chemotherapy): 2-3 cycles of cisplatin-containing combination chemotherapy followed by a continuous course of external beam radiation therapy (EBRT). Group 2: concurrent CRT - cisplatin i.v., 70-100 mg/m2 during the first and last weeks of continuous-course EBRT. Group 3: sequential neoadjuvant chemotherapy, 2-3 cycles and concurrent CRT. The comparative analysis of long-term outcomes following CRT indicated an improvement in survival rates in group 3 in which the 5- and 10-year cancer-specific survival rates were 42,3 ± 8,8 % and 31,3 ± 9,4 %, respectively, compared with 28,6 ± 9,7 % and 28,6 ± 9,7 % in group 1, and 29,5 ± 8,5 % and 14,8 ± 7,4 % in group 2, respectively (р=0,093). Acute toxicity (GU) Grade 1 or 2 arose more often from concurrent radiation and chemotherapy: in 40,0 % and 40,5 % of cases in groups 2 and 3, respectively, whereas in group 1 it occurred in 25,9 % of cases (р<0,2). Late radiation toxicity (GU) Grade 2 occurred more often in the concurrent CRT groups: 11,4 % and 11,9 % versus 3,2 % in the neoadjuvant chemotherapy group; Grade 3 was noted in 5,7 % and 2,4 % of patients in groups 2 and 3, respectively. The results indicated that chemoradiotherapy including neoadjuvant and concomitant chemotherapy improved the outcomes in patients with muscle-invasive bladder cancer in whom surgery was contraindicated. There was an acceptable rate of clinically significant complications.
Key words: muscle-invasive bladder cancer, chemoradiotherapy.
Рак мочевого пузыря (РМП) - онкоурологиче- ному росту. Распространённость РМП в России в ское заболевание, имеющее тенденцию к постоян- 2002 г. составила - 40,6 на 100 000, в 2012 г. - 60,9
на 100 000 населения [3]. В связи с наблюдаемой тенденцией по заболеваемости РМП возрастает актуальность исследований, направленных на улучшение результатов лечения данной патологии. Стандартом радикального лечения мышечноинвазивного РМП является цистэктомия [5, 12]. Однако в последние годы активно развивается направление органосохраняющего лечения РМП, предусматривающего выполнение трансуретральной резекции (ТУР) опухоли с последующей хи-миолучевой терапией. По литературным данным, соблюдение критериев отбора больных РМП для выполнения органосохраняющего лечения позволяет достичь результатов, сопоставимых с таковыми после радикальной цистэктомии [4, 5, 8-11, 14, 17].
Вместе с тем РМП - болезнь людей пожилого возраста, значительная часть которых имеет противопоказания к любому виду хирургического вмешательства из-за наличия сопутствующих соматических заболеваний, некоторые пациенты отказываются от операции. Определение тактики лечения таких больных РМП представляет сложную проблему, и одним из способов её решения может быть проведение химиолучевой терапии. Основанием для использования лекарственных противоопухолевых препаратов при химиолучевом лечении РМП является как возможность непосредственного воздействия на первичную опухоль, так и потенцирования эффекта лучевого лечения и, одновременно, профилактика развития регионарных и отдалённых метастазов. Применяются различные режимы полихимиотерапии (ПХТ) в комбинации с лучевой терапией мышечно-инвазивного РМП [1, 2, 6, 7, 12, 13, 15, 16]. Однако определение оптимальной последовательности сочетания химиотерапии (неоадъювантной, сопутствующей, адъювантной) и дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) остаётся актуальным предметом исследований.
Целью исследования явилась оценка эффективности и токсичности нескольких вариантов хи-миолучевой терапии (ХЛТ) мышечно-инвазивного РМП у больных с противопоказаниями к хирургическому лечению.
Материал и методы
В период с 1989 по 2010 г. в ФГБУ МРНЦ Минздрава России химиолучевое лечение проведено 108 больным мышечно-инвазивным РМП. Мужчин было 98 (90,7 %), женщин - 10 (9,3 %).
Возраст больных варьировал от 27 до 82 лет (медиана - 60,5 лет). Во всех случаях получено морфологическое подтверждение диагноза: у 106 (98,1 %) пациентов выявлен переходноклеточный рак (^ - у 16 (14,8 %), G2 - у 27 (25,0 %), G3_4 - у 40 (37,0 %), Gх - у 23 (21,3 %) больных), у 2 (1,9 %) пациентов - плоскоклеточный рак. Характеристики первичной опухоли у больных, включенных в исследование, соответствовали критериям Т2 - у 21 (19,4 %), Т3 - у 62 (57,4 %), Т4 - у 21 (19,4 %), Тх - у 4 (3,7 %) пациентов. Клинико-инструментальных данных о вовлечении регионарных лимфатических коллекторов и/или наличии отдаленных метастазов (К0М0) получено не было. У большинства (71/65,7 %) пациентов размеры опухоли до начала лечения превышали 5 см; мультифокальное поражение мочевого пузыря диагностировано у 24 (22,2 %); нарушение функции почек, обусловленное наличием опухоли мочевого пузыря, выявлено у 42 (38,9 %) пациентов. У значительного числа больных РМП наблюдали выраженную сопутствующую соматическую патологию, которая в большинстве случаев препятствовала выполнению радикального (или органосохраняющего) хирургического вмешательства, а часть больных отказались от операции.
Таким образом, в группу исследования вошли пациенты с мышечно-инвазивными формами РМП, большинство из которых имели неблагоприятные прогностические факторы в отношении течения основного заболевания, а также сопутствующую соматическую патологию, препятствующую проведению хирургического лечения.
В зависимости от последовательности применения лучевой и химиотерапии в объеме химио-лучевого лечения РМП было сформировано три группы больных:
1-я группа (п=31); ПХТ+ДЛТ: неоадъювантная платиносодержащая ПХТ (2-3 цикла М-УАС, СМУ G/C, таксотер/цисплатин) с последующим непрерывным курсом ДЛТ;
2-я группа (п=35); ХЛТ: одновременное хи-миолучевое лечение - 2 цикла монохимиотерапии цисплатином в первую и последнюю недели непрерывного курса ДЛТ (цисплатин внутривенно однократно, в дозе 70-100 мг/м2);
3-я группа (п=42); ПХТ+ХЛТ: сочетание двух предыдущих методик - неоадъювантной ПХТ и одновременной химиолучевой терапии.
РЕЗУЛЬТАТЫ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
ll
Рис. 1. Показатели скорректированной выживаемости больных РМП при использовании различных комбинаций химиолучевого лечения
Рис. 2. Показатели выживаемости до прогрессирования у больных РМП при использовании различных комбинаций химиолучевого лечения
Непрерывный курс ДЛТ проводили преимущественно тормозным излучением линейных ускорителей (Philips SL-20, SL-75; Е=6-18 MV). В объём облучения включали мочевой пузырь и паравезикальную клетчатку. Применяли методики подвижного облучения (двух- и трёхсекторной ротации по 120° и 60° соответственно). Суммарная очаговая доза (СОД) при всех вариантах химиолучевого лечения составила 60-66 Гр.
Сравниваемые группы больных РМП были сопоставимы между собой по основным характеристикам (полу, возрасту, стадии заболевания, степени дифференцировки опухоли, её размерам и характеру роста, а также состоянию функции почек до начала ДЛТ).
Результаты и обсуждение
Оценка результатов химиолучевого лечения больных РМП, проведённого в различных комбинациях, осуществлялась через 12 мес после его завершения (табл. 1). Показано, что применение химиотерапии в неоадъювантном и сопутствующем с ДЛТ режиме позволяло в большем числе случаев достичь полной регрессии опухоли мочевого пузыря. Так, в группе ПХТ + ХЛТ частота локального контроля составила 57,1 %, что было больше, чем в группе с одновременной ХЛТ, - 45,7 % и значимо чаще, чем в группе с неоадъювантной ПХТ, - 35,5 % (р<0,1). Аналогичная тенденция отмечена и в отношении положительного объективного ответа (полные и частичные регрессии опухоли) - в 69,0, 62,8 и 48,4 % случаев соответственно (р<0,1).
С целью оценки эффективности различных комбинаций химиолучевого лечения мышечно-
инвазивного РМП проведен сравнительный анализ отдалённых результатов (рис. 1). Более высокие показатели выживаемости были отмечены в группе больных, которым проводили неоадъю-вантную ПХТ с последующим одновременным химиолучевым лечением (ПХТ + ХЛТ). Так, 5- и 10-летняя актуариальная скорректированная выживаемость в этой группе составила 42,3 ± 8,8 % и
31,3 ± 9,4 %, в группе неоадъювантной ПХТ и ДЛТ - 28,6 ± 9,7 % и 28,6 ± 9,7%, в группе одновременной ХЛТ - 29,5 ± 8,5 % и 14,8 ± 7,4 % соответственно. Однако данные различия не имели статистической значимости, отмечено лишь наличие тенденции к улучшению скорректированной выживаемости у больных в группе ПХТ + ХЛТ в сравнении с группой ХЛТ (р=0,093; %2=2,825).
Несмотря на отсутствие значимых различий показателей выживаемости у больных в исследуемых группах, следует отметить, что так же, как и в отношении непосредственной эффективности, просматривается тенденция к улучшению результатов химиолучевого лечения в группе, сочетавшей неоадъювантную и сопутствующую химиотерапию. Эти данные свидетельствуют о положительном влиянии химиотерапии на эффективность лечения больных мышечно-инвазивным РМП.
Выживаемость до прогрессирования у больных РМП после проведения химиолучевого лечения в различных комбинациях представлена на рис. 2. Наблюдается тенденция к улучшению 5-летней выживаемости до прогрессирования у больных в группе, где применяли неоадъювантную и сопутствующую химиотерапию (ПХТ + ХЛТ) -
Таблица 1
результаты лечения больных мышечно-инвазивным рмп (п=108) через 12 мес после проведения химиолучевой терапии в различных комбинациях
Критерий (ВОЗ) Группа 1 ПХТ + ДЛТ Группа 2 ХЛТ Группа 3 ПХТ + ХЛТ
Полная регрессия 11 (35,5 %) 16 (45,7 %) 24 (57,1 %)
Частичная регрессия 4 (12,9 %) 6 (17,1 %) 5 (11,9 %)
Стабилизация 3 (9,7 %) 2 (5,7 %) 1 (2,4 %)
Прогрессирование 13 (41,9 %) 11 (31,4 %) 12 (28,6 %)
Таблица 2
частота развития и степень тяжести лучевых реакций и осложнений при проведении химиолучевого лечения в различных комбинациях
Лучевые реакции и осложнения Группа 1 ПХТ + ДЛТ Группа 2 ХЛТ Группа 3 ПХТ + ХЛТ
Острый цистит I ст. 6 (19,4 %) 9 (25,7 %) 11 (26,2 %)
II ст. 2 (6,5 %) 5 (14,3 %) 6 (14,3 %)
Острый ректит I ст. 2 (6,5 %) 3 (8,6 %) 3 (7,1 %)
Перерывы в лечении 3 (9,7 %) 6 (17,1 %) 5 (11,9 %)
I ст. 6 (19,4 %) 6 (17,1 %) 10 (23,8 %)
Поздний цистит II ст. 1 (3,2 %) 4 (11,4 %) 5 (11,9 %)
III ст. - 2 (5,7 %) 1 (2,4 %)
Поздний ректит I ст. 1 (3,2 %) 1 (2,9 %) 1 (2,4 %)
37.7 і 8,5 %, в то время как в группах ПХТ + ДЛТ и одновременной ХЛТ этот показатель равнялся
23,4 і 9,1 % и 24,0 і 7,9% соответственно (р<0,2).
При анализе частоты и степени тяжести лучевых реакций и осложнений применяли классификации, разработанные радиотерапевтической онкологической группой (RTOG) и Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC). Оказалось, что при одновременном проведении лучевой и химиотерапии чаще отмечали возникновение острых циститов I-II степени тяжести - в 40,0 % и 40,5 % случаев соответственно в группах 2 и 3 (табл. 2), в то время как в 1-й группе эти побочные явления наблюдались в 25,9 % случаев (р<0,2). Поздние лучевые циститы II степени тяжести также чаще были отмечены в группах, где проводилось одновременное химиолучевое лечение, - 11,4 % и 11,9 % против 3,2 % - в группе с неоадъювантной ПХТ. Поздние лучевые циститы III степени тяжести встречались лишь во 2-й и 3-й группе - в
5.7 % и 2,4 % случаев соответственно. Осложнений
IV степени не наблюдалось. Необходимо отметить, что все осложнения химиолучевого лечения корректировались назначением традиционной консервативной терапии.
Заключение. Таким образом, результаты, полученные в исследовании, свидетельствуют об улучшении результатов химиолучевого лечения с использованием неоадъювантной и сопутствующей химиотерапии у больных мышечно-инвазивным РМП с противопоказаниями к хирургическому вмешательству, на фоне приемлемого числа клинически значимых осложнений лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Болотина Л.В., Русаков И.Г. Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия в комбинированном лечении инвазивного рака мочевого пузыря // Российский онкологический журнал. 2007. № 2. С. 47-51.
2. Винтизенко С.И., Слонимская Е.М., Усынин Е.А. и др. Неоадъювантная химиотерапия в органосохранном лечении мышечноинвазивного рака мочевого пузыря // Сибирский онкологический журнал. 2009. № 2 (32). С. 21-24.
3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. 232 с.
4. Карякин О.Б. Органосохранная тактика при инвазивном раке мочевого пузыря: «за» и «против» / Практическая онкоурология:
РЕЗУЛЬТАТЫ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
------------------------------------------------------------------------------- 13
избранные лекции / Под ред. А.В. Воробьева, С.А. Тюляндина, В.М. Моисеенко. СПб.: Центр ТОММ, 2008. С. 177-182.
5. AbazeedM.E., Efstathiou JA., Heney N.M. et al. Bladder preservation strategies for invasive bladder cancer / Comprehensive textbook of genitourinary oncology / Ed. P.T. Scardino, W.M. Linehan, M.J. Zelefsky, N.J. Vogelzang. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2011. P. 451-469.
6. Balar A., Bajorin D.F., Milowsky M.I. Management of invasive bladder cancer in patients who are not candidates for or decline cystectomy // Ther. Adv. Urol. 2011. Vol. 3 (3). Р. 107-117.
7. Caffo O., Fellin G., Graffer U. et al. Gemcitabine and radiotherapy plus cisplatin after transurethral resection as conservative treatment for infiltrating bladder cancer: Long-term cumulative results of 2 prospective single-institution studies // Сancer. 2011. Vol. 117 (6). P. 1190-1196.
8. Caffo O., Veccia A., Fellin G. et al. Trimodality treatment in the conservative management of infiltrating bladder cancer: a critical review of the literature // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2013. Vol. 86 (2). P. 176-190.
9. ChoudhuryA., CowanR. Bladder preservation multimodality therapy as an alternative to radical cystectomy for treatment of muscle invasive bladder cancer // BJU International. 2011. Vol. 108 (9). Р. Е313.
10. Dall'EraM.A., ChengL., Pan C.X. Contemporary management of muscle-invasive bladder cancer // Expert Rev. Anticancer Ther. 2012. Vol. 12 (7). P. 941-950.
11. Efstathiou J.A., SpiegelD.Y., Shipley W.U. et al. Long-term outcomes of selective bladder preservation by combined-modality therapy for invasive bladder cancer: the MGH experience // Eur. Urol. 2012. Vol. 61 (4). Р. 705-711.
12. Foster W., Lee B., Speight J.L. Bladder cancer / Handbook of Evidence-Based Radiation Oncology. Second Edition / Ed. E.K. Hansen, M. Roach III. USA: Springer, 2010. P. 419-429.
13. JamesN.D., Hussain S.A., HallE., Tremlett J. et al. Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366 (16). P. 1477-1488.
14. Krause F.S., Walter B., Ott O.J. et al. 15-year survival rates after transurethral resection and radiochemotherapy or radiation in bladder cancer treatment // Anticancer Res. 2011. Vol. 31 (3). P. 985-990.
15. Lagrange J.L., Bascoul-Mollevi C., Geoffrois L. et al. Quality of life assessment after concurrent chemoradiation for invasive bladder cancer: results of a multicenter prospective study (GETUG 97-015) // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011. Vol. 79 (1). Р. 172-178.
16. Rene N.J., Cury F.B., Souhami L. Conservative treatment of invasive bladder cancer // Curr. Oncol. 2009. Vol. 16 (4). P. 36-47.
17. ZapateroA., Martin de VC., ArellanoR. et al. Updated results of bladder-sparing trimodality approach for invasive bladder cancer // Urol. Oncol. 2010. Vol. 28 (4). Р. 368-374.
Поступила 27.08.13
